Gestione dei nuovi anticoagulanti orali: aspetti pratici

Dai vecchi ai nuovi anticoagulanti:
istruzioni pratiche
Gualtiero Palareti
U.O. di Angiologia e Malattie della Coagulazione
Policlinico S. Orsola-Malpighi
Bologna
Corso di Aggiornamento Medico “F. Ferratini” – 5 aprile 2012
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Brand name
Pradaxa
Xarelto
Eliquis
Mechanism of
action
Direct, selective
factor IIa
inhibitor
Direct, selective
factor Xa
inhibitor
Direct, selective
factor Xa
inhibitor
Prodrug
Yes
No
No
Hours to Cmax
2
2-4
1-3
Half-life (hours)
12-14
9-13
8-15
Elimination
80% renal
20% biliary
1/3 renal
1/3 renal, inactive
25% renal
75% biliary
Interactions
P-Glycoprotein
P-Glycoprotein
CYP3A4
P-Glycoprotein
and CYP3A4
Food effect
Absorption
delayed
Absorption
delayed
Not reported
Protein binding
35%
90%
87%
Dosing
Twice daily
Once daily
Twice daily
Interazioni farmacologiche dei NAO
Phase III studies for chronic treatment with NOAs
Trial
Clinical Condition
Reference
DABIGATRAN
RE-COVER study
Treatment of acute VTE
(Schulman, 2009)
RE-MEDY and
RE-SONATE studies
Secondary prevention of VTE
(Schulman, 2011)
RE-LY study
Treatment of patients with NVAF
(Connolly, 2009)
RIVAROXABAN
EINSTEIN program
Treatment of acute DVT
(Bauersachs, 2010)
ROCKET AF study
Stroke prevention in patients with NVAF
(Patel, 2011)
APIXABAN
ARISTOTLE study
Stroke prevention in patients with NVAF
(Granger, 2011)
AVERROES study
Stroke prevention in patients with NVAF
(Connolly, 2011)
AMPLIFY program
Acute and long term treatment of VTE
Currently ongoing
NOACs for AF: 3 studies at a glance
(1st target: non-inferiority vs warfarin)
RE-LY
Rocket
(dabigat-anti-IIa) (rivarox-antiXa)
Aristotle
(apix-antiXa)
Design
Open warfarin
blind 2 doses
NOAC
Double-blind
Double-dummy
Double-blind
Double-dummy
Doses
110 mg BID
150 mg BID
warfarin 2-3 INR
20 mg OID
(15 mg OID if
CrCl 30-49
ml/min)
5 mg BID
(2.5 mg BID if
>80y, <60Kg,
creat.>1.5 mg
6000 x 3
7130 x 2
9100 x 2
Patients
NOACs for AF: 3 studies at a glance
Age y
RE-LY
ROCKET
(dabigat-anti-IIa) (rivarox-antiXa)
71 (mean)
73 (median)
Aristotle
(apix-antiXa)
70 (median)
CHADS2
2.1±1.1
3.48±0.94
2.1±1.1
Previous
Warfarin
 50%
 62%
 57%
ASA during
trial
 20%
35%
 31%
64%
55%
66%
TTR warfarin
Stroke or systemic embolism (SSE)
Noninferiority
p-value
Superiority
p-value
<0.001
0.34
Dabigatran 150 mg
vs. warfarin
<0.001
<0.001
Margin = 1.46
Dabigatran 110 mg
vs. warfarin
0.50
RE-LY
0.75
1.00
1.25
HR (95% CI)
1.50
RE-LY
Major bleeding rates
RR 0.80 (95% CI: 0.69–0.93)
p=0.003 (sup)
3,50
%
p=0.31 (sup)
RRR
20%
3,00
2,50
RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07)
3,36
3,11
2,71
2,00
1,50
1,00
0,50
0,00
D110
322 mg
/ 6,015BID
D150
375mg
/ 6,076BID
Warfarin
397 / 6,022
Intra-cranial bleeding rates
RR 0.31 (95% CI: 0.20–0.47)
p<0.001 (sup)
RR 0.40 (95% CI: 0.27–0.60)
90
p<0.001 (sup)
87
80
0,74 %
Number of events
70
60
RRR
60%
RRR
69%
50
40
36
30
20
10
27
0,30 %
0,23 %
0
D110 mg BID
Connolly SJ., et al. NEJM 2009.
D150 mg BID
Warfarin
Patel et al., NEJM 2011
Rocket
ROCKET
Patel et al.,
NEJM 2011
Patel et al., NEJM 2011
Rocket
Apixaban vs warfarin in AF: Aristotle Study
(Granger et al. NEJM 2011)
Apixaban vs warfarin in AF: Aristotle Study
(Granger et al. NEJM 2011)
Apixaban vs warfarin in AF:
Aristotle Study
(Granger et al. NEJM 2011)
2011
Double-blind study; 5599 patients with AF, for whom
VKA therapy was unsuitable, were randomized to receive
apixaban (5 mg twice daily) or aspirin (81 to 324 mg per day)
Indicazioni (e controindicazioni) al
trattamento: a cosa fare attenzione
• Chi trattare (piani terapeutici?)
