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Simone Mininni
Nuove acquisizioni nella terapia anticoagulante orale Simone Mininni Anticoagulanti Un gran numero d’indicazioni diverse Trombosi acute: • venose • arteriose • angina stabile Profilassi: Interventi vascolari (angioplastiche/endoprotesi) Circolazione extracorporea: – Emodialisi – Chirurgia cardiaca • Protesi valvolari • Embolie cardiache in FA • TVP post-operatoria • TVP: rischio medico – Supporto circolatorio artificiale Anticoagulanti Un gran numero d’indicazioni diverse Trombosi acute: • venose • arteriose • angina stabile Profilassi: Interventi vascolari (angioplastiche/endoprotesi) Circolazione extracorporea: – Emodialisi – Chirurgia cardiaca • Protesi valvolari • Embolie cardiache in FA • TVP post-operatoria • TVP: rischio medico – Supporto circolatorio artificiale Atrial Fibrillation Trends in U.S. Deaths and Death Rates* Rate per 100,000 Number of deaths 80 70 80000 Rate Count 70000 60 60000 50 50000 40 40000 30 30000 20 20000 10 10000 0 0 19 80 19 8 19 1 82 19 9 19 3 84 19 8 19 5 86 19 8 19 7 88 19 8 19 9 90 19 9 19 1 92 19 9 19 3 94 19 9 19 5 96 19 9 19 7 98 Calendar year: *AF as an underlying or contributing cause; rate per 100,000 ages 45 years+, ageadjusted to 2000 US standard population [Wattigney WA et al. AJE 2002; 155:819-26] Progetto Cuore – Prevalenza Fibrillazione atriale maschi femmine 4 3,5 3 2,5 2,5 % 2,4 2 1,5 1 0,8 0,7 0,5 0 totale popolazione >65 a Età ed FA (studio Framingham) Range di età (anni) Prevalenza di FA % 50-59 60-69 70-79 80-89 0.5 1.8 4.8 8.8 Wolf et al, Stroke 1991 Ictus, età ed FA (studio Framingham) Rischio di ictus correlato alla FA % 50-59 60-69 70-79 80-89 1.5 2.8 9.9 23.5 Wolf et al, Stroke 1991 Come individuare i pazienti ad elevato rischio? Predittori clinici di stroke nella fibrillazione atriale CHADS’2 SCORE Età > 75 anni Ipertensione Diabete Scompenso di cuore Precedente stroke o TIA o IMA The CHADS2 Index Stroke Risk Score for Atrial Fibrillation Approximate Risk threshold for Anticoagulation Score (points) Risk of Stroke (%/year) 0 1 1.9 2.8 2 3 4 5 6 Van Walraven C, et al. Arch Intern Med 2003; 163:936. Go A, et al. JAMA 2003; 290: 2685. Gage BF, et al. Circulation 2004; 110: 2287. 4.0 5.9 8.5 12.5 18.2 3%/year Rischio Tromboembolico - scala CHA(2)DS(2)-VASc Rischio Emorragico (punteggio HAS-BLED) Anticoagulante……. Sì ma quale? Cronologia delle Opzioni Anticoagulanti 1916 1950s Eparin Warfarin 1970s 1990s 2002 LMWH Inibitori selettivi del fattore Xa Inibitori diretti della trombina Weitz J, Hirsh J. Chest. 2001;119:95S. Un farmaco insoddisfacente ma prima senza alternative: il Warfarin! Terapia anticoagulante : un esercizio difficilissimo che può fallire per minimi imprevisti Proper Therapeutic Range for INR: INR Values with Stroke or Intracranial Bleed EFFICACY AND SAFETY OF WARFARIN Odds Ratio 15.0 STROKE 10.0 INTRACRANIAL BLEED 5.0 1.0 0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 INR Hylek et al. 1994 and 1996. Oral anticoagulant drugs: do not cut tablets in quarters! Biron C, Licznar P, Hansel S, Schved JF. Thromb Haemost. 1999 Sep;82(3):1201 Warfarin nella Fibrillazione Atriale Adeguatezza dell’ Anticoagulazione nei Pazienti con FA nella Medicina di Base No warfarin 65% INR sopra al target 6% INR nel range ottimale 15% INR Subterapeutico 13% Samsa et al. Arch Intern Med. 2000;160:967-973. Oral Anticoagulation is Often Contraindicated in Atrial Fibrillation % 1 Standard contraindications to warfarin use in AF patients >65 years 2 Standard contraindication to OAC (including ASA and NSAID) 1. Sudlow et al. Lancet 1998; 352: 1167–1171. 