La farmacovigilanza attiva - AIFA Agenzia Italiana del Farmaco

bollettino d’informazione sui farmaci
19
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
La farmacovigilanza attiva:
il monitoraggio intensivo post-marketing
La sperimentazione clinica dei nuovi medicinali basata sui randomized controlled trials (RCTs)
rappresenta il miglior metodo disponibile per determinare un profilo di efficacia, ma si presenta
carente al fine della definizione accurata del
rapporto rischio/beneficio; infatti, in genere, il
breve tempo di studio, la bassa numerosità del
campione di pazienti trattati, l’assenza di terapie
e patologie concomitanti sono le principali problematiche che non rendono possibile un’adeguata stima e una completa conoscenza delle
possibili reazione avverse (ADR) durante i RCTs.
In particolare le categorie di farmaci dotati di
meccanismi d’azione innovativi o appartenenti a
nuove classi chimiche o biologiche possono
essere caratterizzate da un non prevedibile rischio
di reazioni gravi. In queste situazioni, la sorveglianza della sicurezza del medicinale si basa
principalmente sulla raccolta delle segnalazioni
spontanee di ADR e sulla conduzione di studi di
farmacovigilanza (FV) attiva. La FV attiva si
compone quindi di attività programmate di tipo
farmacoepidemiologico, indirizzate alla valutazione del profilo di sicurezza del medicinale
nelle sue reali condizioni d’uso, e rappresenta un
importante strumento per l’approfondimento ed
il costante aggiornamento della sicurezza.
La European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) (Committee for Proprietary Medicinal Products – PhVWP) pone molta
attenzione sulla early phase post-marketing vigilance
poiché, alla luce della rapida evoluzione della
ricerca biomedica e delle sempre più estese
frontiere terapeutiche, si ritiene necessario studiare
e valutare la sicurezza di un medicinale non solo
durante la fase pre-registrativa, ma anche dopo
l’autorizzazione all’immissione in commercio.
In effetti, la primissima fase di commercializzazione di un farmaco rappresenta il periodo più
critico, in quanto le informazioni disponibili sono
ancora parziali, i prescrittori possono essere inesperti nell’utilizzo e nell’osservazione di possibili
fattori di rischio e non sono state ancora approfondite adeguatamente le conoscenze sulle
precauzioni d’uso e sulle controindicazioni.
In quest’ottica, l’EMEA si propone di incrementare le attività di FV, stimolando in fase preregistrativa una particolare attenzione alla si-
curezza e proponendo in fase post-marketing protocolli di monitoraggio intensivo.
In accordo con il lavoro svolto dall’EMEA, il
Ministero della Salute ha avviato in Italia studi ad
hoc di monitoraggio intensivo sull’uso di specifiche terapie; se ne riportano in tabella I le
informazioni di base.
➤
GLI
DEL
STUDI DI FARMACOVIGILANZA
DELLA SALUTE
MINISTERO
IMPROVE
A seguito della registrazione con procedura
centralizzata presso l’EMEA della ribavirina con
l’indicazione terapeutica nell’epatite cronica C, il
Ministero della Salute, per valutare l’uso nella
pratica clinica delle specialità a base di ribavirina
in associazione con interferone nel trattamento
dell’epatite cronica C, ha ritenuto necessario
avviare uno studio osservazionale multicentrico,
con l’obiettivo di acquisire informazioni sull’uso
del farmaco nella reale pratica clinica.
Tramite l’analisi dei dati raccolti sono state
quindi descritte le caratteristiche della popolazione che accede al trattamento e le ADR riscontrate. È emerso che il 74% dei pazienti è di
età compresa tra i 34 ed i 64 anni, che il 20% ha
patologie concomitanti e circa il 2% presenta altre
infezioni virali, quali HBV e HIV; questo rappresenta una sostanziale differenza rispetto ai pazienti inclusi nei trial pre-registrativi, mentre non
sembrano emergere segnali di ADR diversi dall’atteso in base a quanto riportato nelle schede
tecniche delle specialità in oggetto.
Tale attività di monitoraggio è quindi essenziale, considerata la diversità tra i pazienti in
cui è stato sperimentato il farmaco e la popolazione in trattamento; inoltre bisogna aggiungere
che gli studi pre-registrativi mostravano un bias di
selezione di pazienti verso pazienti con scarsa probabilità di evoluzione sfavorevole ed una percentuale assai bassa di pazienti con fattori di
rischio consistenti per il fallimento terapeutico o
per l’evoluzione cirrotica a medio-breve termine.
