Diapositiva 1 - Collegio Plinio Fraccaro

Collegio Fraccaro
L'AIDS:
dalle origini ad oggi
Lorenzo Minoli
Malattie Infettive, Vecchie e Nuove,
Continuano ad Affliggere i Cittadini
del Mondo
1.500 Persone Muoiono Ogni Ora a
Causa di una Malattia Infettiva
Cause di Morte
Vecchie Malattie
Nuove Malattie
• West Nile
• Tubercolosi
• Ebola
• Malaria
• SARS
• Morbillo
• HIV/AIDS
Epidemiologia
Si tratta di malattie persistenti
Rappuoli R. Nat Med 2004
Anni ’70 e fine delle malattie infettive
 Nel 1977 viene dichiarata ufficialmente la
sconfitta del vaiolo
 Nel 1977 William Beveridge pubblica “Influenza,
the last big plague”
 Nel 1977 Susan Sontag licenzia “Illness as
metaphor”, mostrando come ogni epoca storica
tenda a essere culturalmente influenzata da una
determinata malattia, e come il cancro abbia
rimpiazzato la tubercolosi nelle metafore
contemporanee alla pubblicazione del libro.
Epidemia da HIV
• Alle soglie del III° millennio, un’epidemia/pandemia
non era certo prevista tra i rischi per l’umanità
• Fiducia nell’onnipotenza della tecnologia
“Homo tecnologicus”
“Immunità tecnologica”
“The ravaging epidemic of AIDS has
shocked the world . . . We will face
similar catastrophes again . . . We have
too many illusions that we can . . . govern
the remaining vital kingdom, the microbes,
that remain our competitors of last resort
for dominion of the planet.”
Lederberg J. JAMA 1988;260:684-5
L’origine del virus HIV
l'HIV si sarebbe formato attraverso un processo di evoluzione
naturale.
Derivato da mutazioni genetiche di un virus che colpisce alcune
specie di scimpanzé africani, il SIV (Scimmian Immunodeficiency
Virus) (omologia genetica del 98% con HIV-1)
l'HIV sarebbe migrato dal serbatoio dei primati a quello umano
probabilmente con la cacciagione oppure tramite riti tribali che
comportavano il contatto con il sangue di questi animali
L'infezione da HIV sarebbe pertanto una zoonosi dove il SIV
sarebbe mutato nell'HIV nel corso di molti anni (6a IAC Chicago
1999),
L’origine del virus HIV
•Pan troglodytes troglodytes è stata riconosciuta quale più
probabile sorgente dell'infezione per l'uomo.
•Scoperta di tracce del genoma dell'HIV in un campione di sangue
appartenente ad un uomo vissuto a Kinshasa (Congo) e deceduto
nel 1959. (David Ho -direttore del Aaron Diamond AIDS
Research Center di New York, Nature)
•E’ stato quindi possibile stimare l'origine dell'HIV prima del
1940 quindi la trasmissione del virus dallo scimpanzé all'uomo
sarebbe venuta circa 60 anni fa.
•Un altro recente lavoro, ha permesso di stimare che il ceppo
originario dell'HIV potrebbe risalire fin dal 1931. (Science)
Le prime segnalazioni
 5 Giugno 1981: descritti 5 casi di PCP
omosessuali maschi (MMWR)
 3 Luglio 1981: Segnalati ulteriori 26 casi
 10 Dicembre 1981: descritti nuovi casi in 3
pubblicazioni sull’ NEJM
Gottlieb MS. NEJM 2001
Polmonite da Pneumocistis carinii
Sarcoma di Kaposi
Transmission of AIDS
EUROPE
USA
HAITI
AFRICA
Source: Med Int Sept
Hemophiliacs: 8
7
1
81
642
Intravenous drug
abusers: 236
None of the other
groups: 61
154
1
61
3
50
Homosexual or
bisexual men : 727
HAITIANS: 54
Jaffe et al., 1983
I primi ‘nomi’
 Gay pneumonia
 Gay cancer
 Gay plague
 Gay-related immune deficiency
 Gay compromise syndrome
Le prime scoperte
 1982:
– Coniata la definizione di “AIDS”
– Segnalato il primo caso nel sesso femminile
– Segnalato il primo caso di trasmissione verticale e posttrasfuzionale
 1983:
– Isolato un retrovirus da un paziente con AIDS dal gruppo di
Montagnier
 1984:
