Linezolid Spettro d`azione Farmacocinetica

Spettro d’azione
Linezolid
Spettro medio verso Gram + aerobi ed anaerobi
Elevata attività nei confronti di:
•
•
•
•
•
Staph. aureus meticillina e vancomicina resistenti (VISA e GISA)
Staph. epidermidis VISA e GISA (glicopeptidi intermedi)
Streptococcus pneumoniae (penicillino-resistenti)
Enterococcus faecalis e faecium
Mycobacterium tubercolosis e MAC
Gram negativi:
Gli oxazolidinoni conosciuti fin dal 1970, ma non utilizzati perché tossici
Dal 1990 il Linezolid poco tossico
Presenta MIC al di sotto di 2 µg/mL: Streptococcus pneumoniae (penicillino-resistenti)
Enterococcus faecalis e faecium
MIC al di sotto di 4 µg/mL: Staph. aureus meticillina e vancomicina resistenti (VISA e GISA)
Mycobacterium tubercolosis e MAC
• Moraxella catarrhalis
• Haemophilus influenzae
Inibizione della sintesi proteica
Azione diretta sui ribosomi
Legame al sito P alla subunità 50S (rRNA 23S)
Blocco dell’assemblaggio del complesso d’inizio 70S
Scarsi fenomeni di resistenza
Farmacocinetica
Ottimo assorbimento gastroenterico 400-600 mg x2 al giorno 20 µg/mL
Picco plasmatico dopo 1-2 ore
Diffusione tissutale molto buona
Legame alle proteine 30%
Buon volume di distribuzione 50-60 L
Emivita breve circa 4-6 ore
Biotrasformazione epatica con formazione di metaboliti attivi
Eliminazione renale (80% del totale di cui 30% attivo)e biliare 10%
Eliminato dalla dialisi (somministrare dopo)
1
Tossicità
Lievi disturbi gastroenterici (anoressia, nausea o vomito)
Rari casi di anemia e mielodepressione (dose dipendente)
Debole inibitore delle MAO: agenti serotoninergici e noradrenergici o
Tiramina causano cefalea palpitazioni e crisi ipertensive
Indicazioni cliniche
Infezioni delle alte vie respiratorie (tonsilliti, faringiti e sinusiti)
Infezioni delle basse vie respiratorie (bronchiti e polmoniti
Infezioni cutanee
Percentuale del numero di colonie da infezioni di Staphylococcus aureus (MRSA)
resistenti alla meticillina
Da utilizzare solo dopo fallimento di altri farmaci
Clindamicina
Farmacocinetica Clindamicina
È il clorosostituito della lincomicina prodotta da
Streptomyces lincolnensis
Inibitore sintesi proteica su ribosoma 60S sito
correlato a macrolidi e Cloramfenicolo
(inibizione del lagame tra i tre chemioterapici)
Potenzialmente resistenza per metilase solo se
già presente: no resitenze crociate con altri
Attività simile alla eritromicina attiva anche su
ceppi resistenti ai Macrolidi
Dalacin T®
MIC<0.5 µg/ml. Spettro di azione simile alla eritromicina.
Specie sensibili: Strep. pyogenes, Strep. viridans, Staph. Aureus.
Ceppi resistenti all’eritromicina sono resistenti alla clindamicina e viceversa.
Più attiva dei macrolidi su batteri anaerobi: B. fragilis (MIC<0.1 µg/ml), B.
melaninogenicus, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Cl. Perfringens,
Actinomyces, Nocardia asteroides, Chlamydia.
