ECULIZUMAB - Associazione culturale G. Dossetti

Ematologia
ECULIZUMAB: UN FARMACO ORFANO PER ,
UNA MALATTIA RARA, L’EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA (EPN)
Anna Paola Iori
Anna Paola Iori
FARMACI INNOVATIVI
QUALITA' EFFICACIA APPROPRIATEZZA
RICERCA E SVILUPPO: NUOVE SPERANZE PER I PAZIENTI
25 Ottobre 2010
RICERCA E SVILUPPO: NUOVE SPERANZE PER I PAZIENTI
Ematologia
• Inibitori delle Inibitori delle tirosin chinasi (
Inibitori delle tirosin
chinasi
chinasi (glivec
(glivec))
(glivec
• Anticorpi Monoclonali (anti CD20)
A ti
iM
l
li ( ti CD20)
• Farmaci differenzianti (acido retinoico)
• Vecchi farmaci per nuovi usi (arsenico, acido valproico, valproico
l i , Talidomide
T lid id ) Talidomide) )
Rituximab + chemioterapia
+ chemioterapia (CHOP) nei
(CHOP) nei pazienti con Linfoma
f
B a Grandi
B a Grandi
d Cellule
ll l
10
1.0
0.8
Post‐‐rituximab
Post
0.6
Pre‐rituximab
4.0
0.2
0
p=0.0009
0
1
2
Years
3
4
Sehn LH, et al. J Clin Oncol 2005;23:5027–33
Malattia rara
l
Emoglobinuria Parossistica Notturna (EPN)
Incidenza e Prevalenza
Incidenza e Prevalenza 1. Pochi dati disponibili
2 Prevalenza dei pazienti con cloni
2.
con cloni EPN:
15 per milione
Incidenza: 1 per milione (popolazione totale)
Emoglobinuria parossistica notturna
(EPN)
• Patologia
Patologia clonale della cellula staminale emopoietica clonale della cellula staminale emopoietica
anemia, insufficienza midollare, trombofilia
• Mutazione acquisita delgene PIG‐A M t i
i it d l
PIG A
• Mancata espressione delle proteine “GPI‐
anchored”sulla membrana della cellula staminale emopoietica
Proteine GPI Linked nelle cellule ematiche
CD59, CD90, CD109
RBC
B cells
CD59
CD55
CD58
Stem Cell
CD55
CD58
CD59
CD109
Platelets
CD24
CD66b
CD16
CD66c
CD87
CD55
CD58
CD59
CD48
CD109
CD157
Monocytes
T cells
PMN
CD14
CD48
CD55
CD52
CD157
CD58 CD59
CD87 CD109
CD16
NK cells
NK cells
CD48
CD24
CD73
CD55
CD58
CD59
CD108
CD48
CD52
CD73
CD55
CD58
CD59
CD87
CD108
CD109
CD48C
D55
CD58
CD59
CD52
Targeting Complement Inhibitors
Classical Pathway Activation
Antibody/Antigen Complexes
Lectin Pathway
Activation (MBL)
C1q
C3 Convertase
C4+C2
Weak
Anaphylatoxin
C4b2a
C5 Convertase
C4b2a3b
C5a
C3a
Immune Complexes
and Microbial
Opsonization
C3,
C3H2O
Potent Anaphylatoxin
Chemotaxis Cell
Activation
Activated C1
C3
C3b
C3b
C5
C5b-9
C5b
C6 C7 C8 C9
C3bBb
C3 Convertase
Factor B+D
Alternative Pathway Activation
Mi bi l i l membranes
Microbiological
b
B
Bacterial
t i l LPS
Immune Complexes
Mammalian Cell Membranes
C3bBb3b
C5 Convertase
Cell Activation
Lysis
Attivazione del complemento
p
C6
C5a
C5
C9
X
X
x 12 ‐ 15
C7
C8
C5 convertase
C5b
b
C5 convertase
C9
C6
C7
C5b
C6
C7
C8
C5b
CD59
C6
C7
C8
C5b
CD59
C9
C6
C5b
C7
C8
C5b‐9
C5b,6,7
C5b‐8
Adattato da Cellular and Molecular Immunology AK Abbas, AH Litchman and JS Pober, 3rd Edition. 1991 WB Saunders; Philadelphia.
