Francesco Casino

Corso di Diagnosi e
Critical Appraisal
in Nefrologia e
Discipline correlate
Presidenti: Francesco Casino e Antonio Santoro
Direttore scientifico: Simeone Andrulli
Comitato Scientifico: il Consiglio Direttivo della SIN
Ruolo della clinica e del laboratorio
nella valutazione della funzione renale residua
nella fase iniziale del trattamento sostitutivo
Francesco Casino e Teodoro Lopez
Matera, 8 Maggio 2015
Introduzione
- La funzione renale (FR) è quantificata dalla velocità
di filtrazione glomerulare (GFR, ml/min/1.73m2).
- Con riferimento specifico alle fasi iniziali della
terapia dialitica, ci sono almeno 3 aspetti in cui il
monitoraggio del GFR può avere un ruolo importante:
1. La scelta del momento giusto (timing) per iniziare
la terapia sostitutiva (HD o DP).
2. La graduazione del ritmo e della dose della terapia
sostitutiva (dialisi incrementale).
3. La ricerca e la verifica dell’efficacia di terapie
miranti a preservare la FRR nel pz. in dialisi (HD,DP)
La stima pratica di GFR
Nella routine clinica, soprattutto per la stadiazione
di CKD, il GFR è correntemente stimato (eGFR) con la
formula a «4 variabili» derivata dallo studio MDRD:
175 x Cr-1.154 x età- 0.203 x (0.742 se donna) x (1.21 se afro-am)
Nei pz con CKD avanzata e/o in dialisi, però, l’equazione MDRD sovrastima il GFR, e le linee guida europee raccomandano di usare la media di ClCr e KrU.
Per misurare ClCr e Kr in HD si può misurare BUN e
Cr nel sangue all’attacco e nelle urine delle prec. 24 h
1) Il Timing per l’inizio dialisi (ID)
Il dibattito sul timing ottimale per l’inizio dialisi è
nato con la stessa dialisi, e non è ancora concluso.
Le indicazioni alla dialisi erano inizialmente le più severe manifestazioni cliniche uremiche (I. Assolute).
Poi si decise di iniziare dopo la comparsa delle manifestazioni meno gravi (I. Relative). E, infine, è stata
ipotizzata l’utilità di un inizio dialisi «precoce» (per
cercare di prevenire del tutto le manifestazioni
uremiche), basato non sulla clinica, ma su un indice
numerico associato alla funzione renale (Krt/V).
LINEE GUIDA (NKF-DOQI, 1997)
PER L’INIZIO DELLA DIALISI
1) KrT/V settimanale = Kt/V settimanale in CAPD ≤ 2.0
(Kr 7-8, Ccr 12-14, GFR ≈ 10 ml/min)
Kr (7 ml/min) * 10080 min (t) / 35000 ml (V) = 70000 / 35000 = 2
Oppure
2) nPNA ≤ 0.8 g/Kg/d
Alcuni studi storici a favore della dialisi precoce
• Bonomini et. al fin dai primi anni 70 avevano
mostrato una maggiore sopravvivenza, minore
ospedalizzazione e maggiore frequenza di impiego
a tempo pieno nei pazienti con inizio precoce,
con ClCr 15-20 ml/min
• Tattersall et. al (1995), valutando il follow-up di
63 pz che all’ID avevano un Krt/V giornaliero di
0,15 ± 0,05 (in media 1.05 su base settimanale,
inadeguato per la CAPD), trovarono che mortalità
ed ospedalizzazione correlavano con età e
comorbidità ed inversamente con KrT/V iniziale.
2010
Canadian Society of Nephrology 2014 clinical practice
guideline for timing the initiation of chronic dialysis
Key Points:
• Early initiation of dialysis does not improve survival,
quality of life or hospital admission rates compared with
late or deferred initiation of dialysis.
• We recommend an “intent-to-defer” strategy, whereby
patients with an estimated glomerular filtration rate (eGFR)
below 15 mL/ min per 1.73 m2 are closely monitored by a
nephrologist, with dialysis initiated when clinical indications
emerge or the eGFR is 6 mL/min per 1.73m2 or less,
whichever of these should occur first.
2) Modalità di inizio: la Dialisi incrementale
I pazienti avviati alla DP spesso iniziano il trattamento sostitutivo (RRT) con modalità incrementale.
