paziente affetto da emoglobinuria parossistica notturna

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PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO
PAROSSISTICA NOTTURNA
DEL
PAZIENTE
AFFETTO
DA
EMOGLOBINURIA
Prof. Alberto Zanella
1
INTRODUZIONE....................................................................................................................................... 2
1.1
POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA................................................................................... 2
1.2
DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA............................................................................. 2
1.2.1 Diagnosi differenziale................................................................................................................... 4
1.2.2 Complicanze ................................................................................................................................ 5
1.3
EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI .................................................................................. 5
1.4
RISULTATO ATTESO ............................................................................................................................ 7
1.5
BIBLIOGRAFIA ..................................................................................................................................... 7
2
DESCRIZIONE.......................................................................................................................................... 8
2.1.1 Invii............................................................................................................................................... 8
2.2
CRITERI DI INGRESSO .......................................................................................................................... 8
2.3
DESCRIZIONE DEL PROCESSO – FLOW CHART / TABELLA ....................................................................... 9
2.4
CRITERI DI DIMISSIONE ...................................................................................................................... 10
3
MONITORAGGIO ................................................................................................................................... 11
3.1
Rev.
MODALITÀ ADOTTATE ........................................................................................................................ 11
Data
Descrizione modifica
Redazione
Verifica
Approvazione
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1- INTRODUZIONE
1.1- Popolazione alla quale si rivolge il PDTA
L’ emoglobinuria parossistica notturna (EPN in forma di acronimo), unico esempio di difetto acquisito della
membrana eritrocitaria, è una malattia rara, con una incidenza di 1:500,000 verosimilmente sottostimata, che
predilige il giovane adulto ed è infrequente prima dei 10 anni. Si tratta di un disordine clonale della cellula
staminale ematopoietica che si estrinseca in peculiari anormalità di tutte le cellule di origine midollare.
L’ U.O. Ematologia 2 della Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena,
Università di Milano è da molti anni impegnata nella diagnosi e trattamento di tale patologia. L’ U.O. dispone
di Ambulatori, Day Hospital e di un Laboratorio per la diagnosi dell’ anemia. Circa 60 pazienti EPN,
provenienti da varie regioni italiane sono stati diagnosticati presso il nostro centro e 21 sono in regolare
follow-up.
1.2- Definizione e caratteristiche della patologia
Definizione. La emoglobinuria parossistica notturna (EPN), anche detta malattia di Marchiafava-Micheli, è
una rara emopatia clonale acquisita a decorso cronico caratterizzata da una anormalità di membrana delle
emazie, e di tutte le cellule di origine midollare, che le rende abnormemente sensibili all'azione litica del
complemento. Tale anormalità è alla base dei complessi sintomi e dei multiformi aspetti della malattia, tra i
quali fanno spicco l' emolisi cronica con saltuaria emoglobinuria (prevalentemente ma non esclusivamente
notturna), la tendenza alle trombosi venose ed alla infezioni, la leucopenia e la piastrinopenia, nonchè gli
stretti rapporti con l'anemia aplastica. Infatti il 15% circa dei pazienti con anemia aplastica possono
presentare un dimostrabile difetto EPN, ed il 50% circa dei pazienti affetti da EPN vanno incontro, durante il
decorso della malattia, ad ipoplasia midollare. Inoltre l'EPN presenta rapporti, sebbene meno definiti, con le
malattie mieloproliferative, come documentato dai casi di EPN insorti in corso di mielosclerosi e dai casi di
leucemia mieloide acuta e di eritroleucemia apparse in pazienti EPN.
Eziopatogenesi. L'EPN è una malattia della cellula staminale emopoietica che si estrinseca dal punto di vista
biochimico nella carenza assoluta o relativa, sulla superficie di tutte le cellule di origine midollare, di alcuni
componenti proteici aventi come caratteristica comune quella di essere ancorati alla membrana mediante un
legame glicosilfosfatidilinositolico (GPI). Da qui l'ipotesi, successivamente confermata, che il difetto di base
di questa malattia dovesse in realtà interessare primitivamente questo sistema di ancoraggio. Tale "ancora",
costituita sequenzialmente da una molecola di fosfatidilinositolo, da un glicano (formato da una molecola di
N-glucosamina e tre di mannosio) e da una molecola di fosfoetanolamina, è sintetizzata nel reticolo
endoplasmatico; una volta completata, viene attaccata alla proteina mediante una reazione di
transamidazione con formazione di un legame tra il gruppo aminico terminale della fosfoetanolamina ed il
gruppo carbossilico terminale della proteina stessa.