Fisiopatologia
L’
L’emolisi nell’EPN
li i ll’EPN
I globuli rossi normali
sono protetti dall’attaco
del complemento dalle
proteine GPIGPI-ancorate
CD55 e CD59
I globuli rossi EPN, non
essendo protetti,
vengono lisati
Attivazione
del
complemento
Emolisi intravascolare
Anemia
GR intatti
Riduzione dei GR
Emoglobinemia
Fisiopatologia
L’
L’emolisi nell’EPN
li i ll’EPN
Emolisi intravascolare
TROMBOSI
LDH, Bil indir, reticolociti
aptoglobina
aptoglobina Deplezione del NO
(ossido nitrico)
Emoglobinemia
ANEMIA
Emoglobinuria
Emosiderinuria
Eccessiva perdita di ferro
•Dolore addominale
•Disfagia
•Disfunzione sessuale
•Disfunzione sessuale
•Ipertensione polmonare
Danno renale
Danno renale • Insufficienza acuta
• Tossicità tubulare
oss c à ubu a e
• Danno interstiziale
• Insufficienza cronica
Alterata qualità di vita 96%
•Stanchezza cronica
p
•Apatia
•Senso di malessere
•Continuo disagio
•Dolori addominali
Terapia
p
Trapianto di cellule staminali emopoietiche
(aplasia midollare eventi trombotici)
(aplasia midollare, eventi trombotici)
Trattamento
curativo
Nessuna terapia target
p
g
Terapia Immunosoppressiva (aplasia midollare)
• Trasfusioni
• Vitamine
• Terapia marziale
• Corticosteroidi
• Anticoagulanti orali o eparina
per le complicanze trombotiche
Terapia di
supporto
Soliris™ è un anticorpo monoclonale
p
anti‐C5 umanizzato:
Componente strutturale di origine umana
Regione
ipervariabile
Ponte
Regioni di legame di origine murina
CH2
CH3
Regione costante di origine
umana (IgG2)
R i i costanti
Regioni
t ti di origine
i i
umana (IgG4)
SOLIRIS® Blocca la parte terminale d l
del complemento
l
t
Microrganismi
Pross
simale
Classica
C3
termin
nale
Lectina
Complesso
Antigene-anticorpo
g
p
C5
Costitutiva/
Microrgani
C3a
C3b
C5b
SOLIRIS®
Alternativa
• SOLIRIS® si lega con alta
affinità al C5
• L’attività terminale del
complemento viene bloccata
C5a
C5b-9
Causa di emolisi
nell’EPN
• Le funzioni prossimali del
complemento rimangono
intatte
• Complesso immune e rimozione dei
corpi apoptotici
Figueroa, et al. Clin Microbiol Rev. 1991;4:359-395.
• Opsonizzazione
Walport. N Engl J Med. 2001;344:1058.
SOLIRIS® (eculizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; 2007.
microbica
ECULIZUMAB PNH CLINICAL PROGRAM
Alexion Pharmaceuticals
Studio di estensione
11 pazienti
i i
Pilota
TRIUMPH
3 mesi
87 pazienti
R
6 mesi
SHEPHERD
97 pazienti
12 mesi
Maggio Nov
2002
Maggio Nov
2003
Maggio Nov
Maggio Nov
Maggio
2004
2005
2006
9 Marzo 2007, US: FDA approvazione
9 Maggio 2007, Italia: legge 648
TRIUMPH: Risultati
TRIUMPH: Risultati
Placebo
N = 44
Soliris
N = 43
Percentuale di pazienti con livelli di emoglobina
stabilizzati:
0
49
PRBC transfuse in corso di studio (mediana)
10
0
Pazienti liberi da trasfusione: (%)
0
51
2167
239
411822
58587
62
5
LDH alla conclusione (mediana, U/L)
LDH AUC alla conclusione (mediana, U/L al giorno)
Emoglobina libera alla conclusione ( mg/dL)
Soliris (eculizumab) [Summary of Product Characteristics]. Cheshire, CT: Alexion Pharmaceuticals; 2007.
Punteg
ggio med
dio FAC
CIT affaticab
a
bilità
TRIUMPH: miglioramento del punteggio g
p
gg
relativo di astenia (FACIT‐F)
10
8
6
4
2
0
-2
2
-4
-6
-8
Placebo
†
2
4
FACIT=Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.
Hillmen P, et al. NEJM. 2006;355:1233‐43.
