Stati Misti dell`Umore

Stati Misti dell’Umore
Vincenzo Manna
Neurologo Psichiatra Psicoterapeuta
Dirigente Responsabile Day Hospital Psichiatrico
DSM ASL Roma H Albano Laziale
Docente di Psichiatria Università “Sapienza” di Roma
Corsi di Laurea in Logopedia e Fisioterapia Sede di Ariccia
 Per Stato Misto dell’Umore si intende la
contemporanea presenza di sintomi
contropolari durante tutto l’episodio
del disturbo dell’umore.
 Stati Misti Instabili
con alternanza rapida di sintomi contropolari
 Gli Stati Misti costituiscono una terza polarità
del disturbo maniaco-depressivo
Berner et al. 1983
Manna, 2013
Gli Stati Misti dell’Umore costituiscono un
sottogruppo:
 di difficile trattamento;
 con peggiore outcome rispetto a mania “pura”
e depressione “pura”;
 con più alta percentuale di comorbidità per
uso di sostanze;
 con tendenza alla psicosi;
 con maggiore ideazione e condotta suicidaria.
Manna, 2013
Manca a tutt’oggi
una rigorosa e condivisa
classificazione psicopatologica
che possa
guidare studi attendibili
sul trattamento.
Manna, 2013
Nosografia classica
Kraepelin (1921)
in era pre-farmacologica,
valutando la commistione di sintomi delle
due polarità propria degli stati misti:
 nell’attività motoria,
 nel contenuto e nel corso del pensiero,
 nella tonalità affettiva,
individuò
Manna, 2013
6
diverse forme cliniche.
Nosografia
Presenza simultanea di qualsiasi sintomo depressivo o maniacale
in episodio di polarità opposta
UMORE
IDEAZIONE E
PERCEZIONE
ATTIVITA’ E
COMPORTAMENTO
Depresso
Euforico
Irritabile
Labile
Ostile
Distraibilità
Grandiosità
Fuga di idee
Deliri (depressivi)
Deliri (non depressivi)
Allucinazioni (uditive)
Disorientamento
Agitazione psicomotoria
Aumento attività motoria
Insonnia
Accelerazione verbale
Variazioni comportamento
sessuale
Comportamenti autolesivi
Aumento nel consumo
alcolico
Ansia
Manna, 2013
Goodwin e Jamison, 1990
Mania depressa
Depressione Agitata
Mania improduttiva
Stupor maniacale
Depressione con fuga delle idee
Mania con inibizione motoria
Manna, 2013
Umore
Motricità
Ideazione
+
+
Le 6 diverse
Umore
Motricità
Ideazione
+
-
di STATI MISTI
Umore
Motricità
Ideazione
+
+
-
Umore
Motricità
Ideazione
+
-
Umore
Motricità
Ideazione
+
Umore
Motricità
Ideazione
+
+
forme cliniche
DELL’UMORE
individuate da
Kraepelin, 1921
in rapporto a
variazioni di:
UMORE,
MOTRICITA’,
IDEAZIONE
Stato misto
bipolare
Caratterizzato dalla
concomitanza di
depressione e mania.
L’attività motoria,
l’ideazione,
il tono dell’umore
possono variare in
modo non sincrono
nel paziente
bipolare.
Tale asincronicità è
alla base dei quadri
misti con variabile
espressione
sindromica.
Manna, 2013
Nosografia
Criteri per gli Stati Misti di Kraepelin: aspetti clinici
SINTOMI CONTROPOLARI
. umore, pensiero, psicomotricità
SINTOMI PSICOTICI
. come nella “dementia precox”
DECORSO
. periodicità, migliore prognosi rispetto alla
“dementia precox”
STORIA PERSONALE E FAMILIARE
. positiva per malattia maniaco-depressiva
DURATA DELL’EPISODIO
. più cronico di mania o depressione
Manna, 2013
Nosografia
Aspetti clinici specifici degli Stati Misti :
 PERSISTENTE CONTRADDIZIONE TRA
MOTIVAZIONE E STATO DELL’UMORE O
RISONANZA EMOTIVA
 INSTABILITÀ EMOTIVA
 PERPLESSITÀ
 INDECISIONE
 DISTURBI PERCETTIVI
Manna, 2013
Berner et al. 1993; Koukopoulos et al. 2001; Perugi et al. 2002
Nosografia
Criteria for Mixed States
Contemporanea o alternata presenza di sintomi contropolari.
Perugi et al. 1999
Manna, 2013
Criteri diagnostici DSM-IV per un
Episodio Misto Bipolare
 Sintomi presenti nel corso di un episodio
maniacale o nel corso di un episodio
depressivo ogni giorno per almeno una
settimana
 Disturbo dell’umore severo
 Sintomi non dovuti ad un effetto diretto
fisiologico di una sostanza e/o di una
condizione medica generale
Manna, 2013
Criteri diagnostici proposti per il DSM-V
per gli Stati Misti
 Criteri per l’episodio maniacale o l’episodio
depressivo maggiore
(Eccetto che per la durata di 2 settimane per i sintomi depressivi)
 Depressione + 3 criteri non sovrapposti per mania
 Mania + 3 criteri non sovrapposti per depressione
 All’incirca ogni giorno per almeno una settimana
 Sintomi non dovuti a sostanze o a condizioni
mediche generali.
