morfina - Appunti esami Farmacia e CTF

Analgesici o anti-nocicettivi
Con questo termine vengono generalmente classificati quei farmaci
capaci di alleviare il dolore
Tra i farmaci capaci di esercitare un simile effetto si ritrovano:
inibiscono la trasmissione del dolore
attraverso azioni non mediate da
recettori, sulle membrane delle cell.
nervose
(etanolo, barbiturici) riducono la
percezione del dolore
Il cui sito d’azione è periferico.
Utilizzati per dolori di lieve intensità
Analgesici o anti-nocicettivi
Utilizzati per il trattamento del dolore
acuto e/o cronico il cui sito di azione è
a livello dei neuroni efferenti il dolore.
Il loro nome deriva dal fatto che il primo farmaco
capace di esercitare l’effetto analgesico di questo
tipo è stato il lattice di papaver somniferum (oppio)
che contiene circa il 10% di morfina, assieme ad
altri alcaloidi
Analgesici o anti-nocicettivi
Sono
composti di natura proteica, prodotti
dall’organismo (endogeni)
esercitano
effetti farmacologici simili a quelli
della morfina e dei farmaci simili ad essa
correlati, detti oppioidi esogeni.
I
precursori sono dei pro-oppioidi proteici
che vengono sintetizzati nel nucleo e vengono
trasportati ai terminali delle cellule nervose da
cui vengono rilasciati
I
peptidi attivi vengono distaccati dai
precursori proteici per idrolisi da parte di
proteasi specifiche
X PROOPIOMELANOCORTINA (POMC)
H2N-
β-ENDORFINA
-COOH
Pre
Terminazione β
MET-ENK + coda di
26 aa
MET-ENK
LEU-ENK
X PROENCEFALINA A
H2N-
-COOH
Pre
MET-ENK-
MET-ENK-
Arg-Gly-Leu
Arg-Phe
X PROENCEFALINA B (PRODINORFINA)
H2N-
LEU-ENK
-COOH
Pre
α-NEOENDORFINA
DYN A
DYN B
β-NEOENDORFINA
Met-encefalina = Tyr
Gly
Gly
Phe Met
Leu-encefalina = Tyr
Gly
Gly
Phe Leu
β-endorfina = Tyr
Gly
Gly
Phe Met -Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-
Val-Thr-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly
Dinorfina A = Tyr
Gly
Gly
Phe Leu -Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Lys-Trp-Asp-
-Asn-Gln
Dinorfina B = Tyr
Gly
Gly
Phe Leu -Arg-Arg-Ile
= Tyr
Gly
Gly
Phe Leu -Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Lys-Trp
α-Neoendorfina = Tyr
Gly
Gly
Phe Leu -Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
β-Neoendorfina = Tyr
Gly
Gly
Phe Leu -Pro-Lys
Dinorfina
Gli
oppioidi endogeni esercitano la loro azione analgesica a livello dei siti spinali e
sovraspinali
Gli
oppioidi endogeni esercitano
un’azione inibitoria sui neuroni
afferenti il dolore, situati:
Nel
cervello l’area del
periacquedotto e l’area talamica
sono particolarmente ricche di
recettori oppioidi e sono siti dove
gli oppioidi esercitano un’azione
analgesica
Sono
state identificate tre classi maggiori di recettori per
gli oppioidi in diverse regioni: • Sistema Nervoso Centrale
• Sistema Nervoso Periferico
• altri tessuti
Le
tre classi sono rappresentate dai recettori
µ
κ
Sono membri della famiglia di
recettori accoppiati alle proteine G e
condividono
significative
omologie
nella loro sequenza amminoacidica
δ
Sono
state identificate tre classi maggiori di recettori per
gli oppioidi in diverse regioni: • Sistema Nervoso Centrale
• Sistema Nervoso Periferico
• altri tessuti
Le
Ciascun
Ciascun tipo
tipo
recettoriale
recettoriale ha
ha
dei
dei sottotipi
sottotipi
tre classi sono rappresentate dai recettori
µ
κ
δ
µ1
κ1
δ1
µ2
κ2
δ2
κ3
Sono
state identificate tre classi maggiori di recettori per