*
*
0
*P<0.001; †P<0.01; Soliris
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Settimane
Efficacia sull’astenia nei pazienti trasfusioneindipendenti e non
non-indipendenti
indipendenti
Un incremento superiore a 3 punti nel sistema FACIT è
considerato
id t clinicamente
li i
t significativo
i ifi ti
Im
mproveme
ent in
FA
ACIT-Fatigue Score
e
8
P<.001
6
P<.001
P 007
P=.007
4
2
0
-2
-4
-6
Placebo
(n=44)
Eculizumab
(n=43)
No
trasfusioni
Si
trasfusioni
Eculizumab
(n=22)
Eculizumab
(n=21)
In analisi multivarita la riduzione dell
dell’emolisi
emolisi è un fattore predittivo del
miglioramento dell’astenia rispetto all’incremento dei valori di emoglobina
% Eventi trromboem
mbolici (eventsi per 100 patieenti‐anni)
Eventi tromboembolici nei pazienti con e senza eculizumab
8.00
7.37
7.00
6.00
6
00
5.00
(P<0.0000000000001)
4.00
3.00
2.00
1.07
1.00
0
Pre
Pre‐ eculizumab
eculizumab
• 85% di riduzione delle trombosi
• La riduzione è stata osservata in tutte le coorti di pazienti
La riduzione è stata osservata in tutte le coorti di pazienti
Overall Survival
Classification
N° Pts
Classic PNH
113
Inter PNH:
HA + at least 1 cytopenia
93
AA‐‐PNH
AA
224
Total
460
De Latour RP, Blood 2008
Survival by subcategories
OS by subcategories
OS in AA-PNH according to time period
Independent prognosis factors in 3 subcategories of PNH
Conclusioni degli
Conclusioni
degli
studi clinici
studi clinici
• Importante
Importante e prolungato effetto sull
e prolungato effetto sull’emolisi
emolisi e e
sull’anemia (10‐54 mesi);
• Importante riduzione del numero di pazienti I
id i
d l
di
i i
dipendenti da trasfusione e della quantità di trasfusioni;
f i i
• Miglioramento significativo della qualità g
g
q
della vita.
• Riduzione degli eventi tromboembolici.
Riduzione degli eventi tromboembolici
Potrà l’Eculizumab cambiare la prognosi dei paz con EPN? …………… attualmente non ci sono risposte
……………
attua e te o c so o sposte ……
comunque:
• Riduce le trombosi
• L’impiego dell’eculizumab nei paz con danni renali da emolisi migliora la funzionalità renale e riduce i danni do’organo g
•
Hillmen P et al, AJH 2010
• Somministrazione
Somministrazione dell
dell’ Eculizumab nei paz con ipertensione Eculizumab nei paz con ipertensione
polmonare (IP) riduce la deplezione dell’NO, il tono vasomotorioi e la dispneae si associa con miglioreamento clinico
•
Hill A, BJH 2010
…………è ragionevole supporre di sì
è
i
l
di ì
Gravi eventi avversi (SAEs)
Gravi eventi avversi (SAEs)
• Studio TRIUMPH: SAEs in 4 pazienti SOLIRIS® ‐e 9 pazienti placebo
– SAEs : infezioni
– Nessun decesso
– 1evento trombotico nel gruppo placebo
• Studio SHEPHERD:
d
‐ 1 decesso per trombosi
• Studio di Extension : 16% SAEs
•
•
•
•
Infezioni virali C f l
Cefalea Anemia Febbre
Attenzione
• Il SOLIRIS® aumenta il rischio di infezioni da meningococco
– Vaccinazione prima di iniziare il farmaco
d
lf
– Rivaccinare periodicamente secondo le linee guida per la vaccinazione meningococcica
vaccinazione meningococcica
– Monitoraggio del paziente per segni precoci di infezione (terapia antibiotica)
– Somministrare con cautela nei pazienti con infezioni S
i i
l
i
i i
i f i i
in atto
• I pazienti che sospendono il
I pazienti che sospendono il SOLIRIS® devono essere devono essere
strettamente controllati per valutare l’insorgenza di emolisi grave g
(16/196 pazienti in studio: no problemi)
Problemi emergenti
Problemi emergenti
• Emolisi extravascolare
Splenectomia
Risitano A, Blood 2008
Risitano A, Blood 2009
Corticosteroidi
Berzuini A, NEJH 2010
Sovraccarico di ferro
Sovraccarico
di ferro
chelazione
• Paz Non rispondenti
Paz Non rispondenti
Dosi più elevate di farmaco
Intervalli di somministrazione
Intervalli di somministrazione più brevi
EPO
Indicazioni all
all’uso
uso del Soliris
• EPN con: Pazienti asintomatici: Watchful waiting
Dipendenza Trasfusionale per emolisi* p
p
Aplasia Midollare grave: Trapianto allogenico
Astenia disabilitante
Episodi frequenti di dolore
Danni d’organo comseguenti all’emolisi
Trombosi
AA/PNH: Eculizumab + Terapia Immunosoppressiva?