Manna, 2013
Epidemiologia
Gli STATI MISTI DELL’UMORE costituiscono un
sottogruppo consistente
45.4% dei pazienti ricoverati
per un episodio acuto di mania.
Dell’Osso et al. 1991
Studi di prevalenza dipendono dal criterio
classificativo:
 Criteri DSM: 6.7%
 Criteri diagnostici allargati: 37%
Akiskal et al. 1998
Manna, 2013
Epidemiologia
 Gli Stati Misti sono più frequenti nel corso di un disturbo
bipolare rispetto al disturbo unipolare dell’umore.
Sato et al. 2003
 Familiarità per disturbo bipolare > disturbo unipolare.
 Durata dell’episodio misto > episodio depressivo, che è
più duraturo di un episodio maniacale.
Freeman et al. 1999
Manna, 2013
Epidemiologia dei Disturbi Bipolari Misti
 Prima descrizione diagnostica di Kraepelin
 Più del 50+% di tutti i pazienti bipolari
  nella comorbidà per uso di sostanze
  nei pazienti bipolari con ideazione e tentativi suicidari
  nei pazienti bipolari con psicosi
Keller et al, 1993; Tohen et al, 1998;
Dilsaver et al, 1994; Strakowski et al, 1996
Manna, 2013
Presentazioni sub-sindromiche
 Ipomania disforica
Crescente riconoscimento della prevalenza di sintomi
depressivi nel corso di un episodio ipomaniacale *
 Depressione agitata
bassi punteggi alle rating scales per la mania con intensa
iperattività afinalistica **
 Disforia maniacale
* Suppes
** Swann
Manna, 2013
et al. 2001
et al. 1993; Swann, 1995
Stanley Foundation Bipolar Network
 919 pazienti ambulatoriali dello Stanley Medical Research Institute
(SBTN Program) sono stati seguiti prospetticamente su base mensile
 Young Mania Rating Scale (YMRS)
 Inventory of Depressive Symptomatology Clinician-rated (IDS-C)
sono stati somministrati ad ogni visita
 Affidabilità tra rilevatori (inter-reliability) stabilita attraverso la rete
(IDS-C = 0.85; YMRS = 0.7 )
 Studio naturalistico di trattamento con terapia variabile
Suppes et al. 2001
Manna, 2013
Stanley Foundation Bipolar Network
Un punteggio alla IDS-C 15 era considerata positiva
per la presenza di sintomi depressivi in corso di ipomania
con YMRS 12
YMRS
IDS-C
Ipomania
12
Ipomania senza depressione
12
15
Ipomania disforica
12
15
Suppes et al. 2001
Manna, 2013
Incidenza della copresenza di Sintomi
Ipomaniacali e Depressivi: Risultati
 In 1200 visite psichiatriche su pazienti
ipomaniacali, più del 50% presentava sintomi
depressivi.
 La prevalenza di ipomania disforica richiede
una maggiore attenzione clinica e lo sviluppo
di nuovi approcci terapeutici.
Suppes et al. 2001
Manna, 2013
Proposte nosografiche recenti
Due principali quadri clinici:
1. Stato misto maniacale
2. Stato misto depressivo
Berk et al. 2005
A. Forme stabili = mania mista e depressione mista
B. Forme instabili = forma a cicli rapidi
Maggini, 2000
Manna, 2013
Problematiche aperte
 Individuazione di criteri operativi attendibili e
validi
 Distinzione dalle sindromi appartenenti allo
spettro schizofrenico
 Corretta collocazione diagnostica della
depressione agitata, delle forme psicotiche e
delle forme attenuate
 Studi condotti ad hoc per la valutazione del
trattamento
Manna, 2013
Impulsività: definizioni
Predisposizione, ossia modello biologicamente
determinato, ad agire rapidamente, senza pianificare la
propria condotta e senza procedere ad una valutazione
razionale e consapevole delle sue conseguenze.
Moeller et al. 2001
Tendenza a reagire immediatamente a stimoli
ambientali emotivamente rilevanti, senza controllare a
sufficienza l’intensità della risposta.
Manna et al. 2003
Manna, 2013
Impulsività
disposizione alla reazione rapida e non pianificata ad uno stimolo interno
o esterno con ridotte considerazione per le conseguenze.
I subfattori che concorrono all’induzione del comportamento impulsivo possono
esprimersi con una fenomenologia sia di tipo “comportamentale” che “cognitiva”.
Impulsività “comportamentale”
azione sulla spinta del momento con inabilità a ritardare la gratificazione
o ad inibire un comportamento.
Impulsività “cognitiva”
rapida ma incompleta valutazione del contesto con deficit attenzionale e
difficoltà a mentalizzare.