gli oppioidi in diverse regioni: • Sistema Nervoso Centrale
• Sistema Nervoso Periferico
• altri tessuti
Le
tre classi sono rappresentate dai recettori
µ
κ
δ
A
livello molecolare i recettori per gli oppioidi, essendo collegati a proteine G,
sono in grado di condizionare:
• L’ingresso di ioni all’interno
della cellula
• la distribuzione del calcio
intracellulare
• la fosforilazione delle
proteine
Gli
oppioidi hanno due ben caratterizzate azioni sui neuroni:
™
Possono produrre i loro effetti
attraverso una riduzione dell’afflusso di
ioni Ca++ nei terminali nervosi presinaptici
A
Attttiv
pprreessi iviittàà
innaappttic
icaa
Rilascio di
neurotrasmettitori
Morfina
Recettore µ
Ca2+
Gli
oppioidi hanno due ben caratterizzate azioni sui neuroni:
š
Possono produrre i loro effetti
attraverso
una
iperpolarizzazione
e
inibizione dei neuroni postsinaptici aprendo
i canali del K+
A
Attttiivvit
itàà
ppoosstts
siinnaappt
tiiccaa
Iperpolarizzazione
della membrana
Una sostanza oppioide può funzionare
con differente potenza come:
EFFETTI FARMACOLOGICI
DIFFERENTI TRA LORO
Attività sui diversi sottotipi recettoriali di alcuni composti oppioidi
Sottotipo recettoriale
Composto
Peptidi oppioidi
encefaline
β-endorfina
dinorfina
Agonisti
codeina
metadone
morfina
sufentanile
Agonisti-Antagonisti
buprenorfina
pentazocina
µ (mu)
δ (delta)
Agonista
Agonista
Agonista
Agonista
Agonista debole
Agonista debole
Agonista
Agonista
Agonista
κ (kappa)
Agonista
Agonista debole
Agonista debole
Agonista debole
Agonista parziale
Antag./Ag. parziale
Antagonisti
naloxone
Antagonista
Antagonista
Antagonista
Effetto
Centrale
Periferico
++
++
+
+
0
+
++
++
+
+
+
0
++
0
+
+
++
+
Antitosse
++
0
++
Miosi
++
++
0
0
0
+
Analgesia
Depressione Respiratoria
Sistema cardiovascolare
Immunosoppressione
Sistema endocrino
Muscolatura liscia e transito
intestinale
Nausea e vomito
Tolleranza
Il numero di “+” indica l’importanza della componente centrale o periferica
Il numero di “+” indica la suscettibilità alla tolleranza
0 = Assenza della componente centrale o periferica; assenza di tolleranza
Questi farmaci possono essere classificati attraverso due criteri principali:
Secondo l’intensità dell’attività analgesica:
Secondo la durata di azione analgesica:
N
CH3
H
• La morfina si trova nell’oppio assieme alla
CODEINA (O-metil derivato)
TEBAINA (dimetil derivato)
HO
PAPAVERINA (derivato isochinolinico)
O
OH
Morfina
N
NARCOTINA (derivato isochinolinico parzialmente
ridotto)
CH3
MeO
H
H3CO
MeO
O
OMe
O
OH
N
CH3
N
O
OMe
Me
OMe
O
H3CO
O
OMe
O
OCH3
N
MeO
N
CH3
H
HO
O
Morfina
OH
• E’ costituita da un sistema fenantrenico
parzialmente ridotto, congiunto ad un anello
diidrofuranico e un ciclo piperidinico
• La via biogenetica di sintesi della morfina
parte dalla tirosina e passa attraverso la
dopamina, che è anche un mediatore centrale
• La tebaina (convulsivante ad attività stricnino-simile) e la codeina (bechicoantitosse) sono intermedi della sequenza biosintetica
• La morfina è stata isolata come prodotto endogeno, in piccolissima quantità,
dal cervello di mammiferi
• E’ selettiva per i recettori
µ
• L’isomero naturale è quello levogiro, mentre la forma destrogira è inattiva
N
CH3
H
• Si somministra per via parenterale 2-3 volte al
giorno (10 mg per dose)
• E’ un potente analgesico
HO
O
Morfina
• E’ in grado di indurre nausea e vomito
OH
• pazienti sofferenti di asma