La clindamicina, inoltre, risulta efficace nella polmonite da Pneumocystis
carinii e nella encefalite da Toxoplasma gondii e nelle infezioni malariche
sostenute da alcuni ceppi di P. falciparum e P. vivax clorochina-resistenti
Assorbimento
Rapidamente e completamente assorbita per os no interferenza da cibo
Dopo 150 300 mg ogni 8 ore (10–20 mg/kg/d bambini) 2–3 µg/mL
600 mg ogni 8 ore 5–15 µg/mL
T ½ circa 3 ore
Profarmaci: palmitato per os, estere fosfato ev entrambe idrolizzate a prodotto attivo
Distribuzione
Ottima e ampiamente distribuita: solo nel liquor scarse ma attive su Toxoplasma cerebrale
Legato per il 90% alle proteine ed attraversa la placenta; si accumula nei leucociti
polimorfonucleati magrofaci polmonari ed ascessi
Eliminazione
10% inalterata nelle urine, piccole quantità ma capaci di alterare la flora microbica nel
colon da 5 a 14 gg
Viene N-demetilata quindi aggiustare la dose per gli epatocompromessi
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Usi Clindamicina
Mupirocina
Aerobi Gram+ (600 – 1200 mg e.v./die in 2 – 4 somministazioni)
Clindamicina (1200 mg e.v.) + pirimetamina (200 mg iniziali, seguiti da 75
mg/die ) encefaliti da Toxoplasma nei pazienti affetti da AIDS
Con primachina nelle polmoniti da P. carinii nei pazienti con AIDS
Negli ascessi polmonari, nelle polmoniti ab ingestis e in quelle postostruttive da Gram+ produttori di beta-lattamasi meglio delle penicilline
In associazione con aminoglicosidi peritoniti e ascessi intra-addominali da
B. fragilis
Prodotto da Pseudomonas fluorescens MICs al di sotto 1 µg/mL
Streptococcus pyogenes S. aureus
Battericida alle concentrazioni per uso topico
Inibitore sintesi proteica per isoleucil t-RNA sintetasi la cui modifica
porta a resistenza lieve
Alta resistenza per geni mup A scarsa affinità per Mupirocina
Non vi è resistenza crociata ad altri antibiotici
Bactroban®
Effetti indesiderati diarrea nel 2-20% pazienti
Colite pseudomembranosa da Clostridium difficile con febbre dolori
addominali muco e sangue nelle feci, oppioidi possono aggravare: trattare
con Metronidazolo e Vancomicina
Eruzioni cutanee specialmente in pazienti con HIV
Per via ev può esserci tromboflebite
Sulfamidici
Sulfamidici
N
SO2 NH 2
H2 N
SO2 NH 2 + H2 N
NH 2
NH 2
NH 2
Sulfacrisoidina
Sinergismo
N1
N4
N
Solo preparazioni topiche al 2% con assorbimento di meno dell’1%
prontamente convertito ad acido Monico inattivo
Per infezioni della cute e delle mucose nasali di Streptococcus
pyogenes S. aureus
Efficace nei portatori e nelle prevenzioni
Irritazioni nel punto di contatto (evitare occhi dove lacrimazione e
bruciore anche per giorni)
Analoghi strutturali e antagonisti competitivi
dell’acido para-aminobenzoico (PABA)
bloccando la sintesi di acido folico (ac.
pteroilgutammico) per blocco della deidropteroato sintasi
Batteri e cellule eucariotiche che utilizzano acido
folico preformato sono insensibili animali, uomo
compreso, necessitano di acido folico preformato
La p-sulfanilcrisoidina, cui venne dato il nome di Prontosil Rubrum, per il
suo colore rosso. Prodotto in Germania nel 1932 venne presentato
ufficialmente alla scienza medica nel 1935 da Domagk
Coloranti azoici avevano evidenziato capacità in vivo topi affetti da
infezioni da streptococchi e da altri batteri potevano essere curati con
il Prontosil Domagk, 1935
Primo studio clinico venne comunque riportato, nel 1933, da Foerster,
che somministrò il Prontosil ad un neonato di dieci mesi con
setticemia stafilococcica, ottenendo una sensazionale guarigione
H2 N
Usi
Sulfanilamide
Primi impiegati come chemioterapici antimicrobici (Prontosil 1932) gruppo –SO2NH2
non è essenziale in quanto tale ma che lo zolfo sia legato al benzene gruppo -NH2 in
posizione para è essenziale per l’azione antibatterica
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Farmacocinetica
Farmacocinetica
Sulfamidici a rapido assorbimento e rapida eliminazione: Sulfisossazolo,
Sulfametossazolo, Sulfadiazina, Sulfametizolo
Sulfamidici scarsamente assorbiti:Sulfasalazina: (distrutta a livello