Schmidt C.A. 2003
Manna, 2013
Nella impulsività comportamentale il comportamento
impulsivo è sotteso da una inadeguata ed eccessiva
spinta appetitiva ed emozionale.
La capacità cognitiva di elaborare il contesto risulta
adeguata.
Oggi si considera l’impulsività comportamentale
come sottesa da una compromissione della corteccia
orbito-frontale che modula il comportamento
appetitivo ed emozionale.
Le afferenze serotoninergiche svolgono un ruolo
importante nell’organizzazione di tale funzione.
Salloway et al. 2001
Manna, 2013
Impulsività
correlati neurofunzionali
1
paura
fMRI: disfunzione fronto-limbica in risposta
alle Pictures of Facial Affect.
1. Attivazione della amigdala dx in risposta a
espressioni di paura.
2
paura
2. Inibizione della ACC rostrale in risposta a
espressioni di paura.
3
rabbia
3. Attivazione della amigdala bilaterale e
della ACC dorsale in risposta a espressioni di
rabbia.
Minzenberg et al. 2007
Manna, 2013
Lesioni della corteccia
orbito-frontale (OFC)
Disinibizione sociale;
Eccessivo impegno nella ricerca di piacere;
Riduzione dell’evitamento del rischio;
Comportamenti impulsivi ed antisociali;
Deficit di empatia per le emozioni altrui;
Deficit nel decision making nella vita reale;
Scarso rispetto dei ruoli sociali senza tratti
antisociali strutturati di personalità.
Manna, 2013
Le lesioni dei circuiti che
connettono amigdala, OFC e nuclei
della base alterano le capacità di
associazione tra stimolo e risposta.
Questi circuiti sembrano
specificamente correlati
all’anticipazione della ricompensa.
Gli animali con lesioni OFC sono
incapaci di modificare il loro
comportamento quando uno
stimolo perde le sue precedenti
capacità gratificanti.
Manna, 2013
Le funzioni cognitive esecutive
sono integrate nella regione
mesiale e dorso-laterale del lobo
prefrontale e sono modulate dalle
afferenze dopaminergiche
mesocorticali.
L’impulsività cognitiva correla con la compromissione delle funzioni
esecutive necessarie ad organizzare un comportamento appropriato al
contesto e finalizzato.
Una compromissione di tali funzioni
(rappresentazione di sé, programmazione, elaborazione d’ipotesi
alternativeresistenza all’interferenza, analisi della complessità) facilita
l’emergenza di un comportamento stimolo-relato indotto e/o correlato
al mancato controllo cognitivo e intenzionale.
Manna, 2013
Stato Misto Maniacale
Stato Misto Maniacale (Mixed Mania)
 Forma di mania severa con umore disforico ed
irritabile
 Maggior prevalenza sintomi psicotici
 Cattiva risposta a terapia con Litio
 Prevalenza 31% ricoverati
 Più comune fra le donne
 Alta comorbidità disturbo ossessivocompulsivo, attacchi di panico, abuso di
sostanze, suicidio
Manna, 2013
Mania Mista
Prevalenza di genere
 Maggiore nel sesso femminile
Perugi, Akiskal et al. 1999
Familiarità
 Sia per disturbo bipolare che per depressione unipolare
McElroy et al. 1995
 Per disturbo bipolare
Dell’Osso et al. 1991
Manna, 2013
Mania Mista
Prevalenza
 5-70% dei ricoveri per mania
Freeman McElroy et al. 1999
 31% prevalenza media
McElroy et al. 1992
Manna, 2013
Mania Mista
Esordio
 Esordio Tardivo = fattore peggiorativo
Kraepelin 1931; Dell’Osso et al. 1991; Strakowsy et al. 1992
 Esordio anche in adolescenza
McElroy et al. 1997
Manna, 2013
Mania Mista
Temperamento
 Elevata percentuale di disregolazione
temperamentale
 Temperamento ciclotimico ed irritabile
frequentemente rappresentato
Akiskal et al. 1998
Manna, 2013
Temperamento ciclotimico
Bifasicità con bruschi passaggi da una fase all’altra,
brevi cicli alterni e rara eutimia.
- apatia alternata ad euforia;
- pessimismo e tendenza a rimuginare alternata ad ottimismo e spensieratezza
- sensazione di testa confusa alternata con ideazione creativa e perspicace;
- autostima variabile tra scarsa e spropositata fiducia in se stessi;
- ipersonnia alternata a periodi di ridotta necessità di sonno;
- periodi di introversione alternati a disinibita ricerca di compagnia;
- periodi di aumentata loquacità alternati a periodi di ridotta attività verbale;
- tendenza al pianto immotivato alternata con eccessiva scherzosità e
tendenza ai giochi di parole;
- marcata incostanza quantitativa e qualitativa della produttività con inusuali
orari di lavoro.