Nella EPN questa "ancora" GPI non è sintetizzata, od è sintetizzata in esigue quantità. Studi di biosintesi con
intermedi marcati localizzavano il difetto a livello del primo step, il quale consiste nel trasferimento dell' Nacetilglucosamina dall'UDP-glucosamina al fosfatidilinositolo, passaggio che coinvolge almeno tre prodotti
genici. Successivamente, in epoca recente si è potuto dimostrare che il difetto di base nella EPN consiste in
una alterazione del gene PIG-A, localizzato sul braccio corto del cromosoma X (Xp22.1) e coinvolto nella
sintesi del legame fosfatidilinositolico. Nei pazienti EPN sino ad oggi studiati, sono state identificate a carico
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di questo gene più di 80 mutazioni, di cui circa un terzo mutazioni puntiformi di tipo missense, nonsense o
splice site, ed i restanti due terzi delezioni od inserzioni. Tali anormalità geniche esitano in una alterata o
mancata produzione dell'"ancora" GPI. Come conseguenza, la proteina che viene tradotta ed immessa nella
cisterna del reticolo endoplasmatico non può attaccarsi e viene degradata in situ. Molte sono le proteine
espresse nelle cellule ematopoietiche ancorate alla membrana mediante legame GPI, e pertanto carenti
nelle cellule EPN. Tra queste, alcune servono a proteggere la cellula dall'azione litica dei componenti
complementari (decay accelerating factor, DAF o CD55; membrane inhibitor of reactive lysis, MIRL o CD59;
C8 binding factor o homologous restriction factor, HRF), alcune sono enzimi (tra i quali la acetilcolinesterasi
eritrocitaria, la fosfatasi alcalina leucocitaria e la 5'-ectonucleotidasi linfocitaria), altre sono recettori (tra i
quali l'Fc receptor III o CD16a, ed il recettore per l'urochinasi, UPAR), ed altre ancora hanno funzione
ancora sconosciute.
L’osservazione che cellule PIG-A mutate CD55/59 negative sono presenti, seppure in minima quantità,
anche nel soggetto normale, fa ritenere oggi che due eventi siano necessari per l’espressione del fenotipo
clinico EPN: una mutazione somatica del gene PIG-A in una o più cellule staminali ematopoietiche (che non
riescono a proliferare, ad esprimersi in condizioni di normale attività proliferativi midollare), ed un ambiente
midollare sfavorevole, ipoplastico. In presenza di fattori capaci di indurre ipoplasia o aplasia, le cellule
mutate si dimostrerebbero meno suscettibili a queste noxae e crescerebbero, dando luogo alla comparsa
della malattia.
Manifestazioni cliniche
Tabella 1
Sintomi all’ esordio
Emoglobinuria
Astenia
Ittero
Pallore
Dispnea da sforzo
Dolore addominale
Emorragia
Anorressia, Nausea, vomito
Febbre
Processi infettivi
Palpitazioni e tachicardia
Cefalea
Vertigini e ronzii
Disturbi neurologici e lipotimia
Orticaria
Altri
% approx.
48
46
25
18
14
13
12
11
10
6
5
4
4
3
1
3
3
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Nella forma classica la sintomatologia è quella di una grave anemia, il cui decorso è contrassegnato dal
ripetersi di crisi emolitiche con emissione di urine molto scure (emoglobinuria) prevalentemente al mattino.