intestinale dalla flora batterica con formazione di sulfapiridina, attiva
e assorbita, e di 5-aminosalicilato, inattivo ed escreto nelle feci),
Sulfapirina
Sulfamidici per uso topico: Sulfacetamide (infezioni oftalmiche),
Sulfadiazina sale di argento (per prevenire l’infezione di ferite e
ustioni), Mafenide acetato (nelle ustioni per prevenire la
colonizzazione batterica)
Sulfamidici a lunga azione: Sulfadossina (emivita 7-9 giorni). In
associazione alla pirimetamina nella terapia della malaria clorochinaresistente
Metabolismo
Per os (70-100%) nel tenue con livelli plasmatici massimi entro 2-3 ore
Metabolizzati prevalentemente attraverso reazioni di acetilazione e di glicuronazione
all'N1 e all'N4
Alterazioni a livello del tratto urinario: cristalluria con i vecchi sulfonamidi
Alterazioni a livello del sistema ematopoietico: anemia emolitica acuta, specialmente in
soggetti carenti di glucosio-6-fosfato deidrogenasi; agranulocitosi (0.1 % dei
pazienti che ricevono sulfadiazina); anemia aplastica, specie in pazienti con limitata
riserva midollare (AIDS o pazienti in chemioterapia antiblastica)
Reazioni da ipersensibilità: variabili. A livello cutaneo tipo morbillo, scarlattina, urticaria,
pemfigo, petecchie, eritema nodoso, sindrome di Stevens-Johnson, S. di Bechet,
dermatite esfoliativa e fotosensibilizzazione (incidenza: 2% con sulfisossazolo)
Tossicità a livello epatico: necrosi focale o diffusa diretta o dovuta a ipersensibilità nello
0.1 % dei pazienti
Altre: sintomi gastrointestinali, kernictero nei neonati (spiazzamento della bilirubina
dall’albumina plasmatica e deposizione nei nuclei della base, con conseguente
encefalopatia)
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Solfonammidi (solfamidici) antimetaboliti
efficacia limitata per l’insorgenza di ceppi batterici resistenti
5% dei pazienti ha effetti collaterali (risposte allergiche)
Spettro antibatterico
Streptococcus pyogenes Strep. Pneumoniae
Haemofilus influenzae H. ducrey
Nocardia, Actinomyces, Chlamydia trachomatis
MIC (minimal inhibitory concentration): 0.1 µg/ml per C. trachomatis fino a
4 – 64 µg/ml per Escherichia coli
Resistenti: molti ceppi di Neisseria meningitides, Shigella e molti ceppi di E.
coli responsabili di infezioni delle vie urinarie
Resistenza da mutazioni random e trasferimento di plasmidi modificazioni
della dididropteroato reduttasi
aumentata capacità di inattivare il farmaco
vie metaboliche alternative per la sitesi dell’acido diidrofolico
aumentata produzione di acido diidrofolico e antagonismo del farmaco
(dimostrata in stafilococchi capaci di metabolizzare il PABA a una velocità
70 volte maggiore di altri ceppi sensibili)
Sinergismo
Analoghi strutturali e antagonisti
competitivi dell’acido para-aminobenzoico
(PABA) bloccando la sintesi di acido
folico (ac. pteroilgutammico) per blocco
della deidro-pteroato sintasi
Batteri e cellule eucariotiche che
utilizzano acido folico preformato sono
insensibili
Trimethoprim potente inibitore
competitivo della diidrofolato reduttasi
batterica (l’enzima che riduce l’acido
diidrofolico a ac. tetraidrofolico)
associazione con i sulfonamidi ci produce
un blocco sequenziale nella sintesi
dell’ac. tetraidrofolico dai precursori nella
cellula batterica
Microorganismi sensibili
ai sulfamidici
Malattie curabili con
i sulfamidici
Streptococchi
Polmoniti
Pneumococchi
Meningiti
Stafilococchi
Dissenterie
Meningococchi
Setticemie
Shigelle
Gonorrea
Escherichia coli
Infezioni uro-genitali
Brucella
Nocardiosi
Haemophylus influenzae
Toxoplasmosi
Trimetoprin-sulfametossazolo Bactrim®
Simile a quello del sulfametossazolo circa 20 – 100 volte più potente
attivo sulla maggior parte dei gram positivi e gram negativi
Resistenza rara nell’associazione ma presente per plasmide codificante
enzima diidrofolato reduttasi diverso
Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis ed enterococchi sono di
solito resistenti
Sensibili al co-trimossazolo: Corynebacterium diphtheriae e N.