La conclusione dello studio, di cui sono in fase
di pubblicazione i risultati, ha portato alla
Ministero della Salute
20
FARMACOVIGILANZA
Tabella I – Studi di monitoraggio intensivo post-marketing proposti dal Ministero della Salute.
STUDIO
Classe di farmaci
e patologia
IMPROVE
Interferone + ribavirina
Epatite C
CRONOS
ANTARES
Anticolinesterasici
Inizio; durata
N° pazienti
1999
2 anni
7.340 pz
Demenza di Alzheimer
2000
2 anni 1/2
40.000 pz
Anti – TNFα
etanercept
e infliximab
2001
2 anni
1.892 pz
Artrite reumatoide
Glitazoni
Synercid®
Linezolid®
Rosiglitazone
e tioglitazone
2000
>1 anno 1/2
Diabete mellito
tipo 2
2.000 pz
x studio
Quinupristin-dalfopristin;
linezolid
> 1 anno
150 pz
200 pz
Infezioni nosocomiali
severe
Popolazione
in trattamento
Caratteristiche
degli studi
Obiettivi
e risultati
Pazienti affetti da
epatite cronica C
mai trattati o con
recidiva dopo il
primo trattamento
con IFN
Studio
osservazionale
multicentrico
Valutare la risposta
terapeutica e la
tollerabilità: non
emerge un profilo
rischio/beneficio
diverso dall’atteso
Pazienti affetti
da DA di grado
lieve o moderato
Studio
osservazionale
multicentrico
in Unità
di Valutazione
individuate dalle
regioni
Monitoraggio
prospettico della
terapia,
e valutazione
del profilo
di “sicurezza
attribuibile”
al farmaco nei reali
contesti
di utilizzazione
Artrite reumatoide
in fase attiva non
rispondente
ad altre terapie
Studio
osservazionale
in centri
ospedalieri
individuati dalle
regioni
Valutazione
dell’efficacia
e tollerabilità e
dell’adeguatezza
della rete
assistenziale
Diabete mellito
tipo 2 in pazienti
con insufficiente
controllo
metabolico
Due protocolli
prospettici
di verifica
dell’appropriatezza
d’impiego
e della safety
Valutazione
del rischio
cardiovascolare
e del tasso di
morbilità/mortalità
in terapia
combinata con
sulfaniluree
o metformina;
appropriatezza
d’impiego
Pazienti
ospedalizzati con
infezioni
da Gram+ severe
e resistenti
Osservazionale
multicentrico
in setting
ospedaliero
Studio delle
resistenze batteriche,
criteri della scelta
terapeutica, tossicità
venosa e tollerabilità
conferma delle indicazioni terapeutiche e soprattutto ha incrementato una corretta modalità
di diagnosi e di impostazione della terapia.
proposti per la DA. Gli inibitori delle colinesterasi
nelle sperimentazioni cliniche pre-registrative
hanno mostrato una frequenza di risposte positive, mediamente e al netto dell'effetto placebo,
di circa il 20%; inoltre i farmaci sono indicati solo
nella fase iniziale della patologia, ovvero di grado
lieve o moderato. Questo dato indica che non
tutti i malati di DA possono essere trattati ed
inoltre una percentuale non trascurabile dei pazienti non risponde al trattamento.
Dal punto di vista clinico si pone pertanto il
problema della valutazione del rapporto
rischio/beneficio e di come e quando valutare se
il paziente ha risposto al trattamento.
CRONOS
Attualmente non vi sono terapie pienamente
efficaci per la demenza di Alzheimer (DA), e
questa patologia rappresenta un grave e crescente
problema clinico, socio-sanitario ed economico
che le autorità sanitarie si trovano ad affrontare.
L’EMEA ha quindi ritenuto opportuno riconoscere una certa valenza clinica ai farmaci
Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
21
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
diante biotecnologie, selettivamente mirati ai
meccanismi patogenetici della malattia. Tra questi,
gli agenti in grado di bloccare il TNFα (etanercept
e infliximab) sono quelli maggiormente sperimentati e gli unici ad essere attualmente autorizzati all’uso clinico in Europa. I nuovi farmaci
anti-TNFα hanno dimostrato una significativa efficacia clinica nell’artrite reumatoide tale da giustificarne una collocazione di rilievo nell’ambito
della strategia terapeutica di questa malattia, ma
in considerazione delle conoscenze ancora parziali
sugli effetti terapeutici e tossici è quanto mai opportuno provvedere ad una raccolta di dati clinici
omogenei e rigorosi.
