Lezione Reazioni avverse da farmaci

Facoltà di Scienze Motorie
Università degli Studi di Verona
Corso di
“Farmacologia”
Lezione: Reazioni Avverse da Farmaci
Docenti:
Guido Fumagalli e Roberto Leone
1
“....la terra datrice di biade produce moltissimi
farmachi, molti buoni, e misti coi quali molti mortali....”
(Omero, Odissea, trad. R. Calzecchi Onesti, Einaudi, Torino 1972,
libro IV, vv.219-232).
“Lo stesso medicamento dovrebbe avere sempre la
stessa azione, ma così non è poiché essa varia molto
nei vari casi.
I farmaci evacuanti ora purgano molto, ora poco, ora
giovano, ora nuocciono, secondo i vari individui in cui
sono adoperati”
(Ippocrate, De locis in homine).
Gravi reazioni avverse che, in epoca moderna, hanno attirato
l’attenzione sui rischi da farmaci
Anno
Farmaco
Reazione
1880
Cloroformio
Arresto cardiaco
1937
Sulfanilamide
Avvelamento da dietilenglicole
1952
Cloramfenicolo
Anemia aplastica
1954
Stalinon
Avvelenamento fatale
1961
Talidomide
Focomelia
1966
Contraccettivi
Tromboembolismo
1967
Simpaticomimetici
Morti da asma
1972
Dietilstilbestrolo
Carcinoma vaginale
2001
Cerivastatina
Rabdomiolisi
2004
Rofecoxib
Patologie cardiovascolari
REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DELL’OMS
(Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972)
Una risposta ad un farmaco che procuri danno e che sia non
intenzionale, e che si verifica alle dosi normalmente utilizzate
nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia.
Per indicare le reazioni avverse da farmaci si
usa l’abbreviazione:
ADR
acronimo dall’inglese Adverse Drug Reaction
Reazioni avverse da farmaci (ADR):
dimensione del problema
 Secondo alcuni esperti (Moore e coll. BJCP 1998) il 510% dei pazienti trattati con farmaci ha una ADR
 Circa il 5% dei pazienti ricoverati in ospedale lo
sono a causa di una ADR
 Circa il 10% dei pazienti ospedalizzati va incontro
ad un reazione avversa da farmaci
 Negli USA, nel 1994, si sono avuti 106.000 morti
provocati da ADR (Lazarou e coll. JAMA 1998). Questo
dato classificherebbe le ADR come la quarta
causa di morte negli USA. In UK le morti annuali
da ADR sarebbero più di 10.000 all’anno (Pirmohamed
e coll. BMJ 2004)
Dati di mortalità negli USA nel 1997 per 7
patologie selezionate (NEJM 1999; 340:1888)
25.000
16.500
15.000
10.000
5.000
To
ss
ic
ità
A
ID
G
I
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H
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0
Le
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N. morti
20.000
6
REAZIONE AVVERSA DA FARMACI
DEFINIZIONE DI GRAVITÀ
Qualsiasi reazione che provoca la morte di un individuo,
ne mette in pericolo la vita, ne richiede o prolunga
l'ospedalizzazione, provoca disabilità o incapacità
persistente o significativa, comporta una anomalia
congenita o un difetto alla nascita.
Esempi di patologie con un’alta frazione di casi dovuti ai farmaci
Stima dei casi correlati
ai farmaci (%)
Necrolisi epidermica tossica
90
Agranulocitosi
70
Eritema multiforme
50
Anafilassi
45
Emorragia GI
40
Anemia aplastica
20
Asma
10
Uremia (cronica)
10
Pancreatite acuta
<10
Cadute traumatiche
7
Incidenti d’auto
2-6
Patologia
CLASSIFICAZIONE DELLE ADR
IN BASE AL MECCANISMO
 Effetti collaterali
 Effetti tossici
 Reazioni immuno-mediate
(ipersensibilità o allergie)
 Reazioni farmacogenetiche
(idiosincrasia, iperattività)
 Farmacodipendenza
 Teratogenesi (embrio- fetotossicità)
EFFETTI COLLATERALI
Effetti che accompagnano l’azione terapeutica del farmaco e che si
verificano in organi o distretti diversi da quelli desiderati. Sono dovuti
essenzialmente alla sua distribuzione in tutto l’organismo
 Cefalea da nitrati
 Nausea da digitale
 Ipokaliemia da diuretici
EFFETTI TOSSICI
Sono espressione della tossicità del farmaco e si possono verificare
anche a dosi terapeutiche in particolari pazienti, o in determinate
condizioni cliniche
 Alcalosi respiratoria da aspirina
 Danno epatico da paracetamolo
 Aritmie da digitale
Reazioni immuno-mediate
Il meccanismo dell’allergia dipende dall’interazione fra un
antigene esterno e anticorpi prodotti dall’organismo o linfociti
sensibilizzati. I farmaci possono indurre reazioni allergiche nei
seguenti modi:
1. Il farmaco può essere una proteina
potenzialmente immunogenica