Diagnosi Differenziale con la Disturbo di Personalità Borderline
Manna, 2013
Mania mista
Rispetto a Mania “Pura”
 Più alta prevalenza di sintomi psicotici
 Più alto numero di ospedalizzazioni
Perugi, Akiskal et al. 1999
Manna, 2013
Sintomi più frequenti
Mania Classica
 Attivazione motoria
 Accelerazione del
pensiero
 Logorrea
 Diminuito bisogno di
sonno
Mania Mista
 Umore disforico
 Irritabilità
 Labilità dell’umore
 Ansia
 Senso di colpa
 Ideazione suicidaria
Cassidy et al. 1998
Manna, 2013
Mania Mista
Dimensioni nello Stato Misto Maniacale
Depressione
Mania
Dist. Sonno
Irritabilità
Paranoia
Analisi fattoriale, Behavior Rating Items From SADS
105 pz ricoverati con diagnosi di Mania DSM-III-R
Dimensioni valutate: Depressione, Disturbi del sonno, Mania, Irritabilità-Paranoia
Sato et al. 2002
Manna, 2013
Distribuzione dei pazienti per sottotipi
su 179 pazienti ricoverati in fase maniacale acuta
Cicli rapidi
4%
Mania classica
58%
Stato misto/
Mania disforica
38%
Bowden C. et al. 1994
Manna, 2013
Mania Mista
Rischio suicidario
Ideazione suicidaria presente:
24 su 44 pz con mania mista
1 su 49 pz con mania classica
Dilsaver et al. 1994
Manna, 2013
%SuIcidi
Suicidalità in pazienti con
Mania “Pura” e Mania “Mista” (n=93)
70
24/44
60
SADS
subscala
suicidio  3
50
40
30
20
10
0
1/49
Mania "Pura"
Mania "Mista"
Dilsaver et al. 1994
Manna, 2013
Evidenza di disfunzioni
dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide
in pazienti in Stato Misto Bipolare
a confronto con pazienti in Fase Maniacale
Maschi (%)
Età
Gruppo Totale
TSH, mU/mL*
T4, nmol/L*
Mania
(n=23)
Stato Misto
(n=14)
p
10 (43%)
9 (64%)
NS
38  15
25  6
.04
1.61  1.34
8.64  2.45
3.14  2.70
7.03  1.40
.04
.03
* Differenze
significative sul piano statistico anche quando maschi e femmine
vengono analizzati separatamente
Manna, 2013
Chang et al. 1998
Outcome clinico
 Associazione con un peggiore outcome clinico
rispetto alla mania“pura” sia nel trattamento
acuto che in quello a lungo termine.
 Più lunghi tempi di recupero
rispetto agli episodi di Mania “pura”
(17 settimane per lo Stato Misto rispetto
alle 6 settimane della Mania “pura”)
Keller, 1988; Prien et al. 1988; Keller et al. 1993;
Goldberg et al. 1998; Dilsaver et al. 1993
Manna, 2013
Stato Misto Depressivo
Depressione Mista
(Mixed Depression)
 Più difficile inquadramento clinico
 Depressione con agitazione motoria o psichica
 La “depressione agitata” secondo alcuni autori
andrebbe inclusa in questo gruppo
Benazzi et al. 2004
Manna, 2013
Depressione Mista
Presenza di sintomi maniacali in episodio
depressivo
Pazienti con depressione mista: basso
punteggio con scale valutazione mania
Swann et al.1993
Manna, 2013
Depressione Mista
Per la diagnosi occorre valutare oltre al tono
dell’umore i seguenti parametri:
 Energia
 Sintomi vegetativi
 Sfera cognitiva
Cassano et al. 1999
Manna, 2013
Depressione Mista
Criteri diagnostici
Episodio depressivo maggiore, durante l’episodio:
 2 o più sintomi maniacali
 3 o più sintomi ipomaniacali (irritabilità,
distraibilità, pensiero accelerato, ridotto bisogno di
sonno, grandiosità, logorrea)
Benazzi et al. 2001
Manna, 2013
Depressione Mista
Criteri diagnostici
Depressione maggiore con almeno 2 fra i seguenti:




Agitazione motoria
Agitazione psichica
Elevata tensione interna
Accelerazione del pensiero
Koukopulos et al. 1999
Manna, 2013
Depressione Mista
Diagnosi differenziale
 Depressione ansiosa:
manca accelerazione del pensiero, agitazione
psicomotoria e aumento della libido
 Disturbo borderline:
manca la ciclicità
 Depressione agitata:
caratterizzata da agitazione psicomotoria
 Cicli rapidi:
rapida alternanza, ma non commistione di sintomi delle
polarità opposte
Manna, 2013
Prevalenza
 Studio su 151 pazienti
unipolari e 226 pazienti
bipolari
 La depressione agitata è
più frequente tra i
pazienti bipolari che tra i
pazienti unipolari
Depressione
Agitata
Non
Agitata
Unipolare
20 %
45,8%
Bipolare
80 %
45,1%
Benazzi et al. 2002
Manna, 2013
Depressione Mista
Prevalenza
Il 25% dei pazienti bipolari depressi presenta una
depressione agitata con:
 Accelerazione flusso del pensiero
 Logorrea
 Attivazione motoria
 Aggressività
 Ideazione paranoidea
Benazzi et al. 2002
Koukopulos. 1999
Manna, 2013
Depressione Mista
Prevalenza
 Uno stato misto depressivo è più frequente
in corso di disturbo bipolare che unipolare
 I pazienti del gruppo unipolare hanno frequente
familiarità per disturbo bipolare
Sato et al. 2003
Studio su 161 pazienti ambulatoriali
stato misto depressivo:
 73.3% bipolari
 27.75% unipolari
Benazzi et al. 2001
Manna, 2013
Terapia
degli
Stati Misti dell’Umore
Trattamento degli Stati Misti
 Gli studi sul trattamento degli Stati Misti
risultano essere limitati per numero e durata
delle osservazioni cliniche.
