Presentazione di PowerPoint

Università G. d’Annunzio
di Chieti-Pescara
Dipartimento di Farmacia
Corso di Studi in Farmacia
Corso di Tossicologia
Prof. Luigi Brunetti
A.A. 2015-2016
Diapositive dalle lezioni di Tossicologia
del Prof. Luigi Brunetti
Il presente materiale didattico deve considerarsi
esclusivamente un sussidio per la preparazione
dell’esame di Tossicologia.
Esso non può in alcun modo sostituire la
frequenza dello studente alle lezioni, secondo il
calendario stabilito, nonché lo studio approfondito
degli argomenti trattati sui libri di testo consigliati
dal docente e scelti dallo studente.
TOSSICOLOGIA
Effetti dannosi di agenti
chimici e fisici su tutti i
sistemi viventi
• Tossicologia descrittiva
• Tossicologia molecolare
• Tossicologia normativa
• Tossicologia forense
• Tossicologia clinica
– Reazioni avverse ai farmaci
– Farmacodipendenze
• Tossicologia nutrizionale
• Tossicologia industriale
• Tossicologia ambientale
– Ecotossicologia
Farmaco/Tossico
• Farmaco (OMS/WHO)
– Sostanza o prodotto usato
per modificare od esplorare
sistemi fisiologici o
patologici con beneficio di
chi lo riceve.
• Veleno o tossico
– Sostanza capace di
determinare effetti dannosi
in un organismo vivente
• Tossina
– biologica
• Sostanza tossica
– antropogenica o non
biologica
Tossicità dosedipendente
• Was ist das nicht gifft ist?
Alle ding sind gifft und
nichts ohn gifft. Allein die
dosis macht das ein ding
kein gifft ist
• Cosa c´è di non tossico?
Tutte le sostanze sono
tossiche e nulla è non
tossico. Solo la dose rende
una sostanza non tossica.
(Paracelso)
Tossicità selettiva
• Accumulo in una
particolare specie od
organo
– Assorbimento
– Metabolismo
– Escrezione
• Interferenza con un
particolare sistema
biochimico
– Parete batterica
– Sintesi acido folico
Tempo esposizione
al tossico
• Esposizione
–
–
–
–
Acuta
Subacuta
Subcronica
Cronica
• Reversibilità danno
24 h
1 mese
1-3 mesi
> 3 mesi
• Tossicità
– Immediata
– Ritardata
• Periodo di latenza
• Meccanismi di tossicità
– Rigenerazione del
tessuto
• Fegato
• SNC
Concentrazioni tossiche
• Singola assunzione
– Dose
• Assunzioni ripetute
– Quantità totale assunta
• Dose
• Velocità di
eliminazione
• Frequenza
somministrazioni
– Possibile accumulo
Bioaccumulo
Bioincremento
• Degradabilità
• Mobilità
• Bioaccumulo
– Organi
• Bioincremento
– Specie
Sede di tossicità
• Locale
– caustici o irritanti
• Sistemica
– assorbimento
– distribuzione
– organi bersaglio
Interazioni tra tossici
• Additiva
– Organofosfato +
organofosfato
• Sinergica
– Etanolo + Tetracloruro di
carbonio
– Isopropanolo +
Tetracloruro di carbonio
• Potenziamento
Antagonismo di tossici
• Antagonismo funzionale
– Convulsivanti/diazepam
– Ipotensivi/noradrenalina
• Antagonismo recettoriale
– Morfina/naloxone
• Antidotismo chimico
– Metalli/chelanti
– Tossine/antisieri
• Interazioni
farmacocinetiche
– Emetici
– Acidi/alcali urine
– Induzione/inibizione MEOS
Tossicità e Rischio
• Tossicità
– Capacità di una sostanza di
causare danno
– Aspetto qualitativo
• Rischio
– Probabilità che un danno si
verifichi
– Aspetto quantitativo
– Condizioni di esposizione
• Riduzione assorbimento
• Valutazione rischibenefici
Rapporto causale
sostanza-tossicità
• Relazione causa-effetto
– Studi epidemiologici
– Studi prospettici
• Tossicità dose-correlata
– Meccanismi molecolari
– Relazione dose-concentrazione tissutale
• Quantificazione della tossicità
– Parametri fisiologici
– Biomarkers
Relazione
dose-risposta