Al contrario, i pazienti avviati all’HD molto spesso
iniziano direttamente in ritmo trisettimanale.
2) Modalità di inizio: la Dialisi incrementale
I pazienti avviati alla DP spesso iniziano il trattamento sostitutivo (RRT) con modalità incrementale.
Al contrario, i pazienti avviati all’HD molto spesso
iniziano direttamente in ritmo trisettimanale.
Il mancato sviluppo dell’HD incrementale è probabilmente dovuto, in parte, al dato storico di un declino
rapido di FRR in HD, che richiede un frequente monitoraggio di GFR e, in parte, ad errori causati da UKM
Concetti classici sulla Dialisi Incrementale
• La dialisi incrementale consiste nell’aumento progressivo
della dose di dialisi (Kt/V) in parallelo con la riduzione
della funzione renale residua (FRR).
• Per poter eseguire la somma di Kt/V con FRR, che sono
espressi in differenti unità di misura, è necessario prima
uniformare le unità di misura.
• In pratica ci sono due possibilità:
1. Trasformare le unità di FRR in unità di Kt/V (Gotch)
2. Trasformare le unità di Kt/V in unità di FRR (EKR, Casino e Lopez)
• In entrambi i casi, si assume l’equivalenza tra clearance
dialitica (Kd) e clearance renale (Kr) dell’urea.
Clearance renale (Kr) e Clearance dialitica (Kd)
• UKM assume, correttamente, l’equivalenza matematica tra Kr e Kd
Clearance renale (Kr) e Clearance dialitica (Kd)
• UKM assume, correttamente, l’equivalenza matematica tra Kr e Kd, però, quando si usa UKM per
modellare la dial. incrementale, di fatto si assume,
erroneamente, l’equivalenza clinica tra FRR e Kd.
Clearance renale (Kr) e Clearance dialitica (Kd)
• UKM assume, correttamente, l’equivalenza matematica tra Kr e Kd, però, quando si usa UKM per
modellare la dial. incrementale, di fatto si assume,
erroneamente, l’equivalenza clinica tra FRR e Kd.
• Probabilmente, si continua ad usare UKM come
guida nella prescrizione incrementale o perché non
si è consapevoli dell’errore, o perché si ritiene che
tale errore non abbia gravi conseguenze pratiche.
Infatti, non c’è dubbio che FRR vale di più di Kd…
Conseguenze dell’erronea assunzione di equivalenza
clinica nella prescrizione della dialisi incrementale
• Secondo UKM, l’HD monosettimanale, pur essendo sicura e
ben accetta al paziente, non è utilizzabile. Infatti, per es.,
anche un pz. asintomatico con Krc=6 (GFR≈8-9) ml/min, che
fino al giorno prima viveva bene senza dialisi, per il sol fatto
di aver iniziato la dialisi, dovrebbe aver bisogno di una dose
depurativa più che doppia di quella precedente, con una dose
“integrativa” dialitica pari ad una clearance continua di 7
ml/min, per raggiungere un EKR totale pari 13 ml/min
…
14
10
8
6
4
2
0
6
6
5
4
3
Krc (ml/min)
2
1
0
E K R d (m l/m in )
12
Urea Clearance
subito prima di
iniziare al dialisi
EKRd
Krc
Un approccio empirico alternativo per guidare la
prescrizione incrementale senza UKM
(utilizzato da anni a Matera nei pazienti stabili)
1 HD/wk
GFR = 6–4 ml/min/1.73 m2
2 HD/wk
GFR = 4–2 ml/min/1.73 m2
3 HD/wk
GFR <2 ml/min/1.73 m2
3) Preservazione del GFR in Dialisi
E’ ormai ben stabilito che la presenza di una FRR
anche minima si associa ad un miglioramento della
sopravvivenza dei pazienti in dialisi (DP e HD).
I meccanismi responsabili non sono ben noti ma probilmente sono legati alle funzioni renali principali:
3) Preservazione del GFR in Dialisi
E’ ormai ben stabilito che la presenza di una FRR
anche minima si associa ad un miglioramento della
sopravvivenza dei pazienti in dialisi (DP e HD).
I meccanismi responsabili non sono ben noti ma probilmente sono legati alle funzioni renali principali:
-Escretoria, che elimina sia le tossine uremiche
(piccole e medie e/o legate alle proteine), che i
liquidi corporei in eccesso.