meningitidis; dal 50 % al 95% dei ceppi di Staph. aureus, Staph.
epidermidis, Strep. pyogenes, Strep. viridans, E. coli, Proteus mirabilis,
P. morganii, P. rettgeri, Enterobacter species, Salmonella, Shigella, ,
Serratia, Klebsiella, , Brucella abortus, Pasteurella, Yersinia
5
Trimetoprin-sulfametossazolo 5:1
800 mg di sulfametossazolo + 160 mg di trimetoprim b.i.d. danno un
picco di concentrazione di 40 e 2 µg/ml (simili per ev)
Infezioni del tratto urinario; infezioni batteriche delle vie respiratorie;
infezioni gastrointestinali; infezioni da penumocystis carinii; profilassi
antibatterica nei pazienti neutropenici
Deficit di ac. folico il co-trimossazolo può provocare megaloblastosi,
leucopenia o trombocitopenia. Il 75% degli effetti collaterali è a livello
cutaneo; raramente si hanno dermatite esfoliativa, S. di Steven-Johnson
e S. di Lyell (necrosi epidermica tossica). Glossiti e stomatiti sono
comuni. Sintomi gastrointestinali. Ittero colestatico. Manifestazioni a
livello del S.N.C. Reazioni ematologiche: anemia (aplastica, emolitica e
macrocitica) granulocitopenia, agranulocitosi, porpora, sulfoemoglobina.
Reazioni avverse in pazienti con AIDS trattati per infezioni da
Pneumocystis carinii
Diaminopirimidine
Comprende soprattutto 2,4-diaminopirimidine-5-sostituite, quali
trimetoprim, pirimetamina, tetroxoprim e cicloguanil
Gli inibitori dell'acido folico sono molto diversi gli uni dagli altri per i vari
livelli di selettività con cui sono in grado di inibire le diidrofolatoreduttasi (DHFR) procariotiche o eucariotiche
i 5-fenil derivati hanno portato ad un farmaco antimalarico
(pirimetamina)
mentre i composti alchilossibenzenici trisostituiti si sono di-mostrati
potenti antibatterici ad ampio spettro
la diaveridina, hanno trovato impiego in campo veterinario, utilizzati
come coccidiostatici
altri sono antitumorali (metotrexato).
Meccanismo
Gli antifolici esplicano la propria azione mediante il blocco selettivo della
diidrofolato-reduttasi (DHFR) e della diidropteroato sintetasi (DHPS)
che porta ad un effetto citoletale da carenza di timina
DHPS è presente solo nelle cellule di batteri e di alcuni protozoi, la
DHFR è espressa in tutte le cellule
il sulfamidico inibisce la diidrofolato-sintetasi
diaminopirimidina impedisce l'attivazione dell'ac. dìidrofolico nella forma
completamente ridotta (ac. tetraidrofolico), inibendo selettivamente la
diidrofolato reduttasi
L’associazione impedisce la rapida selezione di ceppi resistenti alla sola
diaminopirimidina (comunque rara)
E si impedisce che un eccessivo accumulo di ac. diidrofolico a monte
del blocco diidroreduttasico possa far superare, almeno in parte,
l'inibizione metabolica indotta dalla diaminobenzilpirimidina,
ripristinando la sintesi di ac. tetraidrofolico
Inibitori DHFR
DHFR isolate da batteri, protozoi o mammiferi hanno caratteristiche di affinità diverse
per i vari inibitori
trimetoprim possiede una affinità per la DHFR batterica da 20 a 60 mila volte superiore
a quella per l'isozima umano
trimetoprim stesso e la pirimetamina hanno una affinità per la DHFR del Plasmodium
berghei 3-4 mila volte superiore a quella per la DHFR umana
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