I sintomi soggettivi, se presenti, sono quelli tipici dell'anemia (astenia, dispnea, cardiopalmo), di intensità
variabile in funzione del grado di anemizzazione. I pazienti presentano pallore della cute e delle mucose
visibili e ittero generalmente lieve. In rapporto all'anemia si riscontrano inoltre i classici segni fisici a carico
dell'apparato cardiovascolare. L'esame obiettivo particolare è in genere piuttosto povero di risultati (in alcuni
casi epatomegalia o splenomegalia raramente cospicua).
Il quadro clinico della EPN è polimorfo ed è caratterizzato dall' intrecciarsi, in varia proporzione, dei seguenti
fenomeni: emolisi cronica, emoglobinuria, carenza di ferro, trombosi, anemia aplastica, leucopenia
trombocitopenia, e facilità alle infezioni.
L'emolisi è di tipo intravascolare continua, e talora può intensificari sia in modo apparentemente spontaneo
che in relazione a fattori ben definiti (assunzione di ferro, infezioni, trasfusioni, sforzi fisici, gravidanze ecc.).
Lo stato emolitico continuo si traduce in permanente emosiderinuria che forse rappresenta la più costante
caratteristica di questa malattia.
Le crisi emoglobinuriche, presenti sin dall'esordio della malattia in circa la metà dei casi, hanno tipicamente,
ma non costantemente, un carattere parossistico con esacerbazione durante la notte (la causa di ciò è
peraltro oscura) e remissione durante il giorno. Esse insorgono ad intervalli irregolari di settimane talvolta di
mesi con una durata ed intensità variabile nello stesso paziente, e possono avvenire senza alcuna causa
apparente o a seguito dei fatti scatenanti sopra descritti.
Le crisi emoglobinuriche spontanee possono manifestarsi senza che il paziente lamenti disturbi particolari
oppure essere precedute da segni premonitori quali malessere, dolori muscolari, cefalea, astenia, parestesie
alle mani e al volto e lombalgia. I sintomi che possono accompagnare le crisi sono per lo più dolori
addominali di intensità e localizzazione variabile; in alcuni casi, insieme alla sintomatologia dolorosa o
isolatamente, compaiono brividi e febbre, cefalea, malessere, diarrea e vomito.
1.2.1 Diagnosi differenziale. L’ EPN in fase florida emolitica deve essere differenziata da altre forme di
anemia emolitica sia congenita che acquisita. Deve inoltre essere differenziata da altre patologie da
insufficienza midollare, come l’ anemia aplastiche e le sindromi mielodisplastiche.
Diagnosi di laboratorio. Il processo logico della diagnostica di laboratorio della EPN si articola nei seguenti
passaggi:
Iter diagnostico
Evidenza di emolisi
Test di laboratorio
Emocromo, reticolociti, bilirubina frazionata, LDH, aptoglobina
Esclusione altre cause Morfologia eritrocitaria, test di Coombs, resistenza osmotica eritrocitaria,
di emolisi clinicamente determinazione attività enzimatiche eritrocitarie
plausibili
Sospetto di EPN
Emosiderina urinaria, test di Ham, Sucrose hemolysis test, determinazione in
citofluorimetria degli antigeni CD55 e CD59 su globuli rossi e granulociti neutrofili
Valutazione midollare
Aspirato midollare per esame morfologico e citogenetica, biopsia osteomidollare
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1.2.2 Complicanze
L'emoglobinuria e la continua emosideruria si traducono in una perdita di ferro che può esitare in
sideropenia. Poichè tuttavia la perdita è variabile da un paziente all'altro e poichè variabile caso per caso è il
fabbisogno di sangue, ciò spiega come ad un estremo si possano avere pazienti sideropenici e dall'altro
pazienti che sviluppano siderosi.
I pazienti EPN sono inoltre particolarmente esposti all' insorgenza di trombosi, soprattutto venose; i dolori
addominali, lombari e la cefalea sono verosimilmente imputabili a trombosi delle vene profonde.
Particolarmente comuni sono le trombosi delle vene epatiche, della splenica, della porta ed occasionalmente
delle vene periferiche. La particolare tendenza agli episodi trombotici viene attribuita allo stato di
ipercoagulabilità indotto soprattutto dall'emolisi intravascolare. C'è tuttavia evidenza che l'attivazione delle
piastrine da parte del complemento possa giocare un ruolo determinante nel favorire la formazione di
trombosi soprattutto nei distretti venosi a flusso più lento, come nelle vene epatiche.
