Attraverso lo sviluppo di produgs si riesce infatti a modificare non

Scuola di dottorato in Scienze Molecolari-indirizzo Scienze Chimiche
Progetto di Ricerca
di
Viviana Russo
Sintesi e caratterizzazione di nuovi prodrugs derivati da composti
naturali
Generalità
Negli ultimi anni, la modificazione chimica di composti di derivazione naturale sta
suscitando estremo interesse come mezzo per sfruttarne al meglio le proprietà
farmacologiche. Fra i maggiori limiti con cui la ricerca farmacologica e l'industria
farmaceutica si scontrano vi sono appunto gli scarsi profili ADME (assorbimento,
distribuzione, metabolismo, escrezione) e la tossicità del farmaco stesso o dei suoi
metaboliti.
Il profilo ADME descrive il cammino di un determinato composto all'interno dell'organismo
successivamente alla sua somministrazione. Processi come la permeazione delle
membrane cellulari, il trasporto nel circolo ematico e la metabolizzazione sono
estremamente importanti non solo da un punto di vista tossicologico, ma anche da quello
farmacodinamico. É necessario che il “farmaco” all'interno dell'organismo riesca a
raggiungere i propri targets senza subire modificazioni che ne riducano l'attività, o che
addirittura lo rendano tossico. È altrettanto importante che il farmaco mostri un buon
assorbimento attraverso le membrane fosfolipidiche, requisito fondamentale per poter
pensare ad una somministrazione enterale, in particolare per via orale, la quale aumenta
appunto la “disponibilità” del paziente.
L’approccio della sintesi di prodrugs, a partire da un comune precursore, o farmacoforo,
mira quindi ad innalzare a livelli ottimali i profili farmacocinetici di questi composti naturali
affinché possano venire somministrati senza subire trasformazioni.
Attraverso lo sviluppo di produgs si riesce infatti a modificare reversibilmente il composto
di partenza legandovi covalentemente entità chimiche (promoiety) non tossiche che, ad
esempio in un composto scarsamente assorbito, possano aumentarne la lipofilicità
favorendo così il suo assorbimento e la sua distribuzione in determinate regioni tissutali e
organi. Ancora, la derivatizzazione dei composti di partenza può evitare o limitare il
cosiddetto “effetto di primo passaggio” il cui artefice è il fegato che attraverso reazioni di
natura metabolica spesso inattiva il farmaco mediante modificazioni della struttura chimica
(ossidazioni, riduzioni, idrolisi, ecc).
La modificazione dello scaffold può quindi considerarsi come una buona protezione delle
funzioni responsabili dell'attività del farmaco; una volta raggiunto il target la protezione
dovrebbe essere rimossa mediante l'azione di specifici enzimi liberando così il farmaco
nella sua forma attiva [Fig.1]
Il gruppo presso cui ho scelto di svolgere questo progetto di dottorato si occupa da anni, in
collaborazione con l’Istituto di Neurescienze del CNR, dello sviluppo di prodrugs di
polifenoili ed altri composti naturali bioattivi. Il progetto sarà quindi articolato in due fasi, la
sintesi e la caratterizzazione chimica di una piccola libreria di nuovi derivati di composti
naturali bioattivi di potenziale interesse per uso farmacologico o come integratori
alimentari ed i successivi studi di attività in vitro ed in vivo condotti dal gruppo di ricerca del
Dott. Zoratti del CNR.
Figura 1 Schema elementare del comportamento di un profarmaco
Progetto di Ricerca
La prima fase del progetto riguarderà lo studio della letteratura e la scelta dei composti
naturali su cui concentrare l’attenzione. Tra questi, è già stato individuato un interessante
modello con cui iniziare, la Curcumina [Fig. 2], estratta dal rizoma della Curcuma Longa,
le cui proprietà benefiche sono ormai note (antitumorali, antiossidanti, antiartritiche,
antiinfiammatorie, antiamiloidee), ma la cui somministrazione allo stesso tempo è limitata
da una serie di problemi. La Curcumina, se da una parte possiede infatti una lipofilicità che
la rende idonea all’attraversamento di numerose membrane, tra cui la barriera emato
encefalica, dall’altra non gode di una buona solubilità nei fluidi fisiologici ed è instabile a
pH minori di 6,4. Questi fattori vanno ad impedirne l’assorbimento da parte dell’organismo.
Sono da considerare inoltre le veloci reazioni di metabolizzazione che l’organismo stesso
mette in atto sia a livello epatico che intestinale mediante le quali la Curcumina viene
modificata ed eliminata per via biliare in circa venti minuti dalla somministrazione.
Figura 2 Struttura di una molecola di Curcumina
Identificati gli scaffolds da cui partire, il secondo step del progetto sarà incentrato sulla
valutazione delle funzionalità chimiche da introdurre o modificare a seconda del tipo di
comportamento che il prodrug dovrà possedere. Fra le possibilità che saranno prese in
considerazione vi sono:
- il coupling con gruppi adamantanici o con acido colico per aumentare l'assorbimento e
cercare di favorire la distribuzione a livello cerebrale
- l’inserimento di specifici amminoacidi (Alanina, Triptofano) per favorire l'interazione con i
trasportatori presenti al livello della barriera emato-encefalica (BEE)
- la funzionalizzazione con motivi zuccherini per aumentare la solubilità, il trasporto e il
rilascio della forma attiva o per incentivare l'escrezione per via renale limitando la tossicità.
I nuovi prodrugs sintetizzati saranno sottoposti a studi cinetici per valutarne la stabilità in
mezzi acquosi a diverse condizioni di pH. Quelli in possesso delle caratteristiche di
solubilità e stabilità idonee saranno quindi inoltrati al gruppo dell’IN-CNR per i saggi di
bioattività in vitro ed in vivo.
Sarà inoltre intrapreso uno studio per saggiare l’efficacia di nuovi polimeri a base di
poliossazoline, sviluppati e forniti dal Dott. E. Benetti dell’Istituto ETH di Zurigo, come
materiali innovativi per drug delivery, utilizzando alcuni dei composti che saranno
sintetizzati durante questo progetto di dottorato.