• Risposte graduali
– Individuo
• Dose in ascissa
• Risposta in ordinata
– Emax
– EC50
– Dose in scala lineare
• Iperbole
– Dose in scala log
• Sigmoide
Relazione doserisposta
• Risposte quantali
– Popolazione
• Variabile sensibilità
individuale
• % comparsa effetto
– Ipnosi, morte
– Ipotensione,
analgesia
– EC50, LD50
• Curva di distribuzione
cumulativa
– Sigmoide
• Curva di distribuzione
normale
– Gaussiana
Ormesi
• Sostanze nutrizionali
– Vitamine, etanolo
• Ormoni
– Endocrine disruptors
• Curva tossicità ad U
• Basse dosi
– Tossicità da carenza
• Dosi intermedie
– Effetti benefici
• Alte dosi
– Tossicità da
sovradosaggio
Sperimentazione animale
• Animale = uomo
– mg/m2
– differenze di specie
– stesse vie di
esposizione
– esami clinici,
strumentali, autoptici
http://www.fbresearch.org
•
http://www.basel-declaration.org/publications/mice-times/
Sperimentazione
animale
• Relazione doserisposta
– maggiore esposizione
= maggiore incidenza
– alte dosi  ridotto
numero di animali
Studi di tossicità sull’animale
• Acuta
– Via sistemica
• osservazione per 14
giorni, esame autoptico
– Valutazione
•
•
•
•
Soglia
Organi bersaglio
Reversibilità
DL50
– Comparazione tra
sostanze tossiche
• Pendenza della curva
Maneggevolezza
• Indice terapeutico
DL50/DE50
• Margine di sicurezza
DL1/DE99
Tossicità acuta
• Locale
• cutanea
• oculare
• Sensibilizzazione
allergica
– somministrazione
cutanea o intradermica
– sostanze adiuvanti
Studi di tossicità sull’animale
• Subacuta
– 14-28 giorni
– 3-4 dosaggi
• dose tossica LD10
• dose non tossica
• dosi intermedie
• Subcronica
– 90 giorni
– Dosi come nella subacuta
– Individuazione di NOAEL e LOAEL
NOAEL e LOAEL
• NOAEL: Livello più
alto di dose che non
produce effetto tossico
• LOAEL: Livello più
basso di dose che
produce effetto tossico
• ADI: Assunzione
quotidiana accettabile
NOAEL / 100
Studi di tossicità sull’animale
• Cronica
– cancerogeni
– 1-2 anni
• dose massima tollerabile
(MTD) e frazioni
– Per tossici
» ↓ peso 10% in studi
subcronici
– Per farmaci
» 25 x AUC dose
terapeutica
Mutagenesi
• Cellule germinali
– sterilità, morte fetale,
teratogenesi
– ereditabili
• Cellule somatiche
– alterazioni cellulari, tumori
– non ereditabili
• Test di Ames
– ceppi mutanti di Salmonella
typhimurium
• carente fosforibosil ATP
sintetasi
– necessaria istidina
• crescita in mezzo senza
istidina
• eventuale aggiunta di
microsomi epatici di ratto
Tossicità riproduttiva - sviluppo
• Somministrazione del
tossico
– Prima
dell’accoppiamento
– Durante la gravidanza
– Durante l’allattamento
– Colture cellulari
embrionali
• Multigenerazionale
Tossicità da farmaci
• Correlata all’azione farmacologica desiderata
– Eccesso di effetto farmacologico
• Sovradosaggio
• A dosi terapeutiche in soggetti predisposti
– Idiosincrasia
– Riduzione/mancato effetto farmacologico
• Tolleranza
– Farmacocinetica
– Farmacodinamica
– Tachifilassi
• Dipendenza/sindrome da sospensione
• Idiosincrasia
– Effetti sfavorevoli su altri organi/tessuti
• Effetti secondari
Tossicità da farmaci
• Non correlata all’azione farmacologica
desiderata
– Altri meccanismi farmacodinamici
• Effetti collaterali
– A dosi terapeutiche
– Da sovradosaggio
– Farmacoallergia
– Fototossicità
• Fotoallergia
Reazioni allergiche o di
ipersensibilità
• Reazioni immunitarie (antigene-anticorpo)
– Farmaci elevato peso molecolare
• eventuale legame a proteine cellulari (aptene)
– Prima esposizione  Sensibilizzazione
• precedente contatto con il farmaco o con strutture