In circa un quarto dei pazienti inoltre l'EPN esordisce con un quadro di aplasia midollare, mentre in circa la
metà dei casi tale fenomeno insorge durante il decorso della malattia. Un altro reperto tipico della EPN è la
leucopenia e la trombocitopenia, causata da diminuita produzione, che si manifesta in vari stadi della
malattia. In circa il 30% ed il 60% dei casi rispettivamente la leucopenia, in particolare la neutropenia, è
probabilmente responsabile dell'insorgenza di infezioni. Circa un terzo dei casi presenta uno o più episodi
infettivi a localizzazione in prevalenza polmonare e genito-urinaria.
Tabella 2
Complicanze entro 8 anni dalla diagnosi
trombosi
progressione verso aplasia midollare
sindrome mielodisplastica
leucemia acuta
30-40%
15%
5%
1%
1.3- Epidemiologia, Storia Naturale, Prognosi
Si ritiene oggi che l' incidenza della EPN, in passato stimata intorno a 1:500.000, sia in realtà più elevata, pur
rimanendo essa un'affezione rara. Ciò è in rapporto alla disponibilità di più validi mezzi diagnostici, alla
maggiore attenzione oggi prestata a questa malattia ed alla crescente incidenza dell' anemia aplastica con la
quale essa ha ben definiti rapporti.
La EPN non ha predilezioni di razza e di sesso; essa presenta un picco di incidenza massimo tra i 20-40
anni, ma può insorgere a tutte le età, sebbene eccezionalmente prima dei 10 e dopo i 70 anni.
Nella maggior parte dei casi la EPN è una malattia cronica e le urgenze, se esistono, sono causate dalle
complicanze. La sua gravità è estremamente variabile, accanto a soggetti con una vita normale, ne esistono
altri che presentano un decorso più grave richiedendo per mesi o anni assistenza ospedaliera.
La severità della malattia e la sua prognosi dipendono dalla proporzione della popolazione cellulare
suscettibile all'azione litica del complemento. Si ritiene oggi che la diagnosi sia meno grave che in passato e
che nel 10-15% dei casi la malattia vada incontro a remissione completa.
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Eta' all'esordio
70
60
50
Femmine
40
%
Maschi
30
20
10
0
0- 10
11-20
21-30
31-40
41-50
51-60
61-70
71-80
Eta'
La causa di morte più frequente è rappresentata da tromboembolie (30% dei casi), specie a carico del
distretto addominale (in particolare la sindrome di Budd-Chiari), seguite da episodi emorragici ed infettivi. In
alcuni rari casi l'EPN evolve in leucemia mieliode acuta, solitamente preceduta da pancitopenia e seguita da
riduzione e scomparsa della popolazione cellulare sensibile all' azione litica del complemento. In questo
caso prognosi e terapia sono tipiche della leucemia mieloide acuta.
La mediana di sopravvivenza dalla diagnosi è stata stimata in circa 10 anni (Hillmen P. et al. N Engl J Med
1995):
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Trattamento. Non esiste una terapia specifica per l' EPN. La sopravvivenza e la qualità di vita dei pazienti
dipendono almeno in parte da un'adeguata terapia di supporto e da pochi farmaci volti a correggere alcuni
sintomi particolari. La terapia sostitutiva con emazie concentrate prive di leucociti costituisce il cardine
terapeutico per i pazienti incapaci di mantenere la propria crasi ematica entro limiti accettabili (Hb< 7 g/dL).
Nei soggetti non trasfusi, può rendersi necessaria la somministrazione di ferro per via orale per prevenire la
sideropenia conseguente alla persistente emosiderinuria. Utile è anche la somministrazione di acido folico
nei pazienti in fase emolitica. L'uso di corticosteroidi nella EPN è tuttora controverso. L'impiego di androgeni
frequentemente induce un aumento dei valori emoglobinici con conseguente riduzione del fabbisogno
trasfusionale. Gli anticoagulanti (eparina, dicumarolo), sono utili per controllare le complicanze trombotiche.
