Ocriplasmina: meccanismo di azione e indicazioni dai trials clinici

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OSPEDALE CRISTO RE - Roma
Centro Multifunzionale di Diagnosi e Chirurgia Oftalmologica
Direttore: Dr. Guido Lesnoni
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No financial disclosure
Ocriplasmina: meccanismo di azione e
indicazioni dai trials clinici
L. Colecchia
Interfaccia vitreoretinica
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Adesione cortex vitreale alla membrana limitante interna
(MLI) consentita da macromolecole:
• Fibronectina
• Laminina
• Condroitin solfato
• Proteoglicani
• Collagene
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Aree di maggiore aderenza:
• Base del vitreo
• Equatore
• Disco ottico e macula
• Vasi retinici
Ponsioen TL, et al Prog Retinal Eye Res 2010,29 580-595. Courtesy of Peter K Kaiser , MD
Conseguenze del DPV Anomalo
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Adesioni Vitreoretiniche
Macula
Disco Ottico
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DPV Completo
con fibrosi
Membrane
Epiretiniche
DPV Incompleto
con adesione foveale
Adesione
Vitreomaculare
focale
Isolata
Pucker
Maculare
Trazione
Vitreomaculare
Separazione
degli strati retinici
Retinoschisi
foveale
DPV Incompleto con
adesione al disco ottico
Concomitante
Edema
Maculare
Diabetico
AMD
Foro
Lamellare
Foro Maculare
a tutto spessore
• Stalmans P et al. Retina 2013;33:2003
• Sebag J. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004;242:690
• Sebag J. Br J Ophthalmol 2009;93:989
Base Vitreale
Aumentata
Trazione
Periferica
Non patologico/asintomatico
Patologico/sintomatico
Trazione
Vitreopapillare
Rottura
Retinica
Periferica
Patologie
Concomitanti
Emorragia
Vitreale
Distacco di
Retina
Quadri clinici
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• Adesione vitreo-maculare (VMA): adesione del vitreo in
macula in assenza di alterazioni morfologiche
• Trazione vitreo-maculare (VMT): streching maculare
determinato da presenza di forze tangenziali e anteroposteriori
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VMA in macula può indurre una VMT
Johnson MW. Am J Ophthalmol 2010;149:371
Trazione VitreoMaculare (VMT)
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VMT implicata nella formazione di CME, ERM, e MH1
• VMT focale (< 1500 µm) di solito induce formazione di MH,
CME trazionale e distacco di retina in fovea2
• VMT ampia (> 1500 µm) generalmente associata ad ERM,
ispessimento retinico diffuso, minor possibilità di recupero
della depressione foveale2
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CME, cystoid macular edema; ERM, epiretinal membrane; MH, macular hole
Foro maculare a tutto spessore
1.
2.
Shechtman DL, Dunbar MT. Optometry 2009;80:681
Bottós J et al. J Ophthalmic Vis Res 2012;7:148
VMT: sintomi e diagnosi
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•Sintomi
BCVA: da lieve riduzione con metamorfopsie a grave
diminuzione con fotopsie
Calo del visus può essere progressivo e svilupparsi
lentamente per l’azione costante delle forze trazionali1
•Diagnosi: OCT2,3
Alta risoluzione OCT consente di verificare la presenza
di VMA prima che i sintomi siano rilevabili
1. Bottós J et al. J Ophthalmic Vis Res 2012;7:148
2. Stalmans P. Retinal Physician. 2011
3. Carpineto P et al. Eur Ophthalmic Rev 2011;5:69
VMA, VMT, MH: approcci terapeutici
classici
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• “Watchful waiting”: intervento in caso di peggioramento dei
sintomi1
• Chirurgia vitreoretinica (VPP): obiettivo rimozione adesione
e conseguenti forze trazionali2
p
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1. Girach A, Pakola S. Expert Rev Ophthalmol 2012;7:311
2. Carpineto P et al. Eur Ophthalmic Rev 2011;5:69
Vitrectomia VPP
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Girach A, Pakola S. Expert Rev Ophthalmol 2012;7:311
Esiste strategia alternativa a “Watchful Waiting”?