 Le linee guida suggerite, ma non basate sulla
Evidence Based Medicine (EBM),
raccomandano l’uso di diversi farmaci in
combinazione.
Suppes et al. 2002
Manna, 2013
Trattamento degli Stati Misti
Maggior bisogno di
trattamenti integrati e combinati
rispetto agli altri episodi affettivi
Suppes et al. 2002
Manna, 2013
Mania Mista
Rischio suicidario
Il rischio suicidario è maggiore in pazienti con stato misto rispetto a mania pura (62 pz. vs 1 pz.) studio su 184 pazienti.
Strakowski et al. 1996
Manna, 2013
Terapia
Litio
 Cattiva risposta negli stati misti
non riduce i sintomi maniacali e potenzia quelli
depressivi
Woods et al. 2001
 Non impiegato in monoterapia
eventualmente in aggiunta ad altri stabilizzatori
dell’umore
Sachs et al. 2003
Prien et al. 1988
Manna, 2013
Sali di Litio
 Ridotta risposta al litio in fase maniacale mista
Himmelhoch & Garfinkel, 1986;
Swann et al. 1986; 1997; Prien et al. 1988
 NIMH Collaborative Study
La risposta antimaniacale al litio viene
osservata in 10/11 pazienti con Mania “pura” e
su 2/7 pazienti in Stato Misto Maniacale (p <.01).
Secunda et al. 1985
Manna, 2013
Terapia
Litio
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Responder
Non responder
Mania
Mixed State
Risposta al LITIO in 20 pazienti con Mania Acuta e Stato misto
Himmelhoch et al. 1996
Manna, 2013
Sali di Litio
 In uno studio retrospettivo tra maniacali puri e misti non
sono state evidenziate differenze nell’efficacia
terapeutica tra Litio, Carbamazepina e Valproato
rispetto al tasso di remissione.
Il Litio è risultato equivalente all’Aripiprazolo nel
trattamento degli S.M.M.
McIntyre & Yoon, 2012
 La sua efficacia sull’impulsività e la suicidalità
ne suggerirebbe l’impiego negli SMM, ma
dati controllati in proposito mancano.
Muniza, 2009; Malhi et al. 2012
Manna, 2013
Terapia
Carbamazepina
Indicato come farmaco di prima scelta da solo o
associato ad altro stabilizzatore o antipsicotico atipico.
Dilsaver et al. 1996
12
10
8
6
Responders
4
2
0
cbz
plb
19 pazienti, Mania Acuta, Carbamazepina (cbz) vs Placebo (plb). Pots et al. 1987
Manna, 2013
Terapia
Carbamazepina
Indicato come prima scelta da solo o associato
ad altro stabilizzatore o antipsicotico atipico.
Riduzione disforia e sintomi depressivi.
Non significativo miglioramento dei sintomi
depressivi.
Post et Uhde, 1987
Riduzione sintomi depressivi negli stati misti
migliore che sintomi depressivi isolati.
Dilsaver et al. 1996
Manna, 2013
Terapia
Carbamazepina
In due studi RC vs placebo a tre settimane la Carbamazepina
è risultata efficace nel trattamento di mania acuta e mista.
Un’analisi post hoc ha dimostrato una riduzione dei punteggi
a YMRS ed HAM-D nei pazienti con mania mista.
Weisler et al. 2004; 2005; 2006
Il farmaco mantiene un elevato potenziale di interazioni
farmaco-cinetiche che ne consigliano un uso di seconda
scelta in soggetti intolleranti o non responder.
Gonzales-Pinto et al. 2007
Manna, 2013
Terapia
Oxcarbazepina
Il vantaggio potenziale della Oxcarbazepina,
un ketoderivato della Carbamazepina, rispetto
al composto madre, è l’assenza di interazioni
farmacocinetiche.
Allo stato attuale non sono disponibili studi
controllati di Oxcarbazepina negli Stati Misti.
Manna, 2013
Terapia
Valproato
E’ stato dimostrato essere superiore al placebo nel
ridurre i sintomi degli stati misti, specie se presenti
sintomi della sfera depressiva.