3) Preservazione del GFR in Dialisi
E’ ormai ben stabilito che la presenza di una FRR
anche minima si associa ad un miglioramento della
sopravvivenza dei pazienti in dialisi (DP e HD).
I meccanismi responsabili non sono ben noti ma probilmente sono legati alle funzioni renali principali:
-Escretoria, che elimina sia le tossine uremiche
(piccole e medie e/o legate alle proteine), che i
liquidi corporei in eccesso.
-Endocrina, come la produzione di Eritropoietina,
e l’attivazione della Vitamina D.
3) Preservazione del GFR in Dialisi
E’ ormai ben stabilito che la presenza di una FRR
anche minima si associa ad un miglioramento della
sopravvivenza dei pazienti in dialisi (DP e HD).
I meccanismi responsabili non sono ben noti ma probilmente sono legati alle funzioni renali principali:
-Escretoria, che elimina sia le tossine uremiche
(piccole e medie e/o legate alle proteine), che i
liquidi corporei in eccesso.
-Endocrina, come la produzione di Eritropoietina,
e l’attivazione della Vitamina D.
- Però, molti AA sostengono che la diuresi è spesso
mantenuta a spese di una pericolosa iperidratazione
Da un lato, la presenza di FRR in dialisi facilita l’accettazione
del trattamento da parte del paz., riduce le restrizioni idriche
e migliora la sopravvivenza. Dall’altro lato però, la sua stessa
presenza dovrebbe sempre far sospettare la presenza di un
sovraccarico idrico subclinico.
Alcuni studi osservazionali più recenti hanno confermato le
le osservazioni storiche fatte dal gruppo di Tassin, cioè che lo
stretto controllo del VEC era associato a miglior controllo di
PA e IVS, ma anche drammatica riduzione della diuresi…
Preservare GFR: trade-off tra comfort del pz e sovraccarico
EMERGING IMPORTANCE OF RRF in ESRF
Vilar E, Farrington K. (Semin Dial. 2011)
- RRF is well recognized as an important marker of outcomes in PD,
and contributes vitally to solute clearance. Recently, its importance
in HD has emerged with evidence that it is strongly associated
with improved outcomes.
- The presence of RRF is associated with improved nutrition,
reduced erythropoetin requirements, better potassium clearance,
and improved quality of life.
- Retrospective and observational evidence is now available, which
suggests that the presence of RRF is independently associated with
survival and that this benefit goes beyond what is expected simply
from augmentation of small solute clearance.
- Preservation of RRF is now considered by many to be an
important aspect of dialysis strategy.
Preservazione del GFR in HD
Nei pz in dialisi, oltre ai fattori capaci di agire su
GFR nella fase pre-dialitica, bisogna considerare
quelli capaci di agire su GFR durante la dialisi, come
la purezza dei liquidi e la biocompatibilità di tutto
il sistema dialitico, non solo del filtro.
Preservazione del GFR in HD
Nei pz in dialisi, oltre ai fattori capaci di agire su
GFR nella fase pre-dialitica, bisogna considerare
quelli capaci di agire su GFR durante la dialisi, come
la purezza dei liquidi e la biocompatibilità di tutto il
sistema materiali, non solo del filtro.
Inoltre, bisogna evitare di disidratare rapidamente
il pz, inducendo ipotensione ed ipoperfusione renale,
che sembrano accelerare il declino di GFR.
RESULTS: Baseline factors negatively associated with rGFR were
- a higher diastolic blood pressure (P < 0.001) and
- a higher urinary protein loss (P < 0.001).
- Primary kidney disease did not affect rGFR.
- PD patients had a higher rGFR (P < 0.001) than HD patients.
Investigation of possible effects of the dialysis procedure on the
decline rate between 0 and three months showed that dialysis
hypotension (P = 0.02) contributed to the decline in HD and the
presence of episodes with dehydration contributed in PD (P = 0.004).
CONCLUSIONS: rGFR is better maintained in PD patients than in HD
patients. The associated factors such as a higher diastolic blood
pressure, proteinuria, dialysis hypotension and dehydration can either
be treated or avoided.
Fattori emergenti che proteggono GFR in HD
In aggiunta ai fattori già visti come capaci di
preservare il GFR in HD, ne stanno emergendo altri
che, se confermati, potrebbero portare ad un
radicale cambiamento del modo di iniziare l’HD.