2. Può diventare un antigene completo in seguito
al legame con proteine endogene
3. Può causare o potenziare una reazione fra
un antigene self modificato e un anticorpo
4. Può causare la sintesi di autoanticorpi
Quattro diversi meccanismi alla
base delle reazioni allergiche
12
Esempi di reazioni avverse da farmaci
su base immunologica
Cute
 Orticaria
 Rash maculopapulare
 Eritema nodoso
 Eczema
 Eruzione lichenoide
 Vasculite
 Sindrome di Stevens-Johnson
 Necrolisi epidermica tossica
Sangue
 Trombocitopenia
 Agranulocitosi
 Anemia emolitica
 Anemia aplastica
Fegato
 Epatite colestatica
 Epatite epatocellulare
Rene
 Nefrite interstiziale
 Glomerulonefrite
Polmone
 Polmonite (eosinofila,
alveolare, interstiziale)
Sistemiche
 Anafilassi
 Vasculiti
 Malattia da siero
 LES
Esempi di farmaci che provocano reazioni allergiche
Anafilassi
 Aspirina
 Cefalosporine
 Diclofenac
 Penicilline
 Streptochinasi
 Cotrimossazolo
 Suxametonio
 Tiopentale
 Tubocurarina
Discrasie ematiche
 Captopril
 Clorpromazina
 Penicilline
 Penicilline
 Sulfasalazina
 Cotrimossazolo
 Ac. Valproico
 Ticlopidina
Reazioni epatiche
 Carbamazepina
 FANS
 Alotano
 Fenitoina
 ACE-inibitori
 Amiodarone
Reazioni cutanee
 Carbamazepina
 Penicilline
 Lamotrigina
 Fenitoina
 Fenobarbitale
 Fluorochinoloni
Tempo di comparsa delle reazioni allergiche
0-60 min
Reazioni acute
1-24 ore
Reazioni subacute
1g-varie settimane
Reazioni ritardate
Shock anafilattico
Orticaria/angioedema/asma bronchiale/febbre
Esantema, porpora vascolare, pneumopatie
agranulocitosi, trombocitopenia, malattia da
siero, angioite allergica
Malattie di organo, dermatiti
Reazioni avverse su base genetica
Legate a variazioni su base genetica che possono alterare la
farmacocinetica (iper-reattività) o la risposta tissutale (idiosincrasia) ai
farmaci.
IPER-REATTIVITA’
Polimorfismi genetici a livello del sistema citocromo P-450 o di altri
enzimi farmacometabolizzanti (es. apnea da succinilcolina,
neuropatie da isoniazide)
IDIOSINCRASIA
Carenza di G6PD (anemia emolitica da agenti ossidanti)
Carenza di metaemoglobina reduttasi (metaemoglobinemia da clorochina)
Carenza di glutatione (epatotossicità da paracetamolo)
Ulteriori reazioni avverse da farmaci
Farmacodipendenza:
oppioidi, benzodiazepine, amfetamine, purganti,…….
Teratogenesi:
ACE-inibitori, carbamazepina, tetracicline, warfarin,
fenitoina, ciclofosfamide, retinoidi, danazolo,…..
FARMACODIPENDENZA
 La dipendenza da una sostanza (che viene da questo punto di
vista definita come droga) si caratterizza come un desiderio
compulsivo e irrefrenabile di assunzione della stessa (dipendenza
psichica).
 La dipendenza fisica si manifesta attraverso la sindrome
d’astinenza che compare quando non si assume più la droga. La
sindrome d’astinenza si verifica dopo un certo periodo di tempo
dall’ultima assunzione (variabile a seconda del tipo di droga) ed
caratterizzata da una serie di eventi spiacevoli, anche gravi, tipici
di ciascuna droga.
FARMACODIPENDENZA
 La dipendenza fisica si instaura dopo un tempo variabile, anche in
questo caso, a seconda del tipo di droga (ad esempio è più rapida
con l’eroina) e della dose.
 La dipendenza fisica è sempre accompagnata dal fenomeno della
tolleranza, cioè dalla necessità di aumentare la dose della droga
per ottenere l’effetto desiderato.
 Esempi di farmacodipendenza: oppioidi, benzodiazepine,
amfetamine, alcool, cannabinoidi, cocaina, purganti
Malformazioni alla nascita
causate da farmaci
L’incidenza delle malformazioni congenite
viene stimata intorno al 3-4%
Il 5% di queste sarebbero causate da sostanze chimiche
Quelle da farmaci sarebbero poco meno del 1%
Ogni anno in Italia potrebbero esserci
100-200 casi di malformazioni da farmaci
Assunzione di farmaci in
gravidanza
% donne gravide
Uso di farmaci
61
1-3 farmaci
26
4-6 farmaci
4
>7 farmaci
10
nessun farmaco
Farmaci e gravidanza
 Gli effetti dei farmaci sull’embrione e
sul feto sono difficilmente valutabili
 Sperimentazione sugli animali insufficiente
a definire il rischio per l’uomo
 Studi epidemiologici (retrospettici e
prospettici) carenti e di difficile attuazione
RILEVANTI FATTORI PER
LA COMPARSA DI ADR -1-
Relativi al farmaco
 Caratteristiche chimico-fisiche
e farmacocinetiche