Golberg et al. 1996
Swann et al. 1998
Buona risposta in profilassi.
Calabrese et al. 1990
Manna, 2013
Terapia
Valproato
Il Valproato è risultato superiore al placebo in uno
studio RC a tre settimane in 364 pazienti
ospedalizzati, maniacali o misti.
Bowden et al. 2006
Uno studio in aperto ha confermato l’efficacia del
Valproato su pazienti anziani con Mania Mista.
Mc Farland et al. 2006
Uno studio in aperto ha confermato l’efficacia del
Valproato su pazienti rapid cyclers con Mania Mista.
Calabrese et al. 1992
Manna, 2013
Terapia
Valproato
weeks
Acute mania or mixed state, 154 inpatients over 16 weeks, lithium vs divalproex vs plb
Manna, 2013
Schwann et al. 1999
Terapia
Valproato
Una metanalisi dei quattro principali studi sul
trattamento della depressione bipolare ha
evidenziato una superiorità del Valproato nei
confronti del placebo sui sintomi depressivi.
Smith et al. 2010
In sintesi il Valproato è efficace nel trattamento a
breve termine degli Stati Misti.
Manna, 2013
Terapia
Lamotrigina
Sintomi
depressivi
Sintomi
maniacali
Studio di 48 settimane su 31 pz Ipomaniacali, Maniacali, Stato Misto
Manna, 2013
Riduzione dei sintomi depressivi (17-HDRS)
Riduzione dei sintomi maniacali (MMRS)
Calabrese et al. 1999
Terapia
Lamotrigina
 Ha dimostrato, in una metanalisi di 5 studi,
un’efficacia superiore al placebo in pazienti con
Depressione Bipolare acuta.
Geddes et al. 2009
 Efficace nella profilassi della Depressione
Bipolare, maggiormente nei confronti degli
episodi depressivi, ma non vi sono studi
controllati a sostegno della sua efficacia negli
Stati Misti.
Goodwin et al. 2004
Manna, 2013
Terapia
Altri anticonvulsivanti
Gabapentin, Topiramato, Zonisamide etc.
 Mancano studi controllati sullo stato misto.
 Eventuale indicazione in associazione ad altro
stabilizzatore.
Chengappa et al. 2000; 2001.
Manna, 2013
Terapia
Terapia elettroconvulsivante (ECT)
 Buoni livelli di evidenza per l’uso di ECT come
trattamento antimaniacale e antidepressivo negli
Stati Misti Bipolari.
 Risposta ECT > litio
Small et al. 1991
 Il trattamento con ECT da solo è efficace anche nei
casi in cui un trattamento psicofarmacologico di
combinazione ha fallito.
Dilsaver et al. 1993
Manna, 2013
Terapia
Terapia elettroconvulsivante ECT
 Indicata nel trattamento dell’episodio acuto e
dei pazienti non-responders.
Dilsaver et al. 1996
Small et al. 1989
 I pazienti con Stato Misto hanno bisogno di un
numero maggiore di sedute rispetto ai pazienti con
Mania “pura”o Depressione “pura”
Ciaparelli et al. 2001
Manna, 2013
Terapia
Antipsicotici
 Studi condotti su pazienti bipolari, non
disegnati per valutare specificamente
gli Stati Misti.
 Mancano dati sufficienti sulla
sottopopolazione con
Stato Misto Depressivo.
Manna, 2013
Terapia
Antipsicotici tipici
Usati da soli o in combinazione con litio
per il controllo rapido dei sintomi
maniacali acuti
in corso di episodio misto.
Sachs et al. 2003
Collom, Vieta et al. 2003
Manna, 2013
80
Terapia
70
Antipsicotici
tipici vs atipici
60
50
40
Responders
30
20
10
0
Mania acuta e Stato Misto,
12 settimane
Antipsicotici tipici vs atipici
Aloperidolo (219 pz)
vs Olanzapina (234 pz)
differenza non
significativa
Aloperidolo
Manna, 2013
Olanzapina
Tohen et al. 2003
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
%
Terapia
Antipsicotici
tipici vs atipici
Responders
Al+Stb Ris+Stb
Manna, 2013
Plb
Mania Acuta, 150 pz,
doppio cieco,
Alo + Li o Vlp vs
Risper + Li o Vlp vs
Plb
Aloperidolo e Risperidone
entrambi più efficaci
del placebo
Sachs et al. 2002
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
risp + mood
%
stab
responders
Terapia
Risperidone
1 week
2 week
75 pazienti
3 week Risperidone + Mood Stab
plb + mood
stab
vs
76 pazienti
Plb + Mood Stab
mania e stati misti
Yathman et al. 2003
Manna, 2013
Terapia
Risperidone
 In associazione a stabilizzatori dell’umore
(litio, carbamazepina, divalproato)
riduce sintomi maniacali in pazienti bipolari
Sachs et al. 2002
Vieta et al. 1998
 Risperidone associato a litio ha efficacia paragonabile ad
aloperidolo associato a litio per ridurre sintomi maniacali
Segal, Berk. 1998
Manna, 2013
Terapia
Olanzapina
Usata in monoterapia è efficace
su stati misti e mania,
con riduzione della durata dei sintomi depressivi.