– Identificazione di HTLV-III in pazienti AIDS o con patologie
AIDS-definenti (Gallo)
Sepkowitz K NEJM 2001
Il Virus HIV-1
Rappresentazione schematica della replicazione di HIV-1
Ruolo Centrale dei Linfociti CD4+
Modello teorico di evoluzione dell’infezione da HIV
1998 – Dramatic reduction in
AIDS
morbidity and
mortality
1996 – Concept of
full HIV
suppression
1995 – 1996 PIs
and NNRTIs
introduced
1995 - Double
Nucleoside
Combinations
1993 – Concorde trial
1986 - AZT shows
survival benefit in AIDS
patients
1985 - AZT entered phase I-II trials
1983 - HIV identified
1981 - AIDS first described
Sharing
needles and
equipment with
drug users
Sex
Heterosexual /
homosexual
Genital ulcer
diseases has
been shown to
enhance
transmission
Organ
transplantation
Hospital personnel
transmission (low risk)
Vertical transmission
Blood and blood
products
NO EVIDENCE of TRANSMISSION
Mo-volontari 10-2006
800
700
600
500
Epoca di comparsa delle principali infezioni e neoplasie
opportunistiche in relazione al declino dei linfociti CD4+ nel corso
della malattia da HIV
Infezioni batteriche
cutanee
Herpes zoster
Tubercolosi
Candidosi orofaringea
Leucoplachia villosa orale
Sarcoma di Kaposi
Linfoma non Hodgkin extracerebrale
400
Pneumocistosi polmonare
300
Toxoplasmosi cerebrale
Meningite criptococcica
200
100
Infezione erpetiche disseminate
Infezioni da CMV e MAC
Linfoma cerebrale primitivo
0
7
8
9
10
Toxoplasmosi
cerebrale
Atrofia cerebrale
in HIV
Mo-volontari 10-2006
Neurite ottica da CMV
Papillite superficiale da CMV
Sarcoma di Kaposi
Linfoma di Burkitt
Linfoma non Hodgkin del cavo orale
Death rates* for leading causes of death among persons aged
25-44 years, by year - United States 1982-1995* (MMWR 1997)
1998 – Dramatic reduction in
AIDS
morbidity and
mortality
1996 – Concept of
full HIV
suppression
1995 – 1996 PIs
and NNRTIs
introduced
1995 - Double
Nucleoside
Combinations
1993 – Concorde trial
1986 - AZT shows
survival benefit in AIDS
patients
1985 - AZT entered phase I-II trials
1983 - HIV identified
1981 - AIDS first described
Mo-volontari 10-2006
Le prime terapia antiretrovirali
 1991-92:
– Approvati: ddI ddC
– Monoterapia sequenziale
– Nasce “Ryan White Care Act”
 1993:
– Studio Concorde: nessuna differenza negli
endpoints clinici tra trattamento “early vs
deferred” a 3 anni di AZT
Le prime terapia antiretrovirali
 1994:
– ACTG 076: AZT riduce la trasmissione maternofetale di HIV
– La ARV con due NRTI funziona meglio della
monoterapia(Delta, ACTG 175, ZDV/3TC)
 1994–95:
– L’Era della “dual combination therapy”
Mo-volontari 10-2006
Receipt of ZDV and Perinatal AIDS
Cases
Perinatal AIDS cases (line) and proportion of HIV-infected
women/infants receiving any ZDV (prenatal, intrapartum, neonatal)
among those tested before/at delivery (bars) in 32 states.
Mo-volontari 10-2006
Nuovi farmaci 1987-2005
’93 Terapia combinata
TPV
ATV
FPV
‘96 Triplice terapia
’88 Monoterapia
pre-AIDS
NVP
NFV
ddI
ddC
ZDV
'82
'84
Mo-volontari 10-2006
'86
'88
'90
'92
d4T
3TC
IDV
RTV
SQV-HGC
'94
SQV-SGC
EFV
ABC
APV
LPV/r
TDF
T20
DLV
'96
'98
'00
'02
'04
'05
La nuova era terapeutica
 1995-96:
– Il test HIV-VL diventa disponibile
• I clinici possono correlare direttamente l’efficacia
terapeutica alla replicazionevirale (HIV RNA)
– Approvato dall’FDA il primo PI: IDV
Mo-volontari 10-2006
Inizio degli anni ‘90
La grande speranza
• Raggiungere la soppressione durevole della viremia
HIV
• Eclatante diminuzione dell’opportunismo e della
mortalità HIV correlata
• Trattamento aggressivo nelle linee guida: “Hit hard,
Hit early!”