Fattori emergenti che proteggono GFR in HD
In aggiunta ai fattori già visti come capaci di
preservare il GFR in HD, ne stanno emergendo altri
che, se confermati, potrebbero portare ad un
radicale cambiamento del modo di iniziare l’HD.
Per es., sta emergendo l’importanza della frequenza
del trattamento sulla variazione di GFR, con un
effetto negativo indotto dall’HD più frequente
Nuovi fattori protettivi di GFR in HD
In aggiunta ai fattori già visti come capaci di
preservare il GFR in HD, ne stanno emergendo altri
che, se confermati, potrebbero portare ad un
radicale cambiamento del modo di iniziare l’HD.
Per es., sta emergendo l’importanza della frequenza
del trattamento sulla variazione di GFR, con un
effetto negativo indotto dall’HD più frequente
e, inversamente, da un effetto protettivo associato ad
un ritmo meno frequente...
Fattori emergenti che proteggono GFR in HD
Estrapolando la linea di tendenza a preservare
meglio GFR passando via via dall’HD quotidiana, a
quella trisettimanale e poi alla bisettimanale,
abbiamo ipotizzato che i risultati possano essere
ancora migliori in HD monosettimanale.
Fattori emergenti che proteggono GFR in HD
Estrapolando la linea di tendenza a preservare
meglio GFR passando via via dall’HD quotidiana, a
quella trisettimanale e poi alla bisettimanale,
abbiamo ipotizzato che i risultati possano essere
ancora migliori in HD monosettimanale.
Per cercare di verificare tale ipotesi abbiamo eseguito uno studio retrospettivo su tutti i pz. cronici
che hanno iniziato la dialisi nel nostro Centro negli
ultimi 15 anni e sono stati seguiti per oltre 3 mesi.
Pazienti e Metodi
Escludendo i pazienti con esordio chiaramente
acuto, quelli che rientravano da Trapianto, e
quelli seguiti nel Centro per meno di 3 mesi
(deceduti o trasferiti ad altro Centro), sono
rimasti un totale di 161 pazienti.
Principali caratteristiche dei pazienti all’inizio dialisi
Sesso (M/F)
Età inizio dialisi (anni)
Peso (kg)
BMI (kg/m2)
Nefropatia Glomerulare
Nefropatia Diabetica
Nefropatia Interstiziale
Nefropatia Vascolare
Diuresi (ml/die)
Proteinuria (g/die)
GFR (ml/min/1.73m2)
PAS inizio dialisi (mmHg)
PAD inizio dialisi (mmHg)
Paz in terapia antipertensiva (N, %)
con ACEi/ARB
con CCB
Paz in terapia con statine (N, %)
Inizio dialisi in regime di ricovero (N%)
Inizio dialisi con CVC temporaneo (N%)
91/70
68 ± 16
66,5 ± 14,4
26,3 ± 4,4
28 (17%)
33 (21%)
25 (15%)
42 (26%)
1593 ± 620
2,65 ± 2,60
6,3 ± 1,9
157,3 ± 26,8
77,4 ± 15,3
127 (79%)
79 (49%)
69 (43%)
34 (21%)
86 (53%)
49 (30%)
Principali caratteristiche dei pazienti a baseline
divisi per ritmo dialitico al 1^ mese
1 HD/wk
2HD/wk
3HD/wk
P
Sesso (M/F)
38/26
38/18
15/26
0,007
Età inizio dial (anni)
68±14
72±15
63±19
0,032
Peso (kg)
65,2±12,1
65,9±16,1
66,5±14,7
0,308
BMI (kg/m2)
26,4±4,4
25,8±4,7
26,1±5,8
0,849
N. Glomerulare (%)
20%
16%
12%
0,551
N. Diabetica (%)
20%
18%
27%
0,558
N. Interstiziale (%)
20%
13%
12%
0,400
N. Vascolare (%)
25%
32%
20%
0,368
Diuresi (L/die)
1,8±0,7
1,5±0,6
1,3±0,4
0,000
Proteinuria (g/die)
2,2±1,8
2,6±3,2
3,3±3,6
0,120
GFR (ml/min/1.73m2)
6,9±1,5
6,3±2,0
5,6±2,1
0,034
PAS iniz dial (mmHg)
158±23
154±27
161±31
0,475
PAD iniz dial (mmHg)
79±15
75±15
77±17
0,330
Inizio in ricovero (N%)
42%
48%
78%
0,001
Inizio con CVCt (N%)