Tohen, Jacobs et al. 2000
Manna, 2013
70
Terapia
60
Olanzapina
50
40
Responders
30
20
115 pz
mania acuta o stato misto,
4 sett doppio cieco
randomizzato
Olanzapina vs Placebo,
10
0
%
Manna, 2013
il 50% responders.
OLZ
PLB
Tohen et al. 2000
Terapia
Olanzapina
Tempi di remissione stimati per i pazienti in uno
studio randomizzato in doppio cieco,
Divalproex / Olanzapina nel trattamento della
Mania Acuta o dello Stato Misto .
Remissione definita come punteggio 12 sulla
Young Mania Rating Scale all’endpoint.
Tempo di remissione
significativamente più
breve nel gruppo
olanzapina.
Manna, 2013
Tohen, Jacobs et al. 2000.
16
14
Terapia
p>0.01
12
Clozapina
10
Miglioramento
della sintomatologia
8
responders
6
4
2
0
%
Cloz
19 pazienti
Mania o Stato Misto
Clozapina vs
Usual Treatment
1 year.
Usual
Treatment
Suppes et al. 1999
Manna, 2013
Terapia
Quietapina
Gli studi registrativi di quetiapina nel trattamento della
Mania Acuta escludevano i pazienti con Stato Misto.
Bowden et al. 2005 McIntyre et al. 2005
Uno studio RC di Quetiapina RP ne ha dimostrato
l’efficacia in pazienti bipolari I con mania pura o mista
(non è stata riportata un’analisi separata dei due sottogruppi).
Cutler et al. 2011
Manna, 2013
Terapia
Aripiprazolo
Dimostrata efficacia sui sintomi maniacali.
Mancano studi diretti e specifici sugli SM.
Jody et al. 2002
L’efficacia negli SMM è stata valutata in un’analisi
cumulativa post hoc di due studi RC Vs placebo, a
tre settimane su pazienti con mania acuta.
Il farmaco è risultato efficace sia sulla YMRS sia
sulla MADRS.
Suppes et al. 2008
Manna, 2013
Terapia
Asenapina
Dimostrata efficacia (5 o 10 mg X 2 / die) sui
sintomi maniacali vs placebo con efficacia non
inferiore alla olanzapina.
Mc Intyre al. 2009; 2010
Efficacia sui sintomi depressivi in pazienti
maniacali o misti con riduzione significativa
punteggio MADRS rispetto al basale in 7 giorni.
Szegedi et al. 2011
Manna, 2013
Terapia
Asenapina
Efficace negli Stati Misti all’analisi post hoc con
estensione dello studio a 9 settimane e riduzione
del punteggio YMRS e MADRS significativa alla
terza settimana.
Azorin et al. 2012
Stabilizzazione del Disturbo Bipolare, efficacia su
sintomi maniacali e depressivi nei pazienti con
Stato Misto e non viraggio come valore
aggiuntivo.
Mc Intyre al. 2009; 2010
Szegedi et al. 2011
Manna, 2013
Terapia
Asenapina
Manna, 2013
Mc Intyre al. 2009; 2010
Terapia
Asenapina
Manna, 2013
Terapia
Asenapina
Mc Intyre R.S., Cohen M., Zhao J., Alphs L., Macek T.
Panagides J.
Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar I
disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled
trial
Journal of Affective Disorders, Vo. 122, Issue 1-2,
April 2010, Pages 27–38
Manna, 2013
Terapia
Asenapina
Manna, 2013
Mc Intyre al. 2010
Terapia
Asenapina
Variazioni su YMRS total score (sopra) e
CGI-BP mania severity score (sotto)
rispetto alla valutazione basale nella
popolazione ITT con LOCF.
Dati presentati come LS mean ± SEM.
CGI-BP = Clinical Global Impression for
Bipolar Disorder scale;
ITT = intent to treat;
LOCF = Last Observation Carried
Forward;
LS = Least Squares;
YMRS = Young Mania Rating Scale.
aP ≤ 0.05; bP ≤ 0.01; cP ≤ 0.001; dP ≤ 0.0001 vs placebo.
eP < 0.05; fP < 0.01 vs olanzapine (based on post hoc
analysis conducted at day 21 only).
Mc Intyre al. 2010
Manna, 2013
Terapia
Asenapina
Efficacia nella
prevenzione
delle ricadute
Vs placebo
Manna, 2013
Kaplan-Meier Estimation of percent of relapse for Asenapine and Placebo
Terapia
Asenapina
Efficacia su
PANSS, LOCF,
MMRM rispetto a
farmaci di
confronto
(Olanzapina,
Aloperidolo)
Szegedi et al. 2012
Manna, 2013
Terapia
Asenapina
Quoziente
di rischio di
mancata
efficacia
rispetto a
farmaci di
confronto
Szegedi et al. 2012
Manna, 2013
Farmaci Anti-Maniacali
 Indispensabili nel trattamento degli Stati
Misti Bipolari
 Valproato di Sodio e Carbamazepina sono
da preferirsi al Litio
 Efficacia anti-maniacale simile negli Stati
Misti, con effetto variabile del trattamento
sulla componente depressiva
Manna, 2013
Antipsicotici Atipici
 Questi farmaci sono utili nel trattamento degli
Stati Misti Bipolari.