Terapia Immunosoppressiva?
GU n 290 del 12/12/2008
«trattamento
trattamento dell
dell'emolisi
emolisi intravascolare
intravascolare dei pazienti con emoglobinuria parossistica pazienti con emoglobinuria parossistica
notturna (EPN) che non abbiano effettuato precedenti trasfusioni».
…….e i costi?
ti?
Costi?
Elevati!!!!!
330 000 € /anno/paziente
330.000
Problematica reale per una singola azienda
2010: sviluppi
2010: sviluppi
• Associazione dei p
pazienti con EPN
•Sito: www.hematoslife.com
www hematoslife com
•Registro citofluorimetrico
•Registro nazionale (ISS)
Gravidanza ed EPN
• Mortalità materna 12-20.8%
(
(tromboembolismo
ed infezioni))
• Aumento della mortalità fetale 7.28.8% ( nati prematuri)
Fieni S et al. Obstetrical and Gynecological Survey. 2006;61:593-601.
Spencer JAD. British Journal of Obstetrics and Gynecology. 1980;87:246-8.
Ray JG, Burows RF, Ginsberg JS, Burrows EA. Haemostasis. 2000;30:103-117.
Tichelli A, Socie G, Marsh J et al Annals of Internal Medicine. 2002;137:164-172.
+
donna di 29 anni:
Nessuna complicanza, parto naturale a 38 settimane
Bambino sano;
Marasca R et al. BJH 2010
Kelly R et al, BJH 2010
SOLIRIS (Eculizumab)
iter registrativo nell’EPN
17 ottobre 2003
designato Farmaco Orfano in Europa
28 maggio 2007
Inserimento nella lista
EPN
648 in Italia per il trattamento dei pazienti affetti da
20 giugno 2007
Autorizzazione all’immissione in commercio in Europa
p
7 agosto 2008
Pubbicazione del Decreto con il regime di rimborsabilità e prezzo di
vendita in Italia (Registro AIFA)
12 dicembre
di
b
2008
Inserimento nella lista 648 per il trattamento dell’emolisi intravascolare nei
pazienti con EPN che non abbiano effettuato precedenti trasfusioni
Eculizumab: Esperienza italiana
Ri
Risposta
t clinica
li i
Risposta Ri
Completa
N
Normalizzazione Hb
li
i
Hb
13 (39%)
13 (39%)
Risposta Maggiore
No trasfusioni
Persistenza dell’anemia
13 (39%)
Risposta parziale
No risposta
Riduzione > 50%delle trasfusioni
5 (15%)
Segni e sintomi invariati
2(6%)*
Aplasia Midollare
Totale pts 33
2010,95(6)
MA 15 pts/RIC 11 pts
Graft failure 8%
TRM 42% (26% Ma vs 63% RIC)
DFS : 73% MA vs 47% RIC
15 pts alive (11 MA; 4RIC),
no evidence
id
off PNH clone
l
Median FU 131 mon(30-240)
SOLIRIS®
® :EFFETTI COLLATERALI
:EFFETTI COLLATERALI
Molto Comuni
Comuni
(>5 <10 /100pts)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11
11.
Cefalea
Gastroenterite
Dolori muscolari
Nausea
Piressia
Prurito
Arrossamento della cute
Crampi muscolari
Crampi muscolari
Dolori arti
Affaticamento
Herpes simplex
Herpes simplex
((>11 /10pts)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Nasofaringiti
Infezioni urinarie
Infezioni vie aeree sup.
Capogiro
Cefalea
Nausea
Diarrea
Mal di schiena
Febbre
Brividi
Dolori articolari
Classification
N° Pts
Classic PNH
113
Intermediate PNH:
Hemolitic anemia + at least one cytopenia
93
AA‐‐PNH
AA
224
Total
460
CLASSIFICATION OF PNH
Parker et al, Blood 2005
•Classic PNH
•Clinically evident intravascular hemolysis (increased LDH and
indirect bilirubin, hemoglobinuria, reticulocytosis, anemia)
•No evidence of any underlying bone marrow abnormality
(including karyotype)
•PNH in the setting of another specified bone marrow disorder (e.g.,
AA, MDS)
•Clinically
Cli i ll evident
id t intravascular
i t
l hemolysis
h
l i (as
( in
i classic
l
i PNH)
•Concomitant or past bone marrow abnormality
•Aplastic
Aplastic anemia
•Myelodysplastic syndrome
•Myelofibrosis
y
•Subclinical PNH in the setting of another specified bone marrow
disorder (e.g., AA, MDS)
•No evidence of hemolysis
•Minor RBC and/or WBC PNH clone
Supporto della regione………….