• Modelli matematici suggerivano che tre anni di
soppressione virale poteva condurre all’eradicazione
di HIV
1998 – Dramatic reduction in
AIDS
morbidity and
mortality
1996 – Concept of
full HIV
suppression
1995 – 1996 PIs
and NNRTIs
introduced
1995 - Double
Nucleoside
Combinations
1993 – Concorde trial
1986 - AZT shows
survival benefit in AIDS
patients
1985 - AZT entered phase I-II trials
1983 - HIV identified
1981 - AIDS first described
Mo-volontari 10-2006
La HAART nel 1996
h.8
h.16
ZDV
+
3TC
+
IDV
A stomaco pieno (1 ora prima/2 ore dopo I pasti)
Idratazione con 1.5 literi di acqua al giorno
h.24
Death rates from leading causes of death in persons
aged 25-44 years, United states, 1983-1998
40
35
30
25
Unintentional
Injuries
Cancer
20
Heart Disease
15
Suicide
10
5
0
HIV Infection
Homicide
Liver Disease
Stroke
Diabets
83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96
97 98
year
(CID 2001)
Fine degli anni ‘90:
La cruda realtà

L’eradicazione di HIV non era possibile con la terapia a disposizione

Consapevolezza che l’HIV è un’infezione cronica

Comparsa di tossicità ARV long-term:

2000: AIDS conference Durban– si parla per la prima volta di ART
per i Paesi in via di sviluppo
– “Reservoir” virali in linfociti resting T-memory
– La replicazione virale persiste nei linfonodi anche quando
la viremia plasmatica è < 50 cp/mL
– alterazioni morfologiche
– Anomalie metaboliche (insulino resistenza, diabete,
alterazioni metabolismo lipidico)
Epidemia da HIV, anni ‘90
• Paesi industrializzati
Trasformazione da un infezione ineluttabilmente
fatale in una condizione cronica che richiede
farmaci quotidiani e controlli periodici
• Paesi in via di sviluppo
Evento catastrofico che potrebbe fermarsi solo
con una ‘rivoluzione’ culturale, economica e sociale
OMS, 2001
Mo-volontari 10-2006
Adults and children estimated to be living with HIV
Western & Eastern Europe
Central Europe & Central Asia
720 000
North America
1.3 million
[770 000 – 2.1 million]
Caribbean
330 000
[550 000 – 950 000]
North Africa & Middle
East
[240 000 – 420 000]
Latin America
1.6 million
1.5 million
[1.0 – 2.3 million] East Asia
[1.2 – 2.4 million]
440 000
[250 000 – 720 000]
Sub-Saharan Africa
24.5 million
[21.6 – 27.4 million]
680 000
[420 000 – 1.1 million]
South & South-East
Asia
7.6 million
[5.1 – 11.7 million]
Oceania
78 000
[48 000 – 170 000]
2000-2006
Vivere è possibile
• La ART non è sempre necessaria
• il livello di CD4 e la carica virale guidano l’inizio della terapia ARV
• ritardare la terapia permette anche di contenere le complicanze
• Vengono sviluppati farmaci che considerano anche il
contenimento delle complicanze metaboliche
• Possibile Trattare le coinfezioni HIV/HCV/HBV
• Vengono effettuati i primi trapianti di organi
(fegato,rene)
• La trasmissione materno-fetale contenuta. Il partner
maschio può garantire un concepimento sicuro
Limiti della terapia ARV
 Aderenza
 Effetti collaterali
 Coinfezioni HIV/HCV-HBV
 Farmaco-resistenza
 Interazioni farmacologiche
 Costi
 Circolazione di ceppi non-B di HIV-1
Aderenza alla terapia
• Il principale indicatore della durata della
soppressione virale
• La scarsa aderenza è associata al
fallimento virologico della terapia
• Una aderenza ottimale richiede una
aderenza del 90-95%
• L’aderenza sub-ottimale è comunque
comune
High levels of adherence required …but not
always attained
Patients reaching
undetectable HIV
RNA LOQ 400 (%)
Relationship of adherence (measured by MEMS) to virologic success1
100
81
75
64
50
Mean adherence rate
p = 0.00001
50
25
25
0
6
>95%
90%–95%
80%–90%
70%–80%
<70%
Greatest danger zone for developing resistance
 Data from the “IDV era” demonstrates the impact of
even minor variations in adherence
 95% adherence is required for optimal virologic suppression
1. Paterson. Ann Intern Med 2000; 133: 21
Complicanze a lungo termine della
terapia ARV
GLUCOSE
INTOLERANCE
METABOLIC
SYNDROME
DYSLIPIDEMIA
BONE DISEASES
BODY FAT
ABNORMALITIES
 Una sindrome o più sindromi ?