Dose
Frequenza e via di somministrazione
Durata della terapia
Formulazione farmaceutica
RILEVANTI FATTORI PER LA
COMPARSA DI ADR -2-
Relativi al paziente







Età (neonati e ultranziani maggiormente a rischio)
Sesso
Gravidanza
Gravità della patologia
Patologie concomitanti-intercorrenti
Allergie
Predisposizioni genetiche
Uso dei farmaci nell’anziano dati
della letteratura internazionale
2/3 degli anziani assumono regolarmente
farmaci
 1/3 delle prescrizioni di farmaci sono per
persone di età >65 anni
 Quasi il 90% sono prescrizioni ripetute
 Circa 1/4 degli utilizzatori non vede un
medico per un anno o più

Reazioni avverse da farmaci
negli anziani
 Su più di 300 ammissioni ospedaliere acute di pazienti
anziani, 16.8% erano dovute ad una reazione avversa da
farmaci. Questo ha comportato costi extra per $200,000.
(Archives of Internal Medicine, 150, 841-846, 1990)
 La percentuale di ammissioni in reparti di geriatria è stata
stimata intorno al 10%.
(Geriatric Nursing, 16:178-207, 1995)
 35% di pazienti anziani trattati ambulatoriamente con più
farmaci presentava almeno una ADR.
(Ann Pharmacother 2000;34:360-5)
Ricoveri ospedalieri per ADR:
una meta-analisi su 68 lavori
(Beljer HJM e De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24: 46-54)
Ricoveri
per ADR
1.251
% sui ricoveri
> 65
Ricoveri
ospedalieri
7.553
< 65
116.241
4.820
4.1
totale
123.794
6.071
4,9
16,6*
*La differenza è statisticamente significativa (p<0.0001)
Funzionalità degli
organi alterata
Alterata
concentrazione
farmaco
Alterata risposta
organi
Diminuita
regolazione
omeostatica
Reazione avversa
Multi-patologie
Terapie
multiple
Alterata
compliance
Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997
Cambiamenti nella farmacocinetica
dell’anziano

Alterazioni nell’assorbimento gastrointestinale

Alterazioni nella motilità/tempo svuotamento
gastrico

Alterazioni nella distribuzione

Alterazioni nel metabolismo

Alterazioni nell’eliminazione
Distribuzione dei farmaci nell’anziano

La proporzione di tessuto adiposo aumenta, dal 18%
della massa corporea nel maschio giovane al 36%
nell’anziano, e dal 36% nella donna giovane al 48%
nella donna anziana

Tra l’età di 20 e 80 anni, l’acqua corporea totale (sia
intra che extracellulare) diminuisce fino al 15%

L’anziano ha una massa corporea magra diminuita

Le albumine plasmatiche possono diminuire dal 15 al
25% per diminuita produzione epatica nei malati
cronici, ospedalizzati, o anziani ospedalizzati
Metabolismo dei farmaci nell’anziano

Il metabolismo di fase I, attuato dal sistema
citocromiale epatico P450, produce metaboliti che
possono essere farmacologicamente attivi.
Nell’anziano spesso si osserva una diminuzione nel
metabolismo di fase I e molte reazioni enzimatiche del
sistema del citocromo P450 rallentano in maniera
considerevole con l’età.