• pazienti con insufficienza epatica
• Il sovradosaggio di morfina, come la maggior parte degli agonisti µ può
essere efficacemente contrastato con il naloxone
Al fine dell’attività
analgesica è fondamentale
la presenza dell’ossidrile
in 3
N
A
H
B
HO
E
CH3
C
O
La sostituzione con un
-OMe o con un -H
La sostituzione con
gruppi alchilici
ingombranti produce
antagonismo
La sostituzione con un
gruppo allilico porta
l’azione da stimolante
a bloccante
OH
Morfina
attività analgesica di
circa 10 volte
Rappresenta lo scheletro base
che mima la tirosina
della Met- o Leu-encefalina
La sostituzione con un
-OMe o con un -H
attività analgesica
Metabolismo della morfina
N
CH3
H
O
N
coniugaz. O
O
O
OH
morfina OH
• solfato
Glucuronidazione
in posizione 6
• ac. glucuronico
N
CH3
H
HO
O
Metabolita
Attivo
H
H
H N-demetilazione
Cit. P450
HO
coniugazione in
posizione 3
HO
OH
N
CH3
O
glucuronide
normorfina
(attività ridotta)
N
CH3
H
H3CO
O
OH
Codeina
• E’ un debole agonista
µ
• E’ ampiamente usata per il trattamento del
dolore da lieve a moderato
• L’emivita plasmatica dopo somministrazione
orale è di circa 3 ore
• Circa il 10% di una dose orale è
metabolizzata a morfina
Contribuisce all’effetto
analgesico in modo
significativo
Non è normalmente somministrata per via
parenterale a causa dell’alto dosaggio richiesto
per produrre un apprezzabile
effetto analgesico
per gli effetti secondari che si
sviluppano in seguito ad un rilascio
eccessivo di istamina (ipotensione,
reaz. allergiche, prurito)
Metabolismo della codeina
N
H
H3CO
N
H
N-demetilaz.
Cit. P450
H
H3CO
O-demetilaz
Cit. P450
OH
CH3
H
HO
O
O
O
N
CH3
codeina
OH
morfina OH
• N-demetilazione
• Coniugazione in
posizione 3
Metabolita attivo
• Glucuronidazione in
posizione 6
Derivati strutturalmente correlabili alla morfina
N
CH3
R E’ un potente agonista
µ
HO
O
O
Idromorfone
R E’ circa otto volte più potente della morfina
R E’ usato per il trattamento del dolore intenso
R Ha un’emivita plasmatica dopo dosaggio orale o parenterale rispettivamente di 4
e 2-3 ore
R Intramuscolare
R endovenosa
R orale
R rettale
Derivati strutturalmente correlabili alla morfina
N
CH3
OH
HO
O
O
Ossimorfone
R E’ un potente agonista
µ
R E’ usato per il trattamento del dolore intenso
R A causa della presenza del gruppo idrossilico in
posizione 14-β questo farmaco ha una scarsa
ATTIVITA’ ANTITUSSIVA
R Dopo somministrazione intramuscolare questo farmaco ha un’emivita plasmatica
di 3 o 4 ore
R Intramuscolare
R endovenosa
R sottocutanea
R rettale
Derivati strutturalmente correlabili alla morfina
N
CH3
R E’ utilizzato per il trattamento del dolore
moderato
R Viene somministrato generalmente per via orale
H3CO
O
O
Idrocodone
OH
Preparazioni in
associazione con il
paracetamolo
R Il farmaco ha una buona biodisponibilità orale
R VIENE METABOLIZZATO A IDROMORFONE per demetilazione in posizione 3
Derivati strutturalmente correlabili alla morfina
R E’ circa equipotente alla morfina
N
CH3
OH
H3CO
O
O
Ossicodone
OH
A causa del gruppo 3-OCH3 ha un
rapporto dose orale/parenterale molto
più basso
R Il farmaco viene utilizzato oralmente per il
trattamento del dolore da intenso a moderato
R Può essere utilizzato in associazione ad altri analgesici
R La sua emivita plasmatica è di 4-6 ore
R VIENE METABOLIZZATO A OSSIMORFONE per demetilazione in posizione 3
Sintesi dell’ossicodone
N
CH3
N
CH3
OH
H2O2 /AcOH
Cr2O72- /H+
H3CO
O
Tebaina