 Eziologia mono o multifattoriale ?
High
LDL
cholesterol1
Metabolic
syndrome1
Type 2
diabetes2
Coronary Heart Diseases
1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001
2. Grundy SM et al. Circulation 2004.
• La sindrome
lipodistrofica è il più
frequente effetto
indesiderato di una
terapia antiretrovirale
prolungata
• Essa ha rappresentato
uno dei principali motivi
di non aderenza alla
terapia antiretrovirale
Il danno epatico nei pazienti HIV
HBV or HCV
(HDV)
Immune
Restoration
“Cytotoxicity”?
HIV Direct
Toxicity?
Chronic
Hepatitis
Alcohol
Illicit Drugs
Medications
HIV
Drug-Related
Hepatotoxicity
HAART
NASH
Prevalenza di mutazioni associate a resistenza in pazienti a
sieroconversione recente
27
30
23
% pazienti
25
19
20
15
10
15,4
15,4
14,3
9,4
7
5
0
Mo-volontari 10-2006
USA
Canada England France Spain Switzerland Portugal Argentina
(95-00) (97-99) (94-00) (95-98) (97-00) (96-99) (99-00) (97-99)
Farmaci ARV disponibili
NRTI
• Abacavir
ABC
• Didanosine
DDI
• Emtricitabine
FTC
• Lamivudine
3TC
• Stavudine
D4T
• Zidovudine
ZDV
• Zalcitabine
DDC
• Tenofovir
TDF
• Truvada
TDF+FTC
• Kivexa
3TC+ABC
PI
• Amprenavir
• Atazanavir
• Darunavir
• Fosamprenavir
• Indinavir
• Lopinavir
• Nelfinavir
• Ritonavir
• Saquinavir
APV
ATV
DRV
FPV
IDV
LPV
NFV
RTV
SQV
NNRTI
• Delavirdine
• Efavirenz
• Nevirapine
– soft gel
– hard gel
– tablet
SGC
HGC
INV
• Tipranavir
TPV
Fusion Inhibitor
• Enfuvirtide
T-20
DLV
EFV
NVP
GENETICA e HIV
Storia naturale
Reazioni avverse a farmaci:
Ipersensibilità Abacavir
Suscettibilità all’ infezione
La HAART nel 2006
Prima di coricarsi
TDF/FTC
+
EFV
Nature 449/27 September 2007
Nuovi antiretrovirali in via di sviluppo
INIBITORI “ENTRY”
NRTI/NtRTI
NNRTI
– Amdoxovir (DAPD)
– BILR 355 BS
– BMS-488043
– AVX754 (DOTC)
– CSIC
– Maraviroc
– Composto X
– DAPY/DATA
– NB-2, NB-64
– Dexelvucitabina
(D-d4FC)
– Etravirina (TMC125)
– PRO140
– GW678248
– T-649
– Racivir (± FTC)
– TMC120 (microbicida)
– TNX-355
– SN1212
– TMC278
– Vicriviroc
– UC781
INIBITORI INTEGRASI
INIBITORI PROTEASI
– Brecanavir
(GW640385)
– Darunavir (TMC114)
– P-1946
–
– GS-9137
– MK-0518
INIBITORI MATURAZIONE
– PA-457
HAART nel 2008 (ATRIPLA®)
Prima di coricarsi
TDF/FTC
+
EFV
Distribuzione annuale dei tassi di letalità
per AIDS in Italia
1982:
1983:
0.0%
87.5%
1984: 100.0%
1985:
1986:
1987:
93.9%
95.2%
94.4%
1993: 84.2%
1994: 79.9%
1995: 67.3%
1996: 48.3%
1997: 35.0%
1998: 29.4%
ISS- COA XII/2005
Mo-volontari 10-2006
2000:
22.0%
2001:
19.3%
2002:
17.0%
2003:
16.9%
2004:
13.2%
2005:
9.0%
ANNO
CDC
Sesso
Pazienti
Età media
Importo totale
Importo medio mensile
729
43,56
4.783.857,66
685,73
244
485
40,26
45,23
1.499.343,97
3.284.513,69
669,47
693,91
732
43,58
4.808.542,95
688,49
231
501
40,11
45,18
1.483.961,54
3.324.581,41
684,81
690,19
761
43,54
4.090.147,35
761,48
232
529
40,23
44,98
1.202.471,45
2.887.675,90
745,56
768,46
2005
tot
243110
F
M
2006
tot
243110
F
M
2007
tot
243110
F
M
Casi di AIDS nel 2006 in Europa per
milione di abitanti
Casi per milione
50 +
20 - 49
5 - 19
<5
Non disponibile
EuroHIV