Il metabolismo di fase II (glucuroconiugazione,
sulfoconiugazione, acetilazione) che normalmente
porta a formazione di metaboliti inattivi non è
generalmente influenzato dall’età.
Eliminazione dei farmaci nell’anziano

Nell’anziano sono ridotti la dimensione del rene, il
numero e la funzionalità dei glomeruli, il livello di
filtrazione glomerulare e il flusso plasmatico renale
(fino al 40%)

Nell’anziano la clearance della creatinina viene
considerata una misura della funzionalità renale più
attendibile rispetto alla creatinina serica.
Esempi di ADR dovute a patologie
concomitanti -1Patologia
Farmaco
ADR
Meccanismo
Insuff. renale
Aminoglicosidi
Ototossicità
Inib. eliminazione
Cirrosi
Lidocaina
Tossicità SNC
Inib. metabolismo
Patologie
emorragiche
Aspirina
↑ rischio
Farmacodinamico
Gastroenterite
acuta
CO
Gravidanza
indesiderata
Inib. assorbimento
Schizofrenia
Corticosteroidi
Aggravamento
schizofrenia
Farmacodinamico
Asma
β-antagonisti
Broncospasmo
acuto
Farmacodinamico
sanguinamento
Esempi di ADR dovute a patologie
concomitanti -2Patologia
Farmaco
ADR
Meccanismo
Insuff. renale
Digossina
Toss. digitalica
Inib. eliminazione
Ulcera peptica
FANS
Emorraggia GI
Farmacodinamico
Ipertiroidismo
ACO
↓ risposta terap.
Alteraz. sensibilità
tissutale
Infezioni oculari
Corticosteroidi
topici
Esacerbazione
infezione
Farmacodinamico
Iperuricemia
Tiazidi
Gotta
Farmacodinamico
Glaucoma
Corticosteroidi
sistemici
↑ pressione
Farmacodinamico
endoculare
RILEVANTI FATTORI PER
LA COMPARSA DI ADR -3-
Estrinseci addizionali







Interazioni tra farmaci
Autosomministrazione
Interazioni con cibo/bevande
Consumo di alcool
Farmaci scaduti
Conservazione del farmaco
Inquinanti ambientali
L’AUTOPRESCRIZIONE ………..

In Italia nel 2004 sono state vendute 301
milioni di confezioni di farmaci senza
prescrizione (SOP+OTC)

Tale numero rappresenta circa il 20% del
totale delle confezioni vendute

La spesa sostenuta per I farmaci da
automedicazione è stata nel 2004 di 2.041
milioni di euro, pari al 10,6% della spesa
farmaceutica totale
Ministero della Salute. “L’uso dei farmaci in Italia”.
Rapporto nazionale 2004 (OsMed su dati IMS Health)
INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL
NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI
May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322
60
50
40
30
20
10
0
0-5
6-10
11-15
16-20
Numero di farmaci prescritti
La cascata prescrittiva da non
riconoscimento delle ADR
1997: Rochon, BMJ
ADR a carico dell’apparato
muscolo-scheletrico
Circa il 5% delle ADR segnalate sono a carico dell’apparato muscolo
scheletrico (banca dati ADR del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza)
Le ADR più frequenti a carico di questo apparato sono:
Mialgie
42%
Artralgie
20%
Tendiniti
11%
Rabdomiolisi
8%
Debolezza muscolare
6%
ADR a carico dell’apparato
muscolo-scheletrico
I farmaci maggiormente responsabili di causare ADR a carico
dell’apparato muscolo scheletrico sono :
Statine
Fluorochinoloni
Vaccini
Inibitori pompa protonica
Bifosfonati
Tendiniti da fluorochinoloni
41
Tendiniti da fluorochinoloni
42
I RISCHI DA FITOTERAPICI
Rischi indiretti:
 Mancata diagnosi
 Ritardo nella diagnosi
 Ritardo nell’instaurare una terapia più efficace
 Aggravamento della patologia
 Interruzione di farmaci prescritti
Rischi diretti:
 Reazioni allergiche
 Reazioni tossiche
 Interazioni con farmaci concomitanti
 Mancanza controlli di qualità
Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi
(Ernst E. Meyler’s Side Effects of Drugs. 14th Ed. 2000)
Aloe
Nefriti a dosi elevate, uso in gravidanza sconsigliato perché
l’irritazione intestinale può portare a congestione pelvica.
Aristolochia
Nefrotossicità ad alte dosi, effetti mutageni.
Arnica
Reazioni allergiche cutanee, gastroenteriti.
Artemisia v.
Reazioni allergiche cutanee, attività abortiva.
Efedra
Stimolazione, insonnia, tachicardia, aritmie.
Interazione con antiipertensivi.
Ginseng
Ipertensione arteriosa, nervosismo, insonnia, vertigini,
cefalea, ipoglicemia.
Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi
(Ernst E. Meyler’s Side Effects of Drugs. 14th Ed. 2000)
Ginko Biloba
Emorragie (oculari, intracraniche, ecc.)
Iperico (erba di
S. Giovanni)
Vertigini, confusione mentale, nausea, rash, astenia,
irrequietezza. Interazioni con molti farmaci.
Kava-kava
Sedazione, rillassamento muscolare, reazioni cutanee,
sintomi neurologici, epatiti.
Senna
Rari casi di epatite.
Ricinus c.
Nausea, vomito, coliche, diarrea intensa e violenta.
Yohimbine
Broncospasmo, LES, reazioni cutanee, vertigini,
cefalea, disturbi GI, interazioni con fenotiazine,
fenitoina, antiipertensivi e antidepressivi triciclici .
I limiti delle sperimentazioni pre-marketing