Il trattamento anti-TNFα si è infatti dimostrato efficace in studi controllati a breve
termine (1 anno) sia in monoterapia (etanercept)
che in terapia di combinazione con metotrexato
(etanercept e infliximab). L’efficacia di questi
trattamenti risulta spesso superiore a quella dei
trattamenti convenzionali, ma non tale da giustificarne per ora l’impiego alternativo in pazienti non precedentemente trattati. Appare
invece di grande rilevanza clinica l’efficacia dimostrata dai farmaci anti-TNFα nei pazienti con
malattia in fase persistentemente attiva nonostante un adeguato trattamento con metotrexato.
A fronte della loro potenziale efficacia
clinica, il maggior problema di tossicità associata a questi medicinali si riferisce alla
comparsa di infezioni, talora gravi e fatali. Sono
stati anche descritti alcuni casi di riattivazione
della tubercolosi. Obiettivi specifici dello studio
sono la valutazione, diretta ed accurata, dell’impiego di questi farmaci sulla popolazione in
termini di efficacia e tollerabilità e la valutazione dell’efficienza della rete assistenziale individuata secondo i criteri di scelta stabiliti dallo
studio stesso.
Una migliore definizione qualitativa e quantitativa delle ADR potenzialmente correlate alla
terapia è stato l’obiettivo dell’attività osservazionale post-marketing avviata dal Ministero
della Salute con il progetto CRONOS. La finalità
del progetto consiste nel verificare nella pratica
clinica quotidiana le modalità di diagnosi, l’appropriatezza di trattamento in base alla scheda
tecnica, la descrizione del profilo di sicurezza
dei farmaci e le caratteristiche della popolazione
in trattamento. Lo studio si attua tramite la
stretta collaborazione tra centri specialistici individuati dalle regioni e dalle province autonome (UVA – Unità di Valutazione Alzheimer)
che effettuano la diagnosi e definiscono il piano
terapeutico, ed i medici di medicina generale
(MMG) che seguono da vicino la patologia dall’insorgere fino all’evoluzione della sintomatologia, monitorando la compliance al trattamento e la tollerabilità dello stesso, al fine di
valutare accuratamente il reale vantaggio terapeutico per il malato.
Attualmente, più di 40.000 pazienti hanno
avuto accesso al trattamento farmacologico a
carico del servizio sanitario nazionale, e dalle
analisi preliminari risulta che viene fatto un uso
prevalentemente corretto della terapia, il profilo
di tollerabilità è sostanzialmente sovrapponibile
all’atteso, e il tasso di interruzione della terapia è
paragonabile a quello riscontrato nei trial. Lo
studio è in fase conclusiva e si prevede, per marzo
2003, la definizione, da parte della Commissione
Unica del Farmaco (CUF), delle modalità di
diagnosi e prescrizione dei medicinali.
Molto è stato fatto in questi due anni di lavoro,
soprattutto da parte degli operatori sanitari che
direttamente si trovano coinvolti nella gestione
della malattia e nell’assistenza del malato: sono
state attivate più di 500 UVA, sono state create
collaborazioni tra specialisti e MMG e le regioni
hanno rivolto risorse ed impegno in questo
campo clinico. Si può quindi auspicare che tutto
ciò possa essere la base da cui partire per migliorare ed accrescere l’assistenza al malato ed ai
suoi familiari.
GLITAZONI
Sulla base delle valutazioni farmacologiche disponibili al momento dagli studi di sperimentazione, la Commissione Europea, su parere
espresso dal CPMP, ha rilasciato l’autorizzazione
alla commercializzazione subordinata allo svolgimento di due studi:
1. studio in doppio cieco sugli effetti dei farmaci
sull’apparato cardiovascolare nel diabete di
tipo 2 con CHF NYHA di classe I-II;
ANTARES
Le recenti acquisizioni sul processo reumatoide
nelle sue diverse componenti di flogosi, proliferazione sinoviale e distruzione articolare hanno
permesso di mettere a punto farmaci, ottenuti me-
Ministero della Salute
22
FARMACOVIGILANZA
2. studio a lungo termine sulla morbilità/mortalità in pazienti in trattamento con associazioni di glitazoni e sulfaniluree o
metformina.