2. Brass LM et al. Stroke 1997; 28: 2382–2389. 3. Kalra et al. Stroke 1999; 30: 1218–22/ Heart 1999; 82: 570–574. 4. Go et al. Ann Intern Med 1999; 131: 927–934. 3 Contraindications to OAC in randomly selected AF patients aged >75 years 4 Conventional contraindication to warfarin (ASA and NSAID not included) Time in INR Class (patient-years) Distribution of Time in Each INR Range 450 RANGE 400 50% 350 300 250 200 150 100 50 0 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 >6.5 INR Dutch bypass OA vs ASA. Lancet. 2000; 335:246. Underuse of Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Systematic Review From 29 studies of patients with prior stroke/transient ischemic attack who should all receive oral anticoagulation according to published guidelines, 25 studies reported under-treatment, with 21 of 29 studies reporting oral anticoagulation treatment levels below 60% (range 19%-81.3%). Subjects with a CHADS2 score 2 also were suboptimally treated, with 7 of 9 studies reporting treatment levels below 70%. The American Journal of Medicine (2010) 123, 638-645 E da ora in poi? Via orale Via parenterale TF/VIIa TTP889 TFPI (tifacogin) X Rivaroxaban Apixaban LY517717 YM150 DU-176b PRT-054021 Ximelagatran Dabigatran Fibrinogeno IX VIIIa Va Xa APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) IXa AT II Fondaparinux Idraparinux DX-9065a Rivaroxaban Otamixaban IIa Fibrina Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005 I Nuovi Anticoagulanti Orali sono efficaci e sicuri quanto il Warfarin nel prevenire ictus ed embolia sistemica nei pazienti con FA? Dabigatran Studio RE-LY vs Warfarin 18000 paz Rivaroxabam Studio ROCKET-AF vs Warfarin 14264 paz Apixabam Studio ARISTOTLE vs Warfarin 18201 paz Studio AVERROES vs ASA 5300 paz Tutte queste molecole mostrano di essere alternative al warfarin o ASA in pazienti con FA non valvolare ad aumentato rischio di ictus? The RE-LY Study: Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY Dabigatran Compared to Warfarin in 18,113 Patients with Atrial Fibrillation at Risk of Stroke Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:1139-1151 La variabilità interindividuale dei parametri di coagulazione è bassa (coefficiente di variazione <30%) NB. la variabilità del Warfarin arriva ad oltre il 600% # at Risk D110 D150 W 6015 6076 6022 Year 0.5 5860 5925 5858 1.0 5692 5759 5708 1.5 4601 4675 4592 2.0 2950 3034 2906 2.5 1394 1427 1331 0.02 Warfarin Dabigatran110 0.01 Dabigatran150 0.0 Cumulative Risk 0.03 0.04 ALT or AST >3x ULN 0 0.5 1.0 Years 1.5 2.0 2.5 Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:1139-1151 Stroke or Systemic Embolism Non-inferiority Superiority p-value p-value Dabigatran 110 vs. Warfarin <0.001 0.34 Dabigatran 150 vs. Warfarin <0.001 <0.001 Margin = 1.46 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 HR (95% CI) Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:1139-1151 # at Risk Year 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 D110 6015 5900 5771 4666 3006 1420 D150 6076 5958 5817 4735 3080 1451 W 6022 5887 5759 4632 2933 1343 0.02 0.01 Warfarin Dabigatran150 Dabigatran110 0.0 Cumulative Hazard Rates 0.03 0.04 All Intracranial Bleeding 0 0.5 1.0 Years 1.5 2.0 2.5 RELY-ABLE®: conclusioni Nel corso di 2,3 anni di trattamento con Dabigatran successivo allo studio RE-LY® (follow-up totale medio di 4,3 anni), il rischio di ictus e sanguinamenti maggiori