MONDO IRREALE
MONDO REALE
Sperimentazioni cliniche
premarketing
Pratica medica quotidiana
Numero limitato di pazienti
Durata limitata e stabilita
Pazienti selezionati
Poco orientate sulle ADR





Numero illimitato di pazienti
Durata variabile
Pazienti non selezionati
Patologie multiple
Politerapia
I limiti delle sperimentazioni cliniche premarketing impongono la necessità della:
FARMACOSORVEGLIANZA o fase IV
che comprende l’insieme delle attività che
sorvegliano l’impiego del farmaco dopo la sua
introduzione sul mercato con l’obiettivo di
colmare le inevitabili lacune sia in termini di
attività terapeutica che di tollerabilità.
Metodiche di Farmacosorveglianza
 Approccio descrittivo
Segnalazione spontanea
Case report
 Approccio analitico
Studi clinici randomizzati
Studi di coorte
Studi caso-controllo
 Ulteriori metodologie
Prescription Event Monitoring
Record-Linkage
Metanalisi
Metodiche in relazione alla frequenza di ADR
Frequenza reazione avversa
Metodo
>1/10
1/10
1/100
1/100
1/1000
1/1000
1/5000
1/5000
1/10000
1/10000
1/50000
>1/50000
Segnalazione spontanea
a livello nazionale
-
+
++
++
++
++
+
Segnalazione spontanea
a livello internazionale
-
-
+
++
++
++
++
Studi coorte
-
+
++
++
+
-
-
Caso-controllo
-
-
+
++
++
-
-
Record-linkage
-
-
++
++
+
+
-
+
-
-
-
-
Trial clinici
++ ++
(Meyboom et al. Drug Safety 1997)
La segnalazione spontanea delle ADR
(FARMACOVIGILANZA)
La tragedia della talidomide:
pietra miliare della Farmacovigilanza
“Dear Sir,
In recent month I have observed that the incidence of multiple
severe abnormalities in babies delivered of women who were given
the drug thalidomide……………have any of your readers seen similar
abnormalities who have taken this drug during pregnancy?”
(McBride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1961; ii:1358).
l’affidabilità dei test sugli animali
il comportamento dell’industria
farmaceutica
la necessità di sorvegliare i farmaci
dopo la loro commercializzazione
Dopo la tragedia della talidomide
la segnalazione spontanea da:
 NON SISTEMATICA
•
•
•
 SISTEMATICA
•
•
•
Non organizzata
Non sollecitata
Non regolamentata
Organizzata
Sollecitata
Regolamentata
 Inizio della segnalazione spontanea sistematica:
• USA 1961
• UK 1963
Obiettivi principali per un
sistema di farmacovigilanza
Individuare reazioni avverse da
farmaci inattese (non note) e gravi
Individuare un aumento della
frequenza di ADR note e gravi
Segnale
Schema organizzativo della segnalazione spontanea in Italia
come previsto dal Decreto Legislativo 95/2003
informazione
Industria
Farmaceutica
Medici
e altri operatori sanitari
tempestivamente
entro 15 giorni
Invio scheda cartacea
Aziende Sanitarie Locali o
Direzioni Sanitarie (Ospedali)
entro 15 giorni
Inserimento nel database
ministeriale entro 7 giorni
Ufficio
Farmacovigilanza (AIFA)
entro 15 giorni per effetti gravi
Regioni o
Centri FV
EMEA
OMS