regione
Segni
g e sintomi clinici
(%)
Anemia
Insufficienza midollare
89%7
10‐
10‐45%2‐5
Trombosi
40%1
Emoglobinuria
26%7
D l
Dolore addominale
dd i l
57%6
Disfagia
41%6
Disfunzione erettile
Disfunzione erettile
47%6
Insufficienza renale (GFR<60/ml/min)
GFR<60/ml/min)
30%8
1. Hillmen, et al. N Engl J Med. 1995;333:1253-1258. 2. Johnson & Hillmen. J Clin Path: Mol Pathol. 2002;55:145-152.
g, et al. Blood. 2002;100:3897-3902.
;
4. Iwanga,
g , et al. Brit J Haem. 1998;102:465-474.
;
5. Maciejewski,
j
, et al. Brit J Haem.
3. Wang,
2001;115:1015-1022. 6. Meyers G et al. Abstract submitted to ASH 2007 for fatigue. 7. Rosse. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
In: R Hoffman; EJ Benz; SJ Shattil et al., eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 3rd ed. New York: Churchill-Livingstone;
2000:331-342. 8. Clark DA, et al. Blood. 1981;57:83-89.
Thrombosis
Malignant disease
Bicytopenia/pancytopenia
Biosynthetic pathway
3
1
2
Glycan Core
Glycan Core
4
5
6
fosfatidilinositolo acetilato
7
glucosamina
mannosio
fosfoetanolamina
1. Molecola di fosfatidilinositolo.
2. N‐acetilglucosamina è trasferita all’inositolo
all
inositolo da una da una
acetilglucosaminiltransferasi.*
3. Acetilazione dell’inositolo.
4 Un primo mannosio viene
4. Un primo mannosio viene aggiunto.
5. Secondo mannosio.
6 T
6. Terzo mannosio.
i
7. Fosfoetanolamina viene aggiunta.
8. Il gruppo carbissilico ‐COOH di una proteina viene aggiunto all’etanolamina.
8
NH2
*Questo step richiede la presenza del prodotto enzimatico d l
d
del gene PIG‐A.
TRIUMPH: Riduzione dell’ LDH
3000
Placebo
LDH Leve
el (U/liter)
2500
2000
P<0.001 (mixed model analysis)
1500
1000
Soliris
500
0
‐4
‐2
Screening
Hillmen P, et al. NEJM. 2006;355:1233‐43.
0
2
4
6
8
10
12
Settimane
14
16
18
20
22
24
26
Livelli di LDH nei pazienti TRIUMPH, SHEPHERD ed Extension
ed Extension
3000
TRIUMPH – Placebo/extension
/
TRIUMPH – Soliris™/extension
SHEPHERD ‐ Soliris™
LD
DH (U/L))
2500
2000
1500
1000
500
0
0
10
20
Settimane
I pazienti dello studio TRIUMPH sono transitati nell’extension dopo le 25 settimane.
Data on file. Cheshire, CT: Alexion Pharmaceuticals; 2007.
30
40
50
Effetto dell’Eculizumab sull’anemia
Fabbisogno trasfusionale e stabilizzazione dell’emoglobina
dell emoglobina
stabilization
End-points primari
Mediana trasfusioni
12
P < 0.000000001
60
10
50
8
40
6
30
4
20
2
10
0
PrePre
Trial
Placebo
Pre-
Trial
Eculizumab
zStabilizzazione livelli Hb
(% Patienti)
P < 0.0000001
0
Placebo
Eculizumab
TRIUMPH: Soliris™ riduce la necessità di trasfusioni indipendentemente dal fabbisogno al basale:
indipendentemente dal fabbisogno al basale:
Unitàà di globuli rossi traasfuse 20
Soliris
Pl b
Placebo
18
18
16
14
12
10
10
10
8
6
6
4
2
0
3*
2*
0*
Totale
N=87
0*
4‐14 Unità
N=30
15‐25 Unità
N=35
>25 Unità
N=22
Unità trasfuse nei 12 mesi precedenti lo studio
Endpoint primario
*P < 0.001 Wilcoxon’s rank sum test.
Data on file. Cheshire, CT: Alexion Pharmaceuticals; 2007.