Agenti Vitreolitici
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Agenti Vitreolitici
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Ocriplasmina
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Ocriplasmina (Microplasmina): forma tronca della
plasmina umana prodotta con tecnica di DNA
ricombinante, con proprietà catalitiche1,2
p
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Principali differenze: plasmina autologa vs
Ocriplasmina
Plasmina autologa
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Ocriplasmina
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• Proteasi umana isolata da siero1
• Peso molecolare: 88 kDa2
• Produzione lunga e costosa 3
• Forma tronca, ricombinante
della plasmina 4
• Peso molecolare: 27.2 kDa5
• Può essere prodotta su scala
industriale
1. Gandorfer A. In Pharmacology and Vitreoretinal Surgery 2009;44:26
2. Chen W et al. Eye (London) 2008;22:300
3. Schneider E & Johnson M. Clin Ophthalmol 2011;5:1151
4. Nagai N et al. J Thromb Haemost 2003;1:307
5. de Smet et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:8208
Ocriplasmina
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Collagene
Fibronectina
Collagene
Dati pre-clinici1,2
Detiene attività enzimatica della plasmina
Targets: fibronectina, laminina, collagene
1. Gandorfer et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45:641–647
2. In vitro experiments. ThromboGenics, Data on File
Ocriplasmina: attività proteolitica
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• Determina duplice effetto:
liquefazione vitreale
separazione vitreo da MLI e superficie retinica interna
lasciando ILM intatta (a differenza della vitrectomia)
p
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1. Gandorfer A et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45:641
2. Sebag J. Retina Today April 2012:55
3. de Smet MD et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50:814
4. de Smet MD et al. Ophthalmology 2009;116:1349
Cronologia sviluppi clinici Ocriplasmina
MIVI-001
Dec 2004
MIVI-002
Dec 2006
MIVI-005
Dec 2009a
MIVI-004
Feb 2007
p
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w
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i
2004
2005
2006
MIVI-003
Dec 2006
2007
2008
MIVI-006
MIVI-007
Nov 2008
2009
AMD IIS
Oct 2009a
MIVI: Microplasmin Intravitreal Injection trials
Numero totale pazienti trattati: >800
MIVI-009
(Paeds)
Jan 2010a
2010
MIVI-008
Jan 2010
MIVI-010
(PK)
Jul 2010
MIVI-014
Q4 2011a
2011
MIVI-012
Q2 2011a
MIVI-006 e 007
t
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Trials multicentrici randomizzati di fase III, placebo-controllo, in
doppio cieco, per la valutazione di iniezione intravitreale (IVT) di
Ocriplasmina per il trattamento non chirurgico di VMA sintomatica
p
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o
.
w
w
w
Ocriplasmina 125 μg
N=464
652 occhi totali
TG-MIVI-006
(US 2:1)
TG-MIVI-007
(EU e US 3:1)
Iniezione
intravitreale
Placebo
N=188
•Iniezione di
placebo
G7
G 14
G 28
M3
M6
Endpoint Primario
• Risoluzione farmacologica VMA g 28
Endpoint Secondario
• Distacco posteriore vitreo (DPV) totale
Dati demografici pazienti e caratteristiche
della malattia al baseline
Caratteristiche
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Placebo (n=188)
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Età media , anni (range)
70.7 (24–97)
Femmine, n (%)
115 (61.2)
Bianchi, n (%)
174 (92.6)
Pseudofachici, n (%)
53 (28.2)
AV media al baseline BCVA,
ETDRS (Snellen)
Ocriplasmina
(n=464)
72.1 (18–93)
314 (67.7)
428 (92.2)
172 (37.1)
65.1 (4/10)
63.9 (4/10)
VMT
126 (67.0)
328 (70.7)
MH
47 (25.0)
106 (22.8)
ERM
68 (36.2)
184 (39.7)
Caratteristiche della patologia, n %
Caratteristiche demografiche gruppi di studio e malattia di base simili, con due eccezioni:
• Pseudofachia più comune in gruppo ocriplasmina vs gruppo placebo (37,1% vs 28,2%,
rispettivamente, p <0.05)
• Più donne in gruppo ocriplasmina vs gruppo placebo (67,7% vs 61,2%, rispettivamente, p <0.05)
Stalmans P et al. N Engl J Med 2012;367:606 (supplementary material)
Interpretazione dei risultati
Caratteristiche al Baseline
Placebo
Età <65 anni, n (%)
43 (22.9)
FTMH presente, n (%)
47 (25.0)
(N=188)
p
o
o
.