• Controindicazioni ufficiali
• Attenzione per età > 80 anni
• Funzione renale
• Affidabilità personale (compliance)
• Storia emorragica pregressa (con/senza AVK)
• Farmaci associati
I NAO:
gestione più facile ma non banale!
I NAO:
non sono ad oggi disponibili antidoti
specifici
Prima di iniziare il trattamento
• Esami generali= ematochimici, emocromo
•
completo+piastrine, creatinina (e clearance),
funz. epatica, coagulazione (PT, aPTT,
approfondimento se alterati)
Score di rischio trombotico ed emorragico
Controindicazioni:
specifiche popolazioni
• Gravidanza (tutti)
• Allattamento (tutti)
• Insuff. Ren. Grave (tutti); Cl.Creat.
•
•
<30ml/min Pradaxa; <15 Xarelto
Insuff. Epatica (Xarelto: Child-Pugh B e C)
Diatesi emorragica
NOA: Aspetti da non trascurare
•
•
•
•
Dosaggio attività, non necessario ma utile
Pazienti “fragili” (es. insufficienza renale)
Gestione delle complicanze emorragiche
Gestione dei pazienti che richiedono
interruzione immediata del trattamento
• Interazioni tra farmaci
• Compliance (educazione dei pazienti)
Particolare attenzioni ai pazienti molto
anziani (>80 a)
• Popolazione non molto presenti nei trial
• > rischio emorragico di base
• > comorbidità: insuff renale, anemia,
ipertensione, cerebrovasculopatia
• Controllare prima e periodicamente la
funzionalità renale
• Attenzione al concomitante uso di
antiaggreganti e antinfiammatori
J Am Geriatr Soc 2007; 55: 816
660 participants aged 65 to 92 with normal serum creatinine.
Age (y)
Cockcroft–Gault
CrCl calculation
65 to 74
18.6%
15%
75 to 84
58.3%
35.7%
≥ 85
96.8%
58.7%
J Am Geriatr Soc 2007; 55: 816
female sex (P 0.001) and normal or underweight (P 0.05) were
factors associated with high risk of misclassification
Arch Intern Med 2011
Among the 39% of study subjects > 75 years, bleeding was increased
among those treated with dabigatran (150 mg)
(HR, 1.18 95% CI , 0.98-1.43)
Not attributed solely to poor renal function: in subanalysis
of subjects > 75 years with normal renal function dabigatran
150mg was still associated with > bleeding
(HR 1.219 95% CI, 0.65-2.266)
Una importante porzione di pazienti
con FA non vengono trattati o sono
trattati in modo incongruo
Euro Heart Survey (2003-2004) =
intorno al 28% la percentuale di pazienti
con FA ad alto rischio “undertreated”
Antithrombotic therapy at hospital discharge by patient age.
(from Hylek EM, et al Stroke 2006; 37: 1077)
I motivi per non anticoagulare paz con FA
• Paura dell’emorragie (specie anziani) da
parte del medico
• Incertezza su chi farà il monitoraggio
• Resistenza alla terapia da parte dei pazienti
(asintomatici)
• Difficoltà logistiche per controllo INR
• Percezione medica che ASA sia protettiva
Quali priorità per i pazienti con FA da
trattare con i NOA
Nuovi pazienti
• Con caratteristiche simili a quelle dei trial
• Con storia di emorragia
(preferendo dabigatran 110mg bid)
• Ad alto rischio di stroke
(dabigatran 150mg bid)
• Con difficoltà logistiche (geografiche o
confinati a domicilio)
• Secondo la preferenza dei pazienti
C.M. (nata 1963) (1)
• Morbo di Crohn
• Ripetuti interventi chirurgici
• Sindrome dell’intestino corto
• Ripetuti episodi di TVP (entrambi arti sup. e arto
•
•
•
inf.)
Nutrizione parenterale (attualmente 2 volte la sett.;
1 con vit. K)
Proibite verdure
Dal 2001 in TAO
C.M. (nata 1963) (2)
• Seguita dal nostro Centro per la TAO
• In 10 anni ha avuto 7 ricoveri
• Ha fatto 262 controlli INR
•
•
•
(in media ogni 11 gg)
INR variabile tra 1,5 e 7
Qualche emorragia (ma non maggiori)
Ora assume ¼ di cp coumadin 3 volte/sett.
P. G. (nato 1934) (1)
• Sostituzione valvolare meccanica
•
•
•
•
mitro/aortica 12 anni fa.
Da allora in TAO
FA diagnosticata 3 a fa
In ottobre 2011 emorragia intracranica
(apparentemente spontanea)
ha sospeso TAO per 1 mese, poi ripresa
In chi sostituire AVK con NAO
•
•
•
•
Pazienti instabili (tempo nel range < 55-50 %)
Con dosi giornaliere molto basse di AVK
Con difficoltà ad un monitoraggio regolare
Con pregresse emorragie intracraniche (con alto rischio
e tenendo conto degli altri fattori personali)
• Con necessari farmaci associati interferenti
• Con forte preferenza e non disponibilità ai controlli
periodici