In genere la splenectomia non è in grado di modificare significativamente il decorso della malattia. Nella fase
aplastica della malattia vanno attuati se necessario gli schemi terapeutici specifici, tra i quali particolarmente
efficaci sono quelli basati sull'uso, isolato o combinato, di siero antilinfocitario, ciclosporina ed eventualmente
fattori di crescita (G-CSF). Recentemente è stato sottoposto a sperimentazione clinica e quindi immesso in
commercio un anticorpo monoclonale anti-C5 (Eculizumab) che nei pazienti EPN si è dimostrato efficace nel
ridurre l’ emolisi, stabilizzare i livelli di emoglobina e ridurre il fabbisogno trasfusionale e nel ridurre il rischio
tromboembolico. Il trapianto di midollo osseo allogenico è l’ unico trattamento “curativo” della malattia. Le
principali indicazioni al trapianto sono l’ insufficienza midollare o la presenza di complicanze maggiori, come
la trombosi e l’ anemia trasfusione-dipendente con elevato fabbisogno trasfusionale. In Italia dal 1998 al
2006 sono stati trapiantati 26 pazienti, di cui 16 sono vivi ed in buone condizioni, 1 presenta segni di
progressione di precedente sindrome di Budd Chiari; la mortalità legata al trapianto ad 1 anno è del 34% e le
cause di morte sono state la GVHD acuta (1) e cronica (2), le infezioni (4), malattia linfoproliferativa (1),
insufficienza multiorgano (1).
1.4- Risultato atteso
L’unità operativa di Ematologia 2 è in grado di garantire una assistenza globale al paziente, che viene
assistito dalla diagnosi al follow-up. Una corretta e rapida diagnosi di EPN evita al paziente di essere
sottoposto a svariate visite specialistiche. All’ interno della Fondazione i pazienti EPN trovano tutte le
professionalità necessarie dalla diagnosi fino al trapianto di midollo e alla gestione delle complicanze,
nonché la possibilità di avvalersi di terapie innovative come l’ eculizumab.
1.5- Bibliografia
www.astem.it
www.aamds.org/aplastic
Parker C et al: Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005;106:36993709
Parker C: The pathophysiology of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Experimental Hematology
2007;35:523-533
Hill A et al. Recent developments in the understanding and management of paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria
Boschetti C et al.Clinical and Molecular Aspects of 23 Patients Affected by Paroxysmal Nocturnal
Hemoglobinuria. American Journal of Hematology 2004;77:36–44
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2- DESCRIZIONE
L’U.O. Ematologia 2 rappresenta un punto di riferimento per tutti gli individui affetti o con sospetto di
emoglobinuria parossistica notturna. È localizzata all’interno del Padiglione Granelli, al primo piano.
L’accesso è garantito previo appuntamento, che può essere preso telefonicamente, dal lunedì al venerdì
dalle 9.00 alle 17.00.
L’U.O. Ematologia 2 è in grado di garantire non solo i test diagnostici necessari alla conferma o
all’esclusione della patologia, ma anche l’assistenza globale al paziente sia giovane che adulto, attraverso
l’interazione con numerosi specialisti presenti all’interno della Fondazione stessa. La rete interna di
assistenza al paziente comprende:
Laboratorio di Citofluorimetria U.O. Ematologia 1 (Dott.ssa L. Cro)
Centro trasfusionale e di Immunoematologia (Dott.ssa A. Villa)
Centro trapianti di midollo osseo (Prof. G. Lambertenghi Deliliers)
Centro Emofilia e Trombosi (Dott.. M. Moia)
U.O. Ostetricia e ginecologia (Dott.ssa Acaia)
U.O. Nefrologia (Dott. P. Messa)
U.O. Medicina a indirizzo cardiovascolare (Dott. F. Massari)
2.1.1 Invii
I pazienti con sospetto di EPN possono afferire per loro iniziativa personale direttamente agli ambulatori dell’
U.O. Ematologia 2, oppure essere inviati su indicazione di medici di medicina generale e/o specialisti
presenti all’interno della Fondazione stessa o di altre strutture ospedaliere di tutta Italia. I pazienti
generalmente vengono inviati per un inquadramento clinico-terapeutico o per una conferma diagnostica. I
pazienti residenti vicino a Milano vengono presi in carico e seguiti con regolare follow-up. I pazienti più
distanti vengono affidati al Centro ematologico più vicino alla residenza e, spesso, mantengono contatti
periodici con il nostro centro.