OCH3
H3CO
O
O
14-idrossicodeidone
H2 /Pd
N
CH3
OH
H3CO
O
ossicodone
O
Strutture generali delle molecole ad azione analgesico-narcotica ottenute per
progressiva semplificazione della molecola della morfina
N
R
N
H
R
H
R'
H
HO
O
R
N
R''
HO
OH
Morfina
R
N
N
HO
HO
Morfinani
R'
R
N
X
Fenilpiperidine
Benzomorfani
Y
Fenilpropilammine
• L’unità strutturale della fenilpiperidina è cruciale per le proprietà analgesiche
centrali
• Oggi non è ancora stato possibile ottenere una netta separazione tra le
proprietà analgesiche e quelle narcotiche
Derivati del morfinano
R E’ un potente agonista µ
N
CH3
HO
E’ circa 6 volte più potente
della morfina
Levorfanolo
R può essere somministrato:• per via orale
• per via sottocutanea
• per via endovenosa
R La durata dell’effetto analgesico è di 4-6 ore, mentre l’emivita di eliminazione
è di circa 11 ore
R Usi
R Effetti collaterali
R Capacità di indurre dipendenza fisica
Simili a quelli
dell’OSSICODONE e
dell’IDROMORFONE
Sintesi del levorfanolo
CN
∆
AcOH / AcONH2
AcONH4
COOH
Benzene
+
O
CN
(Cope)
CN
COOH
H2
OCH3
Ni Raney
O
Cl
O
NH2
+
MeO
NH
OCH3
OCH3
OCH3
HO
N
POCl3
o H3PO4
N
1) H2 / Pd / BaSO4
2) HCHO / HCOOH
segue
N
CH3
Sintesi del levorfanolo
OCH3
N
N
CH3
CH3
H3CO
1) HI
HBr 48%
2) H3PO4
N
Levorfanolo
CH3
(-)
Risoluzione
HO
(ac. tartarico)
Racemorfano (±)
Destromorfano
(+)
Derivati del morfinano
R E’ un agonista parziale
N
R E’ un antagonista
Me
HO
Me
Me
MeO
HO
Buprenorfina
Me
µ
κ
δ
Caratterizzato da:
· effetto analgesico massimo più basso
rispetto a quello indotto dall’agonista
¶depressione
respiratoria meno severa
rispetto a quella indotta dall’agonista
R In Europa è disponibile come PREPARATO
SUBLINGUALE
R Viene somministrato tre volte al giorno per via intramuscolare alla dose tipica
che va da 0.3 a 0.6 mg
R La durata dell’effetto analgesico è di 4-6 ore
Derivati del morfinano
R E’ un agonista parziale
N
R E’ un antagonista
Me
HO
MeO
Buprenorfina
κ
δ
Me
Me
HO
µ
Me
R Le caratteristiche di questo farmaco di:
± Agonista parziale
± Elevata affinità per i recettori oppioidi
± Elevata lipofilia
Generano un profilo unico tra
gli oppioidi di tolleranza, di
assuefazione e di sintomi di
astinenza
Derivati del morfinano
R E’ un agonista parziale
N
R E’ un antagonista
Me
HO
MeO
κ
δ
Me
Me
HO
µ
Me
Buprenorfina
R La buprenorfina BLOCCA
EFFICACEMENTE gli effetti
di alte dosi di eroina
R La buprenorfina scatena sintomi di astinenza in
individui fortemente dipendenti, ma li sopprime in
individui che stanno sospendendo l’uso di oppioidi
utilizzata in programmi
di disassuefazione
dagli oppioidi
R Subisce una considerevole 3-O-glucuronidazione di
passaggio che rende inutile la sua somministrazione orale
primo
R Dopo somministrazione parenterale, circa il 70% del farmaco è escreto nelle
feci ed il restante appare nelle urine sottoforma di metaboliti N-dealchilati e
coniugati
Derivati del morfinano
R E’ un agonista
κ
risulta cinque volte più
potente della morfina
come analgesico
N
OH
HO
R Un agonista κ presenta un effetto analgesico
MASSIMO più basso di quello degli agonisti µ puri
Butorfanolo
R E’ un antagonista
µ
Se viene somministrato ad
una persona dipendente da
un agonista µ
Non sono efficaci
nel trattamento
del dolore intenso
Induce IMMEDIATAMENTE
l’insorgere di una sindrome di
astinenza
Derivati del morfinano
R E’ un agonista
R E’ un antagonista
N
OH
HO
Butorfanolo
± Sedazione
± Nausea