w
w
w
t
i
.
i
VMA diametro ≤1500 μm, n (%)*
Ocriplasmina
(N=464)
80 (17.2)
106 (22.8)
123/176 (69.9)
314/440 (71.4)
ERM assente, n (%)
119 (63.3)
270 (58.2)
Fachico, n (%)
135 (71.8)
292 (62.9)
ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion
Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology
Interpretazione dei risultati
Caratteristiche al Baseline
Placebo
Età <65 anni, n (%)
43 (22.9)
FTMH presente, n (%)
47 (25.0)
(N=188)
p
o
o
.
w
w
w
t
i
.
i
VMA diametro ≤1500 μm, n (%)*
Ocriplasmina
(N=464)
80 (17.2)
106 (22.8)
123/176 (69.9)
314/440 (71.4)
ERM assente, n (%)
119 (63.3)
270 (58.2)
Fachico, n (%)
135 (71.8)
292 (62.9)
ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion
Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology
Età e risoluzione VMT a g. 28 per gruppo di
trattamento
Placebo
(N=188)
t
i
.
i
Ocriplasmina
(N=464)
60
p=0.008
Proporzione di pazienti con
risoluzione della VMT, %
p
o
o
.
w
w
w
50
40
p<0.001
30
22.1%
47.5%
23.3%
20
10
0
6.2%
≥65 years
<65 years
VMT, vitreo-macular traction
Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology
Interpretazione dei risultati
Caratteristiche al Baseline
Placebo
Età <65 anni, n (%)
43 (22.9)
FTMH presente, n (%)
47 (25.0)
(N=188)
p
o
o
.
w
w
w
t
i
.
i
VMA diametro ≤1500 μm, n (%)*
Ocriplasmina
(N=464)
80 (17.2)
106 (22.8)
123/176 (69.9)
314/440 (71.4)
ERM assente, n (%)
119 (63.3)
270 (58.2)
Fachico, n (%)
135 (71.8)
292 (62.9)
ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion
Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology
Chiusura non chirurgica foro g. 28
t
i
.
i
Dimensione del foro
80
Placebo
(N=47)
70
Proporzione di pazienti con chiisura
farmacologica del MH, %
p
o
o
.
w
w
w
58,3%
58.3%
60
50
36.8%
36,8%
40
Ocriplasmin
(n=105)
30
20
16,0
%
16.0%
10
5,3%
5.3%
0
N=
25
48
≤250 µm
19
38
>250 to ≤400 µm
0%
0%
3
0%
0%
19
>400 µm
Interpretazione dei risultati
Caratteristiche al Baseline
Placebo
Età <65 anni, n (%)
43 (22.9)
FTMH presente, n (%)
47 (25.0)
(N=188)
p
o
o
.
w
w
w
t
i
.
i
VMA diametro ≤1500 μm, n (%)*
Ocriplasmina
(N=464)
80 (17.2)
106 (22.8)
123/176 (69.9)
314/440 (71.4)
ERM assente, n (%)
119 (63.3)
270 (58.2)
Fachico, n (%)
135 (71.8)
292 (62.9)
ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion
Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology
Estensione area di adesione al baseline e
risoluzione VMA a g. 28
Per gruppo di trattamento
t
i
.
i
p<0.001
40
Proporzione di pazienti con
risoluzione della VMT, %
p
o
o
.
w
w
w
35
Placebo
(N=188)
Ocriplasmina
(N=464)
30
25
34.7%
20
10
5
0
14.6%
p=0.113
15
5.9%
0%
0/41
6/102
VMA Diameter >1500 μm
18/123
109/314
VMA Diameter ≤1500 μm
Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology
Interpretazione dei risultati
Caratteristiche al Baseline
Placebo
Età <65 anni, n (%)
43 (22.9)
FTMH presente, n (%)
47 (25.0)
(N=188)
p
o
o
.
w
w
w
t
i
.
i
VMA diametro ≤1500 μm, n (%)*
Ocriplasmina
(N=464)
80 (17.2)
106 (22.8)
123/176 (69.9)
314/440 (71.4)
ERM assente, n (%)
119 (63.3)
270 (58.2)
Fachico, n (%)
135 (71.8)
292 (62.9)
ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion
Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology
ERM al baseline e risoluzione VMT a g. 28
t
i
.
