trattamento multimodale del tumore del testicolo

TRATTAMENTO MULTIMODALE
DEL TUMORE DEL TESTICOLO
Dott. A. M. Alberti
Ospedale Sandro Pertini
UOC Oncologia Medica
Dir. E. Cammilluzzi
ROMA
20-21 settembre 2010
Nel 2005, negli USA, 1.372.910
persone si sono ammalate di tumore
e di queste il 4% (circa 55.000)
aveva meno di 35 aa
Lee S.J. et al., “J Clinical Oncology”, 2006
INCIDENZA
Classificazione TNM (1)
• Tumore primitivo (pT)
• L’estensione del tumore primitivo è classificata dopo orchiectomia
radicale
•
•
•
•
•
•
•
pTx tumore primitivo non definibile
pT0 tumore primitivo non evidenziabile (ex cicatrice nel testicolo)
pTis tumore germinale intratubulare (ca in situ)
pT1 tumore limitato al testicolo e all’ epididimo senza invasione
vascolare/linfatica; il tumore può invadere l’ albuginea, ma non la
vaginale
pT2 tumore limitato al testicolo e all’ epididimo con invasione
vascolare/linfatica, o tumore che si estende attraverso l’ albuginea
con coinvolgimento della vaginale
pT3 tumore che invade il funicolo spermatico con o senza invasione
vascolare/linfatica
pT4 tumore che invade lo scroto con o senza invasione vascolare/linfatica
Classificazione TNM (2)
Linfonodi regionali (N)
• Nx i linfonodi regionali non possono essere definiti
• N0 non metastasi nei linfoodi regionali
• N1 metastasi in un unico linfonodo di  max  2 cm o in diversi linfonodi ognuno
•
•
•
•
•
•
•
dei quali con  max  2 cm
N2 metastasi in un unico linfonodo di  max > 2 cm ma < 5 cm o nei diversi
linfonodi ognuno dei quali con  max > 2 cm ma < 5 cm
N3 metastasi in un linfonodo con  max > 5 cm
pNx i linfonodi regionali non possono essere definiti
pN0 non metastasi nei linfonodi regionali
pN1 metastasi in un unico linfonodo  max > 2 e in  5 linfonodi ognuno con 
max  2 cm
pN2 metastasi in un linfonodo di  max > 2 cm ma < 5 cm o in 1-5 linfonodi
ognuno dei quali di  max > 2 cm ma < 5 cm; o estensione extralinfonodale del
tumore
pN3 metastasi in un linfonodo con  max > 5 cm
Classificazione TNM (3)
Metastasi a distanza (M)
MX le metastasi a distanza non possono essere definite
M0 non metastasi a distanza
M1 metastasi a distanza
- M1a metastasi ai linfonodi non regionali o al polmone
- M1b metastasi viscerali non polmonari
Stadiazione
Stadio 0
pTisN0M0S0
Stadio IA
PT1N0M0S0
Stadio IB
pT2-4N0M0S0
Stadio IS
Any pT /TxN0M0 S1-3
*
Stadio IIA
Any pT/TxN1M0 S0-1
*
Stadio IIB
Any pT/TxN2M0 S0-1
*
Stadio IIC
Any pT/TxN3M0 S0-1
*
Stadio IIIA
Stadio IIIB
Stadio IIIC
* Marcatori tumorali sierici (S)
AnyT/Tx Any N M1a S0-S1 *
Any pT/Tx any N M1a S2
*
Any pT/Tx any N1-3 M0 S3 *
Any pT/Tx any N M1a S3 *
Marcatori tumorali sierici (S)
S0
Marcatori normali
S1
LDH < 1,5 x v.n. e
hCG < 5000 e
AFP < 1000
S2
LDH 1,5-10 x v.n. o
hCG 5000-50000 o
AFP 1000-10000
S3
LDH 10 x v.n. o
hCG > 50000 o
AFP > 10000
Aspetti diagnostici
Marcatori
• Alfafetoproteina - emivita 5-7 giorni
• BHCG – emivita 1-2 giorni
Diagnostica per immagini (TC)
• Nella diagnostica dei linfonodi di 3 cm
- falsi negativi 9-10%
- falsi positivi 40-50%
STADIO I
(malattia localizzata al testicolo)
• SEMINOMA (SGCT)
• NON-SEMINOMA (NSGCT)
- Le ricadute cliniche nel seminoma sono
del 20%, nel non-seminoma del 30% in
pazienti sottoposti a sola osservazione.