± Sudorazione
± Disforia (allucinazioni)
κ
µ
R Causa DEPRESSIONE RESPIRATORIA
Generalmente non è
letale
L’effetto massimo è
minore rispetto a
quello indotto dagli
agonisti µ
R A causa del suo metabolismo di primo passaggio,
questo farmaco non viene usato per via orale
R Somministrato per via parenterale ha un’emivita
plasmatica ed una durata dell’effetto analgesico di
3-4 ore
R I metaboliti principali vengono escreti con le urine
Strutture generali delle molecole ad azione analgesico-narcotica ottenute per
progressiva semplificazione della molecola della morfina
N
R
N
H
R
H
R'
H
HO
O
R
N
R''
HO
OH
Morfina
R
N
N
HO
HO
Morfinani
R'
R
N
X
Fenilpiperidine
Benzomorfani
Y
Fenilpropilammine
• L’unità strutturale della fenilpiperidina è cruciale per le proprietà analgesiche
centrali
• Oggi non è ancora stato possibile ottenere una netta separazione tra le
proprietà analgesiche e quelle narcotiche
Derivati del benzomorfano
CH3
H3C
R E’ un agonista
κ
R E’ un debole antagonista
µ
N
H
HO
CH3
Pentazocina
CH3
R Per somministrazione parenterale presenta un
sesto della potenza analgesica della morfina
R Può essere somministrata anche per via orale
R E’ normalmente utilizzata per il trattamento del
DOLORE MODERATO
R Le sue proprietà di antagonista m sono sufficienti per produrre segni di astinenza
nelle persone dipendenti da oppioidi
± Provoca episodi disforici
±
pressione sanguigna
±
battito cardiaco
Derivati del benzomorfano
CH3
H3C
R Subisce un forte metabolismo di primo passaggio
N
H
HO
CH3
Pentazocina
CH3
CH2OH
Scarsa biodisponibilità
dopo somministrazione
orale
R La pentazocina è estesamente metabolizzata nel fegato ed escreta per via
urinaria
R Metaboliti principali: ± derivati 3-O-coniugati
± derivati idrossilati a livello dei gruppi metilici
terminali del sostituente sull’azoto
Strutture generali delle molecole ad azione analgesico-narcotica ottenute per
progressiva semplificazione della molecola della morfina
N
R
N
H
R
H
R'
H
HO
O
R
N
R''
HO
OH
Morfina
R
N
N
HO
HO
Morfinani
R'
R
N
X
Fenilpiperidine
Benzomorfani
Y
Fenilpropilammine
• L’unità strutturale della fenilpiperidina è cruciale per le proprietà analgesiche
centrali
• Oggi non è ancora stato possibile ottenere una netta separazione tra le
proprietà analgesiche e quelle narcotiche
Derivati fenilpiperidinici
R E’ un agonista
H3C
µ
R Ha una potenza circa 10 volte < a quella della
morfina somministrata per via intramuscolare
N
O
O
CH3
R Come altri agonisti µ provoca: ; analgesia
Meperidina
R Rispetto ad altri agonisti µ :
Induce una
minore
costipazione
; depressione
respiratoria
; euforia
Non inibisce la
tosse
± Subisce un significativo
metabolismo di primo passaggio
La biodisponibilità è
compresa tra il 40 al
60%
; mancanza di attività antiossitocica
R Ampiamente utilizzato in ostetricia
; rapida insorgenza d’azione
; breve durata d’azione
Derivati fenilpiperidinici
R L’uso prolungato di questo farmaco può causare
accumulo di NORMEPERIDINA
H3C
N
@ Causa eccitazione del SNC
O
O
CH3
@ Può dare inizio a convulsioni
di tipo “grande male”
Meperidina
R Ha una emivita di 3-4 ore ma può raddoppiare in pazienti con disfunzioni
epatiche
R La meperidina causa forti reazioni sfavorevoli se viene somministrata a
pazienti trattati con un inibitore delle monoamminoossidasi (MAO)
Sintesi della meperidina
Cl
CN
Cl
+
CN
NaNH2
N
COOH
H /∆
+
toluene
COOEt
N
N
COOEt
H
EtOH
HCl cat.