i
Per gruppo di trattamento
p
o
o
.
w
w
w
Proporzione di pazienti con
risoluzione della VMT, %
Placebo
(N=188)
Ocriplasmina
(N=464)
p<0.001
40
35
37.4%
30
25
20
p=0.046
14.3%
15
8.7%
10
5
1.5%
1/68
16/184
17/119
101/270
0
ERM atERM
Baseline
No ERM
Baseline
NOatERM
Interpretazione dei risultati
Caratteristiche al Baseline
Placebo
Età <65 anni, n (%)
43 (22.9)
FTMH presente, n (%)
47 (25.0)
(N=188)
p
o
o
.
w
w
w
t
i
.
i
VMA diametro ≤1500 μm, n (%)*
Ocriplasmina
(N=464)
80 (17.2)
106 (22.8)
123/176 (69.9)
314/440 (71.4)
ERM assente, n (%)
119 (63.3)
270 (58.2)
Fachico, n (%)
135 (71.8)
292 (62.9)
ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion
Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology
Fachia/pseudofachia al baseline e
risoluzione VMT a g. 28 per gruppo di
trattamento
t
i
.
i
p
o
o
.
w
w
w
Placebo
(N=188)
Ocriplasmina
(N=464)
p<0.001
Proporzione di pazienti con
risoluzione della VMT, %
35
30
34.2%
25
20
p=0.051
15
13.4%
12.6%
23/172
17/135
10
5
3.8%
2/53
100/292
0
Pseudophakic
Pseudofachici
Phakic
Fachici
Riassunto selezione paziente
60
Placebo
(N=188)
t
i
.
i
Ocriplasmina
(N=464)
Proporzione di pazienti con
risoluzione della VMT, %
p
o
o
.
w
w
w
50
50
47,5
40
37,4
34,7
34,2
30
23,3
25,5
20
14,3
14,6
12,6
10
0
Età˂65
FTMH
No ERM
VMT≤1500µm
Data on file. ThromboGenics, Inc. 2012
Fachia
Algoritmo Terapeutico
p
o
o
.
w
w
w
t
i
.
i
p
o
o
.
w
w
w
t
i
.
i
Profilo di sicurezza dell’Ocriplasmina
MIVI 6/7
Eventi avversi oculari MIVI 6/7
t
i
.
i
p
o
o
.
w
w
w
Elevata % eventi avversi legata al distacco di vitreo
Dopo 7 g incidenza eventi avversi simile
nei due gruppi
p
o
o
.
w
w
w
t
i
.
i
Eventi avversi gravi in MIVI6/7
t
i
.
i
L’incidenza di eventi avversi gravi non differisce
significativamente tra i due gruppi
p
o
o
.
w
w
w
p
o
o
.
w
w
w
t
i
.
i
36
Risoluzione di VMA in paziente con calo acuto BCVA
5/10
t
i
.
i
2-3/10
p
o
o
.
w
w
w
5/10
2-3/10
6/10
6/10
p
o
o
.
w
w
w
t
i
.
i
p
o
o
.
w
w
w
t
i
.
i
Studi in corso
p
o
o
.
w
w
w
t
i
.
i
Conclusioni
t
i
.
i
• Risoluzione spontanea di VMT rara
• ”Watchful waiting“ VMT può portare a danni
retinici irreversibili (CME, MH)
• Trattamento farmacologico DPV può essere
tempestivo con minore manipolazione retina
miglioramento BCVA in una % significativa di
pazienti
• Profilo di sicurezza molto buono: scarse
complicanze
• Necessari ulteriori studi su safety
• Fondamentale rispetto indicazioni
p
o
o
.
w
w
w
2 tipologie di pazienti
p
o
o
.
w
w
w
t
i
.
i
Trazione Vitreomaculare (VMT)
Trazione Vitreomaculare (VMT)
con foro maculare FTMH
• Senza membrana epiretinica ERM
• Diametro del foro maculare ≤400 µm
• Ampiezza adesione ≤ 1500 µm
• Senza membrana epiretinica
• Ampiezza adesione ≤ 1500 µm
p
o
o
.
w
w
w
t
i
.
i
Grazie per l’attenzione