Nuove diagnosi di infezione da HIV
notificate nel 2006 per milione di abitanti
Casi HIV per milione
200 +
100 - 199
20 - 99
< 20
Update 31 December 2006
Non disponibile
AIDS in Europa: gruppi a rischio
Casi di AIDS, Europa occidentale
Eterosessuali
IDU
Omo/bisessuali
Eterosessuali zono
endemiche
Rischio
non riportato
Casi di AIDS, Europa orientale
IDU
Eterosessuali
Rischio non riportato
Omo/bisessuali
Diagnosi di AIDS, decessi e persone viventi
con AIDS
N. persone
24000
20000
AIDS viventi
Decessi
16000
casi AIDS
Persone viventi
12000
con AIDS
8000
4000
20
06
20
04
20
02
20
00
19
98
19
96
19
94
19
92
19
90
19
88
19
86
19
84
19
82
0
ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/0
Distribuzione dei casi di AIDS per regione
di residenza e anno di diagnosi
ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/07
Tasso di incidenza di AIDS per regione di
residenza
Casi notificati x
100.000 nel 2007
ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/0
Distribuzione percentuale dei casi di AIDS
per modalità di trasmissione
TD
OS
ES
Trasf
ND
100%
13,9
20,7
75%
28,9
16
36,5
39,8
41,8
43,9
15
17
50%
18
67
18,5
19,7
21,8
58
25%
46
38,5
35,2
31,4
27,4
0%
< 1996
'96-'97
'98-'99
'00-'01
'02-'03
'04-'05
'06-'07
ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/07
Età mediana alla diagnosi di infezione da
HIV
Età
40
38
36
34
32
30
28
Maschi
26
24
Femmine
22
20
1985
1987
1989
1991
1993
1995
1997
Anno di diagnosi
1999
2001
2003
2005
2007
Tasso di incidenza delle nuove diagnosi di
infezione da HIV
?
Casi segnalati x 100.000 nel
2006
ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/07
Andamento generale dei test HIVRNA
N
25000
20000
1948
2890
1475
3318
3318
15000
2472
2472
2295
2295
2090
2090
1350
1508
2171
2171
10000
15472
13454
13109
12636
12021
2002
2003
2004
2005
5000
0
2001
2001
2002
2003
2004
2005
2006 = 1.983
2007 = 2.343
 Il n. di nuovi soggetti sottoposti al test oscilla tra 1.948 e 3.318
 Questo dato evidenzia una rilevante diffusione dell’infezione
Incidenza delle nuove diagnosi di AIDS e
HIV
30
Incidenza per 100.000
HIV
25
AIDS
20
15
10
5
20
06
20
04
20
02
20
00
19
98
19
96
19
94
19
92
19
90
19
88
19
86
0
Dati relativi a Piemonte, Liguria, Bolzano, Trento, Friuli
Venezia-Giulia, Veneto, Modena, Lazio, Rimini, Sassari
Persone
con AIDS
Circa 25.000
Persone con
infezione da HIV
Circa 100.000
Riduzione della percezione del
rischio:
scarso ricorso al test (dati ISS-COA)
• Il 25 % dei soggetti HIV positivi stimati in
Italia ignora il proprio stato
• Il 60% degli ultimi 3500 nuovi casi di AIDS
ha scoperto lo stato di HIV positività al
conclamarsi della malattia
Stima della proporzione di soggetti
inconsapevoli dell’infezione da HIV
Paese
Repubblica Ceca
Danimarca
Francia
Germania
Italia
Lettonia
Olanda
Polonia
Slovacchia
Svezia
Regno Unito
MEDIA UE
Stima soggetti
inconsapevoli
20-25%
15-20%
30%
25-30%
25%
50%
40%
> 50%
20-30%
12-20%
30%
≈ 30%
F. Hamers, HIV in Europe, 2007
Frazione di soggetti che scoprono di essere
HIV+ al momento della diagnosi di AIDS
10.243 su 24.478 casi (1996-2007)
TD
omosess.