COOEt
COOEt
HCHO
HCOOH
N
N
Me
H
Meperidina
Strutture generali delle molecole ad azione analgesico-narcotica ottenute per
progressiva semplificazione della molecola della morfina
N
R
N
H
R
H
R'
H
HO
O
R
N
R''
HO
OH
Morfina
R
N
N
HO
HO
Morfinani
R'
R
N
X
Fenilpiperidine
Benzomorfani
Y
Fenilpropilammine
• L’unità strutturale della fenilpiperidina è cruciale per le proprietà analgesiche
centrali
• Oggi non è ancora stato possibile ottenere una netta separazione tra le
proprietà analgesiche e quelle narcotiche
Derivati fenilpropilamminici
R E’ un agente sintetico che ha circa la stessa
potenza oppioide µ della morfina
H3C
CH3
O
N
CH3
R E’ utilizzato in terapia come racemo ma l’attività
sembra essere dovuta all’isomero (-)
CH3
C Potenza
C Durata d’azione
Metadone
Superiori rispetto a
quelle della maggioranza
degli agonisti µ
Derivati fenilpropilamminici
R E’ un agente sintetico che ha circa la stessa
potenza oppioide µ della morfina
H3C
R E’ utilizzato in terapia come racemo ma l’attività
sembra essere dovuta all’isomero (-)
CH3
O
N
CH3
R Ha una lunga durata d’azione (24 ore) dovuta alla
formazione di prodotti metabolici ancora attivi.
CH3
R E’ utilizzato come analgesico in pazienti malati di
cancro
Metadone
R E’ utilizzato per la soppressione dei sintomi di astinenza in tossicomani
dipendenti da oppiacei
In qualche programma di
trattamento è stato sostituito con
R Per poter sopprimere i sintomi di
il LAAM (levo-α-acetilmetadolo)
astinenza deve essere
che risulta più potente del
somministrato una volta al giorno
metadone e con una durata d’azione
CH3
O
maggiore (fino a 3 giorni)
CH3
O
CH3
N
CH3
CH3
LAAM
H3C
H3C
CH3
HO
N
H3C
CH3
O
N
CH3
Alcol
deidrogenasi
CH3
N
CH3
Metadone
CH3
Normetadone
Cyt P450
spontaneo
H3C
H3C
H3C
CH3
HO
N
CH3
Normetadolo
CH3
H
Cyt P450
CH3
Metadolo
O
H
N
H
HO
N
Cyt P450
CH3
H
CH3
Dinormetadolo
Pirrolidina
CH3
H3C
CH3
O
CH3
HO
N
CH3
CH3
CH3
O
N
esterasi
CH3
CH3
O
CH3
O
N
CH3
CH3
Metadolo
CH3
H
CH3
LAAM
Nor-LAAM
Cyt P450
H3C
H3C
CH3
HO
N
CH3
Normetadolo
H
H
HO
N
Cyt P450
CH3
O
CH3
Dinormetadolo
CH3
O
H
N
H
CH3
Dinor-LAAM
H
Sintesi del metadone
Br2
CN
CN
AcOH
Me
CN
AlCl3
+
Cl
N
Me
Br
NaNH2
ClMe
Me
N
H3C
Me
CH3
O
N
CH3
Metadone
CH3
CN
Me
CN
1) EtMgBr
2) H+ / ∆
N
Me
Me
+
N
Me
Me
regioisomero
Me
Me
H
NH2
R La dezocina è classificata come un AGONISTAANTAGONISTA misto
R Sembra essere un agonista parziale
HO
CH3
Dezocina
(DALGAN®)
R A livello dei recettori
scarsa
κ
µ
l’azione è
R E’ utile nel trattamento del dolore da moderato a forte
R E’ indicato nel trattamento del dolore post-operatorio e per quello indotto
da cancro
: per via intramuscolare
R Può essere somministrato
:
per via endovenosa
H
NH2
R Subisce glucuronidazione a livello dell’ossigeno
fenolico
HO
CH3
Dezocina
(DALGAN®)
R Subisce N-ossidazione
R I metaboliti che si formano sono inattivi e
vengono escreti prevalentemente per via urinaria
:
Depressione respiratoria (contrastabile col naloxone)
:
senso di vertigine
:
sudorazione
:
vomito
:
prurito
:
:
euforia / disforia
:
nervosismo
mal di testa
R E’ un debole agonista
CH3
H3C
N
CH3
O
CH3
µ
R Usato da solo o in associazione con i FANS
per il trattamento del dolore leggero o moderato
O
R L’isomero attivo è il destrogiro (+)
Propossifene
R E’ disponibile in commercio solo in forme
farmaceutiche per la somministrazione orale
R La potenza analgesica è paragonabile a quella dell’aspirina
R Le dosi richieste per raggiungere un effetto simile a quello della morfina sono
tossiche
R E’ un agonista
R Ha una potenza circa 80 volte superiore
a quella della morfina
N
N
H
µ
CH3
O
Fentanile
R E’ stato utilizzato nella neuroleptoanalgesia