- Alto rischio il 65% dei pazienti rimane
libero da malattia
Fattori di rischio
• Invasione linfovascolare (presente nel
30% dei casi in stadio I)
• % di cellule embrionali
• Dimensione del tumore primitivo
• Assenza di elementi del sacco vitellino
• Elevata attività proliferativa
TERAPIA NELLO STADIO I
NON-SEMINOMA
• BASSO RISCHIO - Sorveglianza (RPLND)
• ALTO RISCHIO - BEP 2 cicli – RPLND
RPLND NELLO STADIO I
PRO
•
•
•
•
•
•
Scarsa morbilità
Rischio modesto di infertilità (10%)
Bassa % di ricadute addominali (1-2%)
Trattamento di tumori chemioresistenti
Ricadute dopo RPLND in genere chemiosensibili
Ridotta necessità di imaging addominale
CONTRO
• Il 70% dei pazienti operati di RPLND risultano
•
•
negativi per metastasi linfonodali (Stadio I
patologico)
Il 30% è N + e dovrà ricevere addizionalmente
alla chirurgia 2 cicli di BEP
Ricadute nel 10-15% contro il 2-3% con CHT
SEMINOMA
• 85% dei pazienti si presenta con seminoma in
•
•
•
stadio I
Il comportamento biologico è meno aggressivo
del non-seminoma
Il rischio di ricaduta è del 15-20%
La radioterapia sui linfonodi paraortici riduce il
rischio di ricaduta al 3-4% con dosi di 20-25 Gy
Radioterapia infradiaframmatica
paraortica (20-30 Gy)
nel seminoma
• Considerare RT dei LN ileoinguinali ipsilaterali
• Controindicazioni relative:
rene pelvico
malattie infiammatorie intestinali
precedente RT
Radioterapia vs chemioterapia nel
seminoma
• Il confronto tra radioterapia e chemioterapia con
•
•
CBP AUC 7 è pari a OS a 3 anni del 94.8% per la
CHT vs 95.9% per la RT, con un numero
lievemente minore di seconde neoplasie nella
popolazione sottoposta a CHT
Alcuni autori consigliano nell’alto rischio 2 cicli di
CBP AUC 7
Follow-up oltre i dieci anni non perfettamente
noto per questo tipo di chemioterapia
TERAPIA STADIO II e III
Sono rappresentati da malattia localmente avanzata o
da linfonodi sottodiaframmatici positivi istologicamente.
non-seminomi
Il trattamento è essenzialmente chemioterapico, con la
possibilità della RPLND nello stadio II con marcatori
negativi
seminomi
Radioterapia nello stadio II con dosi di 35-40 Gy ed
estensione del campo ai linfonodi paraortici ed
ileoinguinali e ipsilaterali
Osservazione
pN0
Osservazione
pN1
Dopo RPLND
o
EP x 2 o BEP x 2
Osservazione
pN2
o
EP x 2 o BEP x 2
(preferita)
pN3
CT come nel good-risk:
EP x4
o
BEP x3 (preferita)
Management dello stadio III in relazione alla risposta
Risposta completa,
marcatori negativi
Risposta parziale,
masse residue con
AFP e HCG normali
Osservazione
o
RPLND
teratoma
o
necrosi
Resezione chirurgica di
tutte le masse residue
residui embrionali,
sacco vitellino,
coriocarcinoma o
elementi di seminoma
Risposta incompleta
osservazione
Terapia di salvataggio
2 cicli
EP o TIP
o VelP
PET e tumori del testicolo
• Diagnosi e stadiazione locale
• Identificazione della malattia ricaduta o
residua
• Risposta alla terapia
Profilo genomico e risposta nei
tumori del testicolo
Diversa risposta ai trattamenti in funzione
del profilo genetico: analisi di 5 cluster di
geni coinvolti nel ciclo cellulare e nella
apoptosi nei seminomi
Up-regulated
Down-regulated
Qualità di vita e sopravvivenza
durante e dopo la cura
Effetti precoci
• Neutropenia ed infezioni
• Nausea/vomito
• Alopecia
• Neuropatie
Effetti a media e lunga durata
• Fatigue
• Disturbi della sessualità e della fertilità
• Problemi cardiovascolari (ipertensione,
•
•
•
•
vasculopatie e cardiopatie)
Neurotossicità
Sindrome metabolica
Tossicità vascolare
Ricadute tardive e seconde neoplasie
Il counselling circa la preservazione della
fertilità prima di un trattamento oncologico
è ancora considerato “secondario”
Quinn et al., “Journal of Clinical Oncology”, 2009
Un sondaggio condotto tra pediatri, oncologi,
chirurghi e radioterapisti:
• 61% informa i propri pazienti oncologici circa la
