Chemioterapici di sintesi

Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964)
BIOSINTESI DELL’ACIDO FOLICO
BIOSINTESI DELLE BASI PURINICHE
METENILTETRAIDROFOLATO
N10-FORMILTETRAIDROFOLATO
BIOSINTESI DEL TIMIDILATO
SULFAMIDICI SISTEMICI AD AZIONE RAPIDA
SULFAMIDICI SISTEMICI SEMI-RETARD
SULFAMIDICI ATTIVI NEL LUME INTESTINALE
La sulfasalazina è poco assorbita dall’intestino.
Utilizzata nella colite ulcerosa
Sulfasalazina
Sulfapiridina
(responsabile di buona parte degli
effetti collaterali)
5-ASA
(acido 5-aminosalicilico o
mesalamina; azione antiinfiammatoria
SULFAMIDICI PER USO TOPICO
TRIMETOPRIM
PIRIMETAMINA
COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI
+
=
COTRIMOSSAZOLO (BACTRIM®)
H. influenzae, P. carinii, Enterobacteriaceae
COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI
Sulfadoxina
+
=
FANSIDAR
P. falciparum
COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI
+
Toxoplasma gondii
MECCANISMI DI RESISTENZA AI SULFAMIDICI
1)  permeabilità batterica o estrusione attiva del
farmaco
2) produzione di un metabolita essenziale o di un
antagonista del farmaco
3)  affinità della diidropteroato sintetasi nei
confronti dei SA
4) attivazione di una via metabolica alternativa per
la sintesi di un metabolita essenziale
EFFETTI COLLATERALI DEI SULFAMIDICI
1) Disturbi del tratto urinario; cristalluria
2) Disordini del sistema emopoietico:
agranulocitosi
anemia aplastica
anemia emolitica acuta
EFFETTI COLLATERALI DEI SULFAMIDICI
1) Disturbi del tratto urinario; cristalluria
2) Disordini del sistema emopoietico:
agranulocitosi
anemia aplastica
anemia emolitica acuta
3) kernicterus nel neonato
4) Reazioni di ipersensibilità
SINDROME DI STEVENS-JOHNSON/SINDROME DI LYELL
POSSIBILE IPERSENSIBILITA’ CROCIATA
NEI CONFRONTI DI
SULFONILUREE
DIURETICI
acetazolamide
diuretici tiazidici
diuretici dell’ansa
STRUTTURA DEI SULFONI
COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFONI
Cl
Sulfadoxina
+
Chlorproguanil
=
LAPDAP
P. falciparum
CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI
BERSAGLI MOLECOLARI DEI CHINOLONI
E FLUOROCHINOLONI
DNA Girasi
Topoisomerasi IV
Scoperta nel 1976
Codificata da gyrA e gyrB
Superavvolgimento di
DNA rilassato
Bersaglio principale nei
batteri Gram -
Scoperta nel 1990
Codificata da parC e parE
Decatenazione delle
molecole figlie di DNA
Bersaglio principale nei
batteri Gram +
K. Drlica et al., Antimicrob. Agents Chemother. 52: 385-392, 2008
EFFETTI COLLATERALI DEI FLUOROCHINOLONI

Effetti gastrointestinali

Effetti sul SNC

Reazioni di ipersensibilità e fotosensibilizzazione

Disordini ematologici

Epatotossicità (trovafloxacina)
MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA
AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI
CROMOSOMICI
 Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA
girasi (o della topoisomerasi IV)
 Diminuzione della permeabilità di membrane
 Aumentato efflusso del farmaco
MEDIATI DA PLASMIDI
 Espressione di proteine Qnr
RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA
DA PLASMIDI (PMQR)
Robicsek et al., Lancet Infect Dis 6, 629–640, 2006
MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA
AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI
CROMOSOMICI
 Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA
girasi (o della topoisomerasi IV)
 Diminuzione della permeabilità di membrane
 Aumentato efflusso del farmaco
MEDIATI DA PLASMIDI
 Espressione di proteine Qnr
 Espressione di una aminoglicoside acetiltransferasi
fluorochinolone-specifica
RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA
DA PLASMIDI (PMQR)
CIPROFLOXACIN
MIC = 0.02 (0.040.08) µM
LEVOFLOXACIN
MIC = 0.08
(0.08) µM
NORFLOXACIN
MIC = 0.156 (0.625) µM
GEMIFLOXACIN
MIC = 0.005 (0.005) µM
MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA
AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI
CROMOSOMICI
 Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA
girasi (o della topoisomerasi IV)
 Diminuzione della permeabilità di membrane
 Aumentato efflusso del farmaco
MEDIATI DA PLASMIDI
 Espressione di proteine Qnr
 Espressione di una aminoglicoside acetiltransferasi
fluorochinolone-specifica
 Espressione di un trasportatore della famiglia MFS
RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA
DA PLASMIDI (PMQR)
STRUTTURA DEI NITROIMIDAZOLI
Attivo su organismi anaerobi
Meccanismo d’azione mediato dalla riduzione da parte di proteine
contenenti clusters Fe-S (ferredossine)
ATTIVAZIONE DEL METRONIDAZOLO