si conferma essere basso Non ci sono nuovi eventi relativi alla sicurezza rilevati durante il periodo di follow up esteso di 2,3 anni a seguito dello studio RE-LY I risultati dello studio RELY-ABLE® confermano quelli ottenuti nello studio RE-LY® Connolly et al Circulation. published online June 14, 2013; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001139 Dabigatran etexilato: esperienza nella pratica clinica – Danish Registry Nel Danish Registry of Medicinal Product Statistics, l’incidenza di mortalità, embolia polmonare, infarto miocardico ed emorragia intracranica è risultata inferiore con Dabigatran rispetto a warfarin *Adjusted analysis 1. Larsen TB et al. JACC 2013; DOI:10.1016/j.jacc.2013.03.020; 2. Battaggia A et al. Rivista della Società Italiana di Medicina Generale 2003;2:49-52; 3. Barrat A et al. CMAJ 2004;171 (4):353-358. Trial Results Kenneth W. Mahaffey, MD on Behalf of the ROCKET AF Investigators Am Heart J. 2010;159(3):340-347 Primary Efficacy Outcome Stroke and non-CNS Embolism 6 Cumulative event rate (%) 5 Rivaroxaban Warfarin 1.71 2.16 Event Rate Warfarin 4 Rivaroxaban 3 HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) 2 P-value Non-Inferiority: <0.001 1 0 0 No. at risk: Rivaroxaban 6958 Warfarin 7004 120 240 360 480 600 720 2472 2539 1496 1538 840 960 Days from Randomization 6211 6327 5786 5911 5468 5542 Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population 4406 4461 3407 3478 634 655 Am Heart J. 2010;159(3):340-347 Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation Results of the ARISTOTLE Trial Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28 Primary Outcome Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism P (non-inferiority)<0.001 21% RRR Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per year HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (superiority)=0.011 No. at Risk Apixaban Warfarin 9120 9081 8726 8620 8440 8301 Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28 6051 5972 3464 3405 1754 1768 Major Bleeding ISTH definition 31% RRR Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per year HR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80); P<0.001 No. at Risk Apixaban Warfarin 9088 9052 8103 7910 7564 7335 Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28 5365 5196 3048 2956 1515 1491 Ricapitolando • Nessuna necessità di monitorare l’efficacia • Riduzione degli eventi ischemici perlomeno sovrapponibile al warfarin • Netta riduzione degli eventi emorragici maggiori • Aumento del costo del farmaco ma non aumento dei costi Linee Guida 2012 – European Society of Cardiology Raccomandazioni Classe Livello La terapia antitrombotica per la prevenzione del tromboembolismo è raccomandata per tutti i pazienti con FA, eccetto quelli (maschi e femmine) a basso rischio (età <65 anni e FA isolata), o che presentano controindicazioni I A La scelta della terapia antitrombotica deve essere basata sulla valutazione del rischio assoluto di ictus/tromboembolismo, sanguinamento e beneficio clinico netto per ogni singolo paziente I A Il CHA2DS2-VASc score è raccomandato come mezzo di valutazione del rischio di ictus per la FA non valvolare I A Nei pazienti con CHA2DS2-VASc score di 0 (cioè età <65 anni con FA isolata) a basso rischio, con nessun fattore di rischio, nessuna terapia antitrombotica è raccomandata I B Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747 Linee Guida 2012 – European Society of Cardiology Raccomandazioni In pazienti con CHA2DS2-VASc score ≥2, una terapia anticoagulante orale con: • AVK ben controllato (INR 2–3); o • Un inibitore diretto della trombina (dabigatran); o • Un inibitore orale del Fattore Xa (es. rivaroxaban, apixaban) … è raccomandata salvo controindicazione In pazienti con CHA2DS2-VASc score 1, una terapia anticoagulante orale con: • AVK ben controllato (INR 2–3); o • Un inibitore diretto della trombina (dabigatran); o • Un inibitore orale del Fattore Xa (es. rivaroxaban, apixaban) … dovrebbe essere considerata, sulla base di una valutazione del rischio di complicanze emorragiche e delle preferenze del paziente INR = international normalized ratio; AVK = antagonista della vitamina K Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747 Classe Livello I A IIa A PRESCRIVIBILITA’ ≠ RIMBORSABILITA’ - PIANO TERAPEUTICO - CENTRI PRESCRITTORI: - AOU CAREGGI= Reparti di cardiologia; med.Interna; Neurologia; Geriatria; Dipartimento Emergenza; Malattie Aterotrombotiche Il paziente è in terapia con anticoagulanti (farmaci antagonisti della vitamina K)? *: (E) TTR negli ultimi 6 mesi *: % INR >4 negli ultimi 6 mesi *: INR <2 negli ultimi 6 mesi *: Il trattamento anticoagulante non è attuabile per difficoltà oggettive ad eseguire i controlli di INR *: PRESCRIVIBILITA’ ≠ RIMBORSABILITA’ - PIANO TERAPEUTICO - CENTRI PRESCRITTORI: - AOU CAREGGI= Reparti di cardiologia; med.Interna; Neurologia; Geriatria; Malattie Aterotrombotiche Criteri AIFA: Dabigatran (Pradaxa): Chadsvasc>1 E Hasbled>3 In TAO: TTR<70% Rivaroxaban (Xarelto): Chadsvasc>3 E Hasbled>3 In TAO: TTR<60% Grazie per l’attenzione DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) Il Dabigatran etexilato, dopo assorbimento, viene trasformato in dabigatran Azione su Trombina sia libera che legata (tutte le tappe) Picco massimo di concentrazione: 2ore dopo l’assunzione Emivita 12-14 ore Escrezione renale 85% Assenza di metabolizzazione da parte del CYP450 (nessuna interazione con Atorvastatina, digossina, diclofenac) Si lega alla P-glicoproteina: attenzione con farmaci induttori della P-gp (rifampicina, erba di S.Giovanni, carbamazepina) inibitori della P-gp (amiodarone, verapamil, ketoconazolo, chinidina, claritromicina, dronedarone) DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY vs warfarin (6000) – Due dosi 150mg x2 (6000) e 110mg x2 (6000) Tutti i pazienti con almeno 1 fattore di rischio – Nessuno con Ins Renale grave Incidenza di stroke ed embolia Inferiore del 35% con Dabigatran 150mg Uguale a warfarin con Dabigatran 110mg Incidenza di “gravi sanguinamenti” rispetto a warfarin inferiore con Dabigatran 110mg sovrapponibile con Dabigatran 150mg Incidenza di sanguinamenti cerebrali inferiore a warfarin con tutti i dosaggi (del 70% con 150mg – 59% con 110mg) Non inferiore a warfarin in pazienti con pregresso ictus o TIA, e con rilevante riduzione di ictus emorragico Mortalità vascolare: inferiore a warfarin (150mg: 15%; 110 mg 10% ns) DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY Incidenza di emorragie Gastrointestinali con Dabigatran 150 > warfarin (non va dato a chi ha già avuto un’emorragia digestiva grave) Incidenza di infarto: sembrava lievemente > warfarin (in realtà sovrapponibile) Dispepsia nel 12% (legato ad acido tartarico). Si può utilizzare inibitore pompa protonica. No antidoto diretto: possibilità utilizzo strategie simili al warfarin (Complesso Protrombinico- Dialisi – Trasf. Plasma) Importante l’educazione paziente Costo più elevato del warfarin: Riflessioni (dopo il secondo anno si “risparmia”)