2.2 Criteri di ingresso
Il primo accesso prevede una visita ambulatoriale che viene eseguita presso l’ U.O. Ematologia 2 da un
medico specialista con ampia esperienza nel riconoscimento e nella diagnosi di tali patologie. Durante la
visita il paziente viene sottoposto ad una accurata valutazione anamnestica ed all’esame obiettivo. Qualora
la storia clinica sia suggestiva per una forma di EPN ed esista un sospetto diagnostico, vengono
organizzati gli esami necessari alla conferma/esclusione della diagnosi. Tutte le indagini specialistiche
vengono effettuate all’interno del Laboratorio per la Diagnosi delle anemie e presso il Laboratorio di
Citofluorimetria U.O. Ematologia 1
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2.3- Descrizione del processo – flow chart / tabella
Pannello diagnostico per sospetto di anemia emolitica acquisita: EPN
ESAMI I LIVELLO
Hb:
diminuita
Reticolociti:
aumentati (> 100.000/mL)
BILIRUBINA
aumentata
APTOGLOBINA
ridotta
LDH
molto elevata
MORFOLOGIA ERITROCITARIA
Anamnesi familiare
Test di Coombs diretto
negativo
ESAMI SPECIALISTICI
II-III LIVELLO
Esami specifici per EPN:
−
−
Emosiderina urinaria
Citofluorimetria per CD55/CD59 su
granulociti e globuli rossi
Diagnosi di Emoglobinuria parossistica notturna
Caratterizzazione molecolare: ricerca del
clone mutato del gene PIG-A
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2.4-Criteri di dimissione
Follow-up / sorveglianza delle complicanze
I pazienti con EPN vengono regolarmente seguiti con una frequenza di controlli che è variabile a seconda
della gravità della severità clinica e del tipo di terapia praticata. L’ Ambulatorio e il DH, negli orari di apertura
del servizio, sono inoltre in grado di prendersi carico del paziente che si presenta fuori appuntamento per
complicanze.
Prestazioni previste nel follow-up (oltre valutazione clinica)
Indagini Strumentali
Ecografia addominale
Indagini per la diagnosi di trombosi: ecocolordoppler, angioTAC, RMN, angiografia
Indagini di Laboratorio
Emocromo completo con formula leucocitaria e conta reticolociti
Indici emolisi (bilirubina frazionata, LDH, Aptoglobina)
Stato del ferro (sideremia, transferrina, ferritina)
Funzionalità renale (azotemia, creatinina, uricemia, elettroliti)
Determinazione citofluorimetrica degli antigeni DAF (CD55) e MIRL (CD59) su eritrociti e granulociti
Screening coagulatorio (PT, aPTT,TT, Fibrinogeno, XDP)
Aspirato midollare: esame morfologico
analisi citogenetica
Biopsia ossea
Terapie:
A seconda della severità della malattia, dell’ età e dello stile di vita del paziente, della presenza di
complicanze vengono proposte le seguenti terapie:
Terapia di supporto con vitamine, ferro, eritropoietina
Terapia trasfusionale occasionale o regolare
Terapia con eculizumab
Terapia anticoagulante in caso di complicanze trombotiche
Terapia immunosoppressiva
Trapianto allogenico di midollo osseo
Al paziente vengono fornite informazioni dettagliate sulle varie opzioni terapeutiche
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3- MONITORAGGIO
3.1- Modalità adottate
Ad oggi sono disponibili solo dati preliminari che permettono comunque di affermare che questo percorso
diagnostico-terapeutico si è rivelato ottimale per la gestione del paziente in termini di beneficio socioeconomico.
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