14%
34%
51%
0,000
In 21 pazienti (13%)
GFR a 3 mesi era
aumentato vs baseline…
Calo di GFR nei primi 3 mesi di HD,
per ritmo dialitico in corso nel 1° mese
1 HD/wk (N=64)
0,45 ± 0,67 ml/min/1,73 per mese
2 HD/wk (N=56)
0,72 ± 0,94 ml/min/1,73 per mese
3 HD/wk (N=41)
1,04 ± 1,09 ml/min/1,73 per mese
Totale
0.69 ± 0,91 ml/min/1,73 per mese
(N=161)
F = 5,515; P = 0,005
Durata dei periodi di trattamento con 1 2 e 3
HD settimanali nei 3 gruppi di pazienti (3m)
GRUPPI
N
1HD/wk
(mesi)
2HD/wk
(mesi)
3HD/wk
(mesi)
Totale
(mesi)
1
64
12±14
13±20
38±46
63±50
2
56
19±25
30±37
49±39
3
41
51±37
51±37
Principali predittori del calo di GFR, nei primi 3 mesi
in ordine di introduzione nel modello di regressione
1. Ritmo di dialisi stabilizzato al 3° mese,
2. GFR iniziale,
3. Kt/V al terzo mese
4. Proteinuria basale,
SOPRAVVIVENZA RENALE
1 HD/wk
2 HD/wk
3HD/wk
SOPRAVVIVENZA IN DIALISI DEI PAZIENTI
divisi in 3 gruppi in base al n° di dialisi settimanali
1 HD/wk
2 HD/wk
3 HD/wk
Totale Dialisi eseguite nei 161 pazienti
nel periodo 01/01/2000-31/3/2015
eseguite
risparmio
mono
4039
4,2%
bisett
17964
18,5%
8078
8%
8982
9%
trisett
73581
75,8%
tetraset
1371
1,4%
quotid
109
0,1%
tot
97064
17060
18%
Conclusioni
-E’ ormai chiaro che anche in HD bisogna cercare di
monitorare e preservare il GFR (media Kr e ClCr).
Conclusioni
-E’ ormai chiaro che anche in HD bisogna cercare di
monitorare e preservare il GFR (media Kr e ClCr).
-La preservazione di GFR è importante, ma non deve
essere ottenuta a scapito di un sovraccarico idrico,
che però può essere ridotto in modo non aggressivo.
Conclusioni
-E’ ormai chiaro che anche in HD bisogna cercare di
monitorare e preservare il GFR (media Kr e ClCr).
-La preservazione di GFR è importante, ma non deve
essere ottenuta a scapito di un sovraccarico idrico,
che però può essere ridotto in modo non aggressivo.
-I nostri dati mostrano un declino di GFR più lento
con 2HD e ancor più con 1HD/wk: ciò suggerisce che
in presenza di diuresi e GFR significativi non bisogna
essere aggressivi né con l’UF né con la depurazione
(ritmo e dose).
Conclusioni
-E’ ormai chiaro che anche in HD bisogna cercare di
monitorare e preservare il GFR (media Kr e ClCr).
-La preservazione di GFR è importante, ma non deve
essere ottenuta a scapito di un sovraccarico idrico,
che però può essere ridotto in modo non aggressivo.
-I nostri dati mostrano un declino di GFR più lento
con 2HD e ancor più con 1HD/wk: ciò suggerisce che
in presenza di diuresi e GFR significativi non bisogna
essere aggressivi né con l’UF né con la depurazione
(ritmo e dose). E’ proprio il contrario di quanto
spesso accade !!!
Conclusioni
-E’ ormai chiaro che anche in HD bisogna cercare di
monitorare e preservare il GFR (media Kr e ClCr).
-La preservazione di GFR è importante, ma non deve
essere ottenuta a scapito di un sovraccarico idrico,
che però può essere ridotto in modo non aggressivo.
-I nostri dati mostrano un declino di GFR più lento
con 2HD e ancor più con 1HD/wk: ciò suggerisce che
in presenza di diuresi e GFR significativi non bisogna
essere aggressivi né con l’UF né con la depurazione
(ritmo e dose). E’ proprio il contrario di quanto
spesso accade !!! Purtroppo sono dati osservazionali.
Ci vorrebbe un Trial…
Grazie
per
l’attenzione