 I risultati ottenuti sui soggetti con stato Misto
Bipolare entro campioni di studio più ampi
indicano effetti terapeutici.
 Alcuni studi “case report” indicano effetti positivi
dall’aggiunta di olanzapina.
Ketter et al. 1998
Manna, 2013
Opzioni anti-maniacali
 Sali di Litio
 Sodio Valproato (Depakin)
 Carbamazepina (Tegretol)
 Oxcarbazepina (Tolep)
In fase di studio
 Topiramato (Topamax)
 Zonisamide (Zonegran)
 Levetiracetam (Keppra)
Manna, 2013
Opzioni anti-maniacali
 Clozapina
 Olanzapina
 Risperidone
 Quetiapina
 Ziprasidone
 Aripiprazolo
 Nuovi antipsicotici atipici
in diverse fasi di studio
Manna, 2013
Terapia Stati Misti
Antidepressivi
Controindicati:
peggiorano la sintomatologia.
Kruger et al. 2005
Manna, 2013
Uso degli antidepressivi
 Gli Stati Misti Bipolari possono essere indotti o aggravati
dall’uso di antidepressivi.
Akiskal & Mallya, 1987; Allan & Harris, 1987
 L’uso di antidepressivi può aumentare l’instabilità affettiva
in soggetti vulnerabili.
Wehr & Goodwin, 1987; Akiskal, 1994
 Usare con prudenza quando:
– la Mania è sostanzialmente controllata da uno o più stabilizzatori
dell’umore;
– la severità della depressione protegge dalla manifestazione di
comportamenti auto o eteroaggressivi.
Montgomery et al. 2000
Manna, 2013
Cos’è meglio ?
Associazioni possibili
 Litio + anticonvulsanti
 Anticonvulsanti + antipsicotici atipici
 Litio + antipsicotici atipici
 Tripla associazione ?
 Antipsicotico atipico + altro antipsicotico atipico ?
 Anticonvulsante + altro anticonvulsante ?
Manna, 2013
Questioni ulteriori
 Dopo lo stabilizzatore dell’umore di prima scelta,
quale è il farmaco di combinazione preferibile per i
pazienti in Stato Misto Bipolare ?
 Quando va iniziato un trattamento antidepressivo ?
 Quali sono le definizioni nosografico-diagnostiche
più utili di Mania “Disforica” o “Mista” ?
 Quali sono le implicazioni cliniche e terapeutiche
della sintomatologia “Mista” sub-sindromica ?
Manna, 2013
Conclusioni 1
 Gli stati misti rappresentano una espressione
clinica dei disturbi dell’umore di difficile
diagnosi e terapia, con un decorso meno
favorevole
 È necessario individuare rigorosi criteri
diagnostici per un inquadramento clinico
corretto ed una specifica terapia
Manna, 2013
Conclusioni 2
Fare attenzione a sintomi quali:




umore irritabile,
accelerazione flusso del pensiero,
aumento dell’energia e
aumento dell’aggressività
in pazienti con depressione.
Schwarzman & Lafer, 2004
Manna, 2013
Conclusioni 3
Se gli stati misti depressivi non vengono identificati,
ma trattati come stati depressivi semplici vi può
essere:
 un peggioramento della sintomatologia
dell’episodio,
 aumento del rischio suicidario,
 peggioramento del decorso clinico.
Indagare sempre la storia e la familiarità per episodi
affettivi e per suicidarietà.
Manna, 2013
Conclusioni 4
Gli stati misti sono manifestazioni nucleari del disturbo
maniaco-depressivo.
Gli stati misti sono sotto-diagnosticati.
I modelli nosografici proposti da ICD 10 e DSM V possono
essere inadeguati alla pratica clinica sul paziente misto,
nel mondo reale.
In questi sistemi diagnostici sono scarsamente rilevati
specifici sintomi quali: perplessità emotiva, instabilità
emotiva, impulsività, aspetti psicotici, etc.
L’errato inquadramento diagnostico del paziente può
influenzare sia la scelta terapeutica sia l’outcome a breve
e lungo termine.
Manna, 2013
Stati Misti dell’Umore
Grazie per l’attenzione
Vincenzo Manna
Neurologo Psichiatra Psicoterapeuta
Dirigente Responsabile Day Hospital Psichiatrico
DSM ASL Roma H Albano Laziale
Docente di Psichiatria Università “Sapienza” di Roma
Corsi di Laurea in Logopedia e Fisioterapia Sede di Ariccia