in associazione al droperidolo
R Viene utilizzato nelle procedure anestetiche
:
breve durata d’azione (1 o 2 ore)
:
non causa rilascio di istamina per
iniezione endovenosa
E’ dovuta ad una
ridistribuzione del farmaco a
livello dei diversi tessuti
R Sono disponibili in commercio cerotti transdermici per il trattamento del dolore
cronico acuto (durata d’azione fino a 10 ore)
R E’ un agonista
µ
R La modifica della struttura del fentanile
N
N
CH3
S
H3CO
O
Sufentanile
R Ha una potenza analgesica e sedativa dalle
600 alle 800 volte maggiore della morfina
R E’ disponibile sottoforma di dosaggio
endovenoso ed è utilizzato per procedure di
anestesia
´ con un gruppo 4-metossimetilico
´ con la sostituzione bioisosterica del
fenile con un gruppo 2-tienilico
DELL’ATTIVITA’
OPPIOIDE µ FINO
A 10 VOLTE
R A dosi anestetiche efficaci produce una
minore depressione respiratoria
R La durata d’azione è più breve rispetto al fentanile a causa della ridistribuzione del
farmaco dal cervello ai tessuti
R La sostituzione del ciclo tiofenico del
sufentanile con un gruppo tetrazol-5-onico
N
N
N
N
N
N
O
CH3
H3CO
CH3
O
DELLA POTENZA
DEL FARMACO
Alfentanile
R Questo farmaco ha una pKa più bassa
del sufentanile
; rapida
insorgenza
d’azione
della percentuale di
farmaco ionizzato a
pH fisiologico
Penetra attraverso
la barriera
ematoencefalica più
velocemente
; breve durata
d’azione
R E’ disponibile in commercio come preparato endovenoso per procedure anestetiche
brevissime.
Derivati fenilpiperidinici
Gli agonisti oppioidi che agiscono sui recettori µ e δ hanno sull’intestino una
forte azione di INIBIZIONE DEL RIFLESSO PERISTALTICO
Oppioidi
endogeni
Rallentamento
della peristalsi
Effetto dovuto
all’innervazione della
parete intestinale da
parte di tratti oppioidi
endogeni che entrano in
contatto con i neuroni
colinergici
Neurone
Colinergico
Ach
Attivazione
della peristalsi
Derivati fenilpiperidinici
Gli agonisti oppioidi che agiscono sui recettori µ e δ hanno sull’intestino una
forte azione di INIBIZIONE DEL RIFLESSO PERISTALTICO
Tutti gli agonisti µ usati in medicina causano
costipazione come effetto secondario
La maggioranza degli agonisti µ non è usata
come agente antidiarroico a causa del
potenziale di abuso e dipendenza
Effetto dovuto
all’innervazione della
parete intestinale da
parte di tratti oppioidi
endogeni che entrano in
contatto con i neuroni
colinergici
I farmaci utilizzati a questo scopo sono delle combinazioni strutturali di
MEPERIDINA e METADONE
Difenossilato
Loperamide
Derivati fenilpiperidinici
R Utilizzato per il trattamento sintomatico
della diarrea
R E’ in commercio sottoforma di compresse in
associazione all’atropina
N
NC
O
Difenossilato
(Lomotil®)
O
CH3
COOH
DIFENOSSINA
R Il difenossilato presenta una bassa attività oppioide
del blocco della
peristalsi
stimolata
dall’acetilcolina
µ
agonista
R E’ metabolizzato rapidamente per idrolisi dell’estere ad acido carbossilico
(DIFENOSSINA) che è circa 5 volte meno potente del difenossilato dopo
somministrazione orale.
R L’elevata polarità della difenossina ne limita la sua penetrazione nel SNC e
giustifica il basso potenziale di abuso di questo farmaco
Derivati fenilpiperidinici
R Utilizzato per il trattamento
sintomatico della diarrea
H3C
O
N
CH3
Cl
N
OH
Loperamide
(Immodio®)
º bassa velocità di assorbimento
º scarsa biodisponibilità
º metabolismo di primo passaggio
R E’ in commercio sottoforma di capsule
o preparazioni liquide
R E’ un prodotto molto lipofilo e subisce
una lenta dissoluzione
Limitazione della
biodisponibilità a circa
il 40% della dose
somministrata