L’appropriatezza d’uso rappresenta una condizione necessaria per garantire la più alta sicurezza
del trattamento. La CUF nell’atto di rilasciare l’autorizzazione all’immissione in commercio ha richiesto alle ditte titolari delle specialità Avandia® e
Actos® lo svolgimento di specifici progetti di sorveglianza, le cui finalità sono le seguenti:
crorganismi che causano l'infezione e quando
non vi è altro farmaco adatto per il trattamento
della singola infezione.
Inoltre il Synercid® è somministrabile esclusivamente per via endovenosa, e presenta una vasolesività importante per cui se ne consiglia fortemente la somministrazione attraverso vaso
centrale (e quindi in ambito ospedaliero). Le specialità a base di linezolid sono invece presenti
anche in formulazione orale, e quindi più maneggevole. Lo spettro d’azione delle molecole
comprendono i microrganismi Gram-positivi che
attualmente suscitano maggiore allarme epidemiologico, ossia stafilococchi meticillino-resistenti, pneumococchi penicillino-resistenti ed enterococchi glicopeptido-resistenti. Se per le prime
due categorie di microrganismi l’attuale armamentario farmacologico mette a disposizione una
classe di farmaci quali i glicopeptidi, per gli enterococchi glicopeptido-resistenti i farmaci in
oggetto rappresentano forse l’unica opzione terapeutica, specie nei confronti di Enterococcus
faecium (E. faecium).
Al momento, in Italia, la situazione epidemiologica è caratterizzata da un’elevata endemia
ospedaliera di stafilococchi meticillino-resistenti
(oltre il 70% nelle UI di rianimazione), da casi
sporadici ma in aumento di enterococchi glicopeptido-resistenti in ambito nosocomiale, e da
rari casi di pneumococchi altamente penicillinoresistenti in comunità. In tale contesto lo spazio
d’impiego dei farmaci appare modesto, essendo
limitato solo ai casi, assai rari, di infezioni gravi
da E. faecium glicopeptido-resistenti.
La necessità di una sorveglianza dell’impiego
di questi farmaci è sostenuta dalle seguenti considerazioni:
• raccolta di informazioni relative alla tollerabilità
generale ed in particolare alla tollerabilità cardiovascolare;
• controllo dei contenuti dell’attività di informazione e promozione dei medicinali presso la
classe medica, al fine di garantire la massima appropriatezza d’uso; tale comunicazione deve
essere coerente rispetto alle riflessioni ed ai
rilievi in merito alla tollerabilità esposti dal
CPMP;
• attuazione specifica di un’attività di FV che
possa consentire al Ministero della Salute la
raccolta tempestiva di informazioni sulla tollerabilità e sicurezza del trattamento.
I dati raccolti saranno utili alla definizione
della tipologia di paziente affetto da diabete di
tipo 2 che può effettivamente trarre un vantaggio
clinico dal trattamento senza incorrere in un
rischio non ragionevole; le informazioni raccolte
permetteranno inoltre una definizione più precisa
del rapporto rischio/beneficio, e quindi l’aggiornamento dei contenuti della scheda tecnica per
quanto riguarda le precauzioni d’uso, le interazioni e le possibili ADR.
SYNERCID®
(quinupristin + dalfopristin)
e specialità a base di linezolid
Questi medicinali rappresentano la più recente
frontiera terapeutica a disposizione per la lotta
alle infezioni nosocomiali severe; il loro utilizzo
si inserisce in un ambito terapeutico in cui l’antibiotico-resistenza rappresenta un grave problema
clinico, in continua evoluzione, che sottrae costantemente possibili cure, rendendo inefficaci
farmaci che precedentemente erano utili e ben conosciuti dal punto di vista dell’impiego e della sicurezza. Tali farmaci dovrebbero essere usati
quando vi sia documentata evidenza che nessun
altro antibatterico è attivo nei confronti dei mi-
1. Il problema dei ceppi di Staphylococcus spp.
tolleranti ai glicopeptidi è in progressiva
espansione e l’uso dei glicopeptidi, così
ampio da sfiorare l’abuso, che caratterizza
attualmente l’atteggiamento prescrittivo
italiano, rende possibile ipotizzare il raggiungimento di un livello ancora superiore.
2. Considerato che i glicopeptidi vengono
spesso impiegati in terapia empirica, una
mancata risposta (non dovuta necessariamente ad inefficacia ma piuttosto ad
errore diagnostico) potrebbe condizionare,
una volta disponibile, il ricorso a quinupristin + dalfopristin anziché ad una revisione diagnostica.
Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
23
ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002
3. Nei confronti delle infezioni sostenute dal
genere staphylococcus (patogeno “nosocomiale” predominante) Synercid® e le specialità a base di linezolid hanno dato, negli
studi clinici controllati ed in aperto, risultati
sovrapponibili ai glicopeptidi. Pertanto, se
ben supportati da iniziative di informazione, questi farmaci potrebbero rappresentare una reale alternativa ai glicopeptidi,
specialmente in reparti quali le rianimazioni, dove i pazienti sono sottoposti a
cateterismo venoso centrale con notevole
frequenza. Questa ipotesi è oltremodo reale
in rapporto al predetto problema della glicopeptido-tolleranza, soprattutto nell’ambito delle popolazioni di stafilococchi
coagulasi-negativi.
La FV attiva delle problematiche connesse al-
l’impiego di questi farmaci si esplica tramite la
raccolta di schede ad hoc, riportanti i dati delle
infezioni trattate: si richiedono dati in termini di
antibiotico-resistenza, terapie precedentemente
utilizzate, spettro di sensibilità agli antibiotici,
modalità di diagnosi e di scelta terapeutica e informazioni sulla tossicità venosa e gli effetti collaterali osservati.
Tramite l’attività di monitoraggio postmarketing dei farmaci più innovativi o critici dal
punto di vista del rapporto rischio/beneficio, il
Ministero della Salute partecipa attivamente alla
definizione della sicurezza dei trattamenti farmacologici, coinvolgendo tutti gli operatori sanitari
in attività altamente scientifiche, accrescendo l’attenzione verso l’appropriatezza d’uso dei farmaci
al fine di garantire la massima sicurezza ed efficacia per i pazienti.
a proposito di…
Contraccettivi orali, il Ministero della Salute nota con preoccupazione le modalità con cui i media forniscono al pubblico
informazioni sui farmaci, enfatizzandone, a seconda dei casi, sicurezze o rischi senza prima averne accertato la veridicità scientifica presso le autorità competenti e senza valutare le possibili conseguenze che tali informazioni possono determinare sul
pubblico a cui sono dirette. Un caso recente riguarda il lancio della pillola anticoncezionale Yasmin®. Yasmin® è una nuova associazione estro-progestinica il cui nome commerciale è apparso in maniera considerevole e del tutto inspiegabile su diverse
testate nazionali, le quali associavano a questo medicinale la “novità” di una pillola priva di effetti collaterali. I benefici di
Yasmin® vengono eccessivamente enfatizzati anche sul sito Internet dell’azienda produttrice del farmaco dove la specialità viene
addirittura definita “a package of reasons to feel good”; non a caso nella homepage del sito Internet appare un annuncio in
cui si sottolinea che le autorità britanniche e statunitensi disconoscono quanto pubblicato sul sito internazionale del farmaco*.
Pertanto, si ritiene opportuno precisare quanto segue: Yasmin® è un contraccettivo orale contenente 3 mg di drospirenone e 30
mcg di etinilestradiolo, la cui efficacia anticoncezionale è sovrapponibile a quella degli altri contraccettivi orali estro-progestinici
già in commercio. Anche per quanto riguarda la sicurezza, il farmaco non appare distinguersi in modo particolare da quelli già
disponibili. Alcuni dati indicano un effetto sull’aumento del peso corporeo meno marcato rispetto ad altre pillole di recente introduzione, ma anche le controindicazioni sono tutte quelle tipiche di qualsiasi moderno estro-progestinico. Tra le altre cose, di
recente, come riporta il British Medical Journal del primo febbraio, il Centro di Farmacovigilanza Lareb, di Hertogenbosch, in
Olanda, ha segnalato cinque casi di donne colpite da tromboembolismo (una di loro è morta) e il sospetto è che ci possa essere
un legame con il fatto che tutte prendevano Yasmin® (1). In conclusione, anche sulla base di quanto recentemente affermato
dal alcuni bollettini di farmaci indipendenti (2), i vantaggi di Yasmin® sono più presunti che reali e al momento non vi sono
dati che facciano preferire questa ad altre associazioni estro-progestiniche più “vecchie”, la cui sicurezza d’impiego è però ben
più consolidata.
Bibliografia
1. van Grootheest K, Vrieling T. Thromboembolism associated with the new contraceptive Yasmin.
BMJ 2003;326:257.
2. The Medical Letter 2002; 44 (June 24).
______________________
* “The International and German sites are not applicable to US and UK residents, US residents should proceed to the US site,
UK residents accordingly to the UK site”.
Ministero della Salute