simili
• formazione immunoglubuline circolanti o di
membrana
– Seconda esposizione  Reazione allergica
• almeno dopo 1-2 settimane dalla sensibilizzazione
• indipendente dalla dose
Allergia di I tipo
• Cellule presentanti
l’antigene
• Linfocita T helper tipo 2
– Citochine
• Linfociti B 
Plasmacellule
• IgE  recettore Fc
mastociti
• Liberazione mediatori
Merz B. N Engl J Med 2003;348:975-976
Reazioni allergiche di I tipo
(o anafilattiche)
• Manifestazioni
cliniche
– orticaria, pomfi
– congiuntivite, rinite,
asma
– vasodilatazione, shock
(anafilattico)
Terapia anafilassi
• Adrenergici
– Adrenalina
• 0.01 mg/kg se shock
• Azione immediata
•
Cortisonici
– Immunosoppressori
– Antinfiammatori
– Sensibilizzanti adrenergici
• Azione lenta
• Teofillina
• Antistaminici H1, H2
• Cromoni
– Cromoglicato, nedocromil
• Antagonisti e inibitori
sintesi leucotrieni
– Zafirlukast, montelukast
– Zileuton
• Omalizumab
– Anticorpo monoclonale
anti IgE
Profilassi Desensibilizzazione
• Antigene
– Sottocute, sublinguale
– Precipitato
• Formaldeide
– 0.1  100 g/ml
• Intervalli di 1 settimana
• Mantenimento ogni mese per
3-5 anni
• Meccanismi
–  Th2,  Th1
–  IgG,  IgE,  istamina
–  citochine
• Tossicità: anafilassi
– Locale
– Sistemica
• 1.6 %
• Reazioni lievi
• 1 su 5 milioni letale
Reazioni allergiche di II tipo
• Citotossiche, autoimmuni
• Farmaco legato a
componenti cellulari
– autoanticorpi IgG, IgM
• fagocitosi
• attivazione complemento
• lisi cellulare
– anemia emolitica
– lupus eritematoso
– porpora trombocitopenica
Reazioni allergiche di III tipo
• Malattia da siero,
vasculite, f. di Arthus
– immunocomplessi farmacoIgG, IgM circolanti
– deposito nelle membrane
basali dei vasi
– attivazione complemento
•
•
•
•
aggregazione piastrinica
degranulazione mastociti
chemiotassi neutrofili
rilascio citochine da
macrofagi
Reazioni allergiche di III tipo
• Manifestazioni
cliniche
– artrite, febbre,
linfoadenopatia
– glomerulonefrite,
miocardite, lesioni
SNC
– eritema multiforme, s.
di Stevens-Johnson
– necrolisi epidermica
tossica (s. di Lyell)
• sulfonamidici, fenitoina,
penicillina
Reazioni allergiche di IV tipo
• Ritardate
• Attivazione linfociti T
e macrofagi
– liberazione citochine
– no anticorpi
• Dermatite da contatto
Reazioni anafilattoidi
• Sottogruppo reazioni
idiosincrasiche
– Degranulazione mastociti,
eosinofili
• Istamina
– Produzione mediatori
flogosi
• Leucotrieni
• Chinine
• Meccanismi non
immunologici
– Non necessaria
sensibilizzazione
– Possibili alla prima
somministrazione
•
•
•
•
•
Oppiacei
Mezzi di contrasto
Soluzioni iperosmolari
Plasma expanders
Polipeptidi basici
– Polimixine, ACTH
• ACE inibitori
• Aspirina, FANS
Asma da aspirina
•  LT dopo aspirina
– Inibizione COX
– Shunt AA  LPO
• Polimorfismo genico
•  LTC4 sintetasi
•  LTC4 urinario basale
Farmacoidiosincrasia
• Caratteristiche individuali • Isoniazide
– Cause genetiche
– Alterata farmacocinetica
– Alterata farmacodinamica
• Effetti tossici correlati a
meccanismi
farmacodinamici
– Possibili alla prima
somministrazione
– Possibile relazione con la
dose
• Effetti simili a
sovradosaggio
• Ridotta risposta
farmacologica
– Acetilatori lenti
– Neuropatia
• Primachina
– Carenza glucosio-6-fosfato
deidrogenasi
– Anemia emolitica
• Warfarin
– Alterazioni vit. K epossido
riduttasi/CYP2C9
• Resistenza al farmaco
– Trombosi
• ↑ livelli warfarin
– emorragie
• Codeina
– Polimorfismo CYP2D6
• Depressione respiratoria
• Ridotta analgesia