•
possibile riduzione della fertilità
45% invia a counselling dai medici della
riproduzione”
Duke University (USA)
Forman E.J et al., “J Reproduction Medicine”, 2009
Tecniche per preservare la fertilità
negli uomini
Tecniche per preservare la
fertilità
Candidati ideali
- Crioconservazione del seme
- Dopo la pubertà tutti i pazienti
oncologici prima della chemio o
radioterapia
- Crioconservazione del tessuto
testicolare
- Prima o dopo la pubertà, da
effettuare chirurgicamente prima della
chemio o radio terapia
- Estrazione degli spermatozoi dal
testicolo
- Dopo la pubertà, si può effettuare sia
prima che dopo il trattamento chemio
o radio terapico
- Protezione dei testicoli dalle
radiazioni
- Prima o dopo la pubertà, riduce la
quantità di radiazioni alle gonadi, non
protegge dalla chemio
Fertilità e tumore del testicolo
• Circa il 45% dei pazienti con tumore germinale del
•
•
•
•
testicolo sono sub-fertili (conta spermatica < di 13x106)
o hanno delle anomalie qualitative dello sperma, il 5%
sono azospermici
Dopo RPLND eiaculazione retrograda in alta percentuale
ed infertilità dal 2 al 23%
In genere la ripresa della riproduzione dello sperma
avviene dopo 1-2 anni
Il tasso di paternità a 15 anni è del 71% senza l’utilizzo
del seme criopreservato
Solo il 38% dei pazienti che hanno effettuato CHT di
salvataggio o HD-CHT hanno figli
Fertilità e tumore del testicolo
Follow up mediano: 11 anni
1814 pz con tumore monolaterale (19801994)
Fertilità nei pz non trattati 85%
Fertilità nei pz trattati 63%
- chirurgia nerve-sparing (80-85%)
- RT e/o CHT (60-70%)
Malattie cardiovascolari
Ipertensione, dislipidemia ed infarto del
miocardio sono aumentati dopo BEP.
Ad un follow-up di 18 anni il maggior rischio è
del 2,1 per i minori di 45 anni e dell’1,9 per i
soggetti compresi tra 45 e 54 anni.
La fisiopatologia è multifattoriale con:
iperaldosteronismo, aumento della renina,
ipomagnesiemia.
Sindrome metabolica
• E’ una sindrome caratterizzata da obesità,
diabete mellito insulino-resistente,
dislipidemia ed ipertensione che compare
nel 25% dei pazienti con tumori germinali
del testicolo sottoposti a chemioterapia
con cisplatino.
• Tali pz presentano un rischio più elevato di
malattie cardiovascolari
Tossicità vascolare
Il fenomeno di Raynaud è presente nel
7% dei pazienti sottoposti a BEP e non nei
trattati con EP.
Neurotossicità
Ad un follow-up mediano di 10.7 anni
dopo BEP, il 29% dei pazienti presenta
persistenti parestesie ed il 21% ha difetti
di udito; la qualità di vita non è tuttavia
persistentemente ridotta.
Ricadute tardive
Sono le riprese di malattia che avvengono
dopo 2 anni dalla fine del trattamento.
- Per i seminomi il 30% delle ricadute
avviene dopo 2 anni e il 5% dopo 5 anni.
- Le ricadute tardive nei non-seminomi
sottoposti a chemioterapia con CR iniziale
sono in genere retroperitoneali (3%).
Seconde neoplasie
• Il rischio di seconde neoplasie di tumori
•
•
germinali del testicolo a 15 anni è circa del 2%,
tuttavia il rischio di ricaduta non si estingue
anche dopo 35 anni.
Il rischio è minore dopo RPLND, intermedio dopo
CHT e/o RT, alto con le terapie di salvataggio o
l’associazione di radiochemioterapia.
Le neoplasie riportate sono le più varie
(polmone, colon, vescica, pacrea, stomaco e
melanoma oltre ai tumori ematologici).
Rischio da esposizione a radiazioni
nel follow-up
• TC torace addome pelvi con mdc
(8-16 mSv fino a 45 mSv)
• PET-CT
(34 mSv)
Aspetti sociali
• Lavoro
• Famiglia
• Assicurazioni
• Sport
• Rapporti con i pazienti e le associazioni
Obiettivi
• Miglioramento della sopravvivenza e dei
risultati della qualità di vita
• Miglioramento della pratica medica e
riduzione delle procedure inappropriate
• Educazione medica, auto- valutazione e
rapporto con i medici non specialisti
• Identificazione delle aree di ricerca