eterosess.
italiani
stranieri
0
10
20
30
40
50
60
70
ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/0
Nuove diagnosi di infezione da HIV per
nazionalità
100%
80%
60%
40%
20%
0%
1985
1987
1989
1991
1993
HIV italiani
1995
1997
1999
2001
2003
2005
HIV stranieri
Dati relativi a Piemonte, Liguria, Bolzano, Trento, Friuli VeneziaGiulia, Veneto, Modena, Lazio, Rimini, Sassari
Impatto sulla Sanità Pubblica dei soggetti
inconsapevoli del proprio sierostato HIV
Non assumono la terapia (viremia persistente e
maggior contagiosità)
Non adottano misure per non trasmettere l’infezione
• L’efficienza di trasmissione è 3.5 volte maggiore tra i non
consapevoli (tasso annuo stimato di trasmissione 6.9%
versus 2.0%)
• La trasmissione sessuale potrebbe essere ridotta del 31%
se tutti i soggetti fossero consapevoli del loro sierostato
G. Marks et al., AIDS, 2006
PREVENTION
HIV in BODY FLUIDS
Blood
18,000
Semen
11,000
Vaginal
Fluid
7,000
Amniotic
Fluid
4,000
Saliva
1
Average number of HIV particles in 1 ml of these body fluids
Durex Global sex survey
Indagine effettuata nel 2005 su 317.000 adulti (1655 anni) in 41 nazioni diverse
In Italia:
• Il 46% ha rapporti sessuali non protetti
pur non conoscendo nulla della storia
sessuale del partner
• Il 16% dichiara di aver avuto una MST
The Acute HIV Syndrome:
1)Occurs in 40-90% of acute HIV
infections, within weeks of exposure.
2)Symptoms:
Fever (96%), Fatigue (80%),
Lymphadenopathy (50%),
Pharyngitis (70%), Headache (50%)
Rash (70%),
Myalgia or Arthralgia (60%) –
“Mono-like syndrome.”
Rash of Acute HIV Infection
Favorire la diagnosi di infezione
Screening
target:
in
• Costi ottimizzati
• Efficacia ?
Screening generalizzato:
• Efficacia ottimale
• Costi non giustificati ?
popolazioni
HIV/AIDS: cosa ci aspetta nei prossimi
tre anni(2007-2010)
• iniziare prima la terapia;
• complicanze non AIDS definenti: cardiovascolari, tumori;
• impiego screening genetici: HLA-B5701, altre tossicità/attività
farmacologiche;
• eliminazione degli analoghi timidinici;
• nuovi antiretrovirali:Maraviroc, raltegravir, rilpivirina,
etravirina;
• funzianano: PMF, ciconcisione, controllo MST, HAART,chiamare
fuori il test, condoms,
• l’infezione acuta da HIV: trasmissione, trattamento
• nei Paesi poveri. Trattamento, test, prevenzione….
• costi
Guadagno in termini di sopravvivenza in varie
malattie (in mesi)
Condizione
Trattamento
Guadagno in
sopravvivenza (mesi)
Neoplasia polmone
chemioterapia
7
Tumore mammella
Chemioterapia adiuvante
29
Malattia coronarica
Chirurgia coronarica (bypass)
50
Recidiva linfoma NH
Trapianto di midollo osseo
92
Profilassi in persone
con HIV/AIDS
Profilassi IO con
Cotrimoxazolo (PCP, Toxo),
azitromicina (MAC)
3
Terapia antiretrovirale
HAART
160
HIV/AIDS