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La cirrosi epatica da HBV, una lunga storia
di uomini, Virus, cofattori e farmaci
Prof. E. Sagnelli
Dipartimento di Medicina Pubblica - SUN
Giambattista Morgagni
La cirrosi epatica è stata descritta nel 1761
In alcuni esami anatomici aveva trovato un fegato più piccolo e più duro del normale,
di colorito giallastro anziché rosso scuro, con una superficie irregolare, formata da
noduli più o meno grossi, separati da lamine biancastre.
1761 De sedibus, et causis morborum per anatomen indagatis (Libro III, Delle malattie del ventre, Lettera
XXXVIII, Dell’Idropisia ascite, della Timpanite, dell’Idropisia del peritoneo e di altre idropisie dette saccate)
René Théophile Hyacinthe Laennec
Termine “cirrosi” volgarizzando i termini greci
Skirròs che significa duro, fibroso e Kirrhós', che
significa giallo, dal colore che il fegato assume nella
cirrosi detta oggi di Morgagni-Laennec.
Segnalazione XXV, dell’auscultazione mediata, 1819
LE TRANSAMINASI DEL SIERO
Baruch S. "Barry" Blumberg
1976 Nobel Prize in Medicine
In 1963, in his most famous discovery, he identified the virus
that causes Hepatitis B, a frequently fatal disease often
transmitted through blood transfusions. He found an antigen
for the disease in the blood of Australian aborigines, which
led to the development of a safe and effective vaccine.
The association of the Australian antigen with acute hepatitis
B was subsequently demonstrated and led to the development
of specific tests for the identification of HBV infection.
Blumberg B S, Alter H J. A “new” antigen in leukemic serum. JAMA. 1967;191:541–546. Blumberg B S.
Australia antigen and the biology of hepatitis B. Science. 1977;197:17–25. Prince A M, Ikram H, Hopp T P.
Hepatitis B virus vaccine: identification of HBsAg/a and HBsAg/d but not HBsAg/y subtype antigenic
determinants on a synthetic immunogenic peptide. Proc Natl Acad Sci USA. 1982;79:579–582.
Defining Advanced Liver Disease
Histologic:
Bridging fibrosis
Ishak 3/6 - 4/6
Metavir 3/4
Cirrhosis
Ishak 5/6 - 6/6
Metavir 4/4
Ishak KG, et al. J Hepatol. 1995;22:696-699. Bedossa P, et al. Hepatology. 1996;24:289-293.
CIRROSI EPATICA
Ampio spettro morfologico
Cirrosi iniziale: “early cirrhosis”.
 Cirrosi settale incompleta.
 Cirrosi completa attiva/inattiva.
 Cirrosi micro/macronodulare.

In 1997, Rizzetto Mario detected a new antigen in serum
samples of patients with severe chronic liver disease
The delta antigen was subsequently shown to be a core protein
of a defective virus, which has been classified as HDV.
HDV is defective in that it requires HBV to replicate.
Prevention of HBV infection prevents HDV transmission
and the associated morbidity and mortality.
In the late 1980s, studies of patients with non-A, non-B
hepatitis led to the discovery
and development of serologic assays for HCV and HEV.
Reyes G R, Purdy M A, Kim J P, Luk K C, Young L M, Fry K E, Bradley D W. Isolation of a cDNA clone from the virus responsible for
enterically transmitted non-A, non-B hepatitis. Science. 1990;248:1335–1339. Rizzetto M, Canese M G, Arico J, Crivelli O, Bonino F, Trepo
C G, Verme G. Immunoflourescent detection of a new antigen-antibody system (delta-antidelta) associated to the hepatitis B virus in the liver and
serum of HBsAg carriers. Gut. 1977;18:997–1003. Choo Q L, Kuo G, Weiner A J, Overby L R, Bradley D W, Houghton M. Isolation of
cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989;244:359–362.
Chronic Hepatitis B in Italy
Factors Associated With Cirrhosis
Variable
Age: >52 years
Gender: Male
Crude OR
(95% CI)
3.53 (2.68–4.65)
Adjusted OR
(95% CI)
3.81 (2.79–5.21)
P-value
1.59 (1.16–2.17)
1.22 (0.83–1.79)
0.3
<0.001
HBeAg: Positive
Anti-HDV: Positive
2.22 (1.43–3.45)
2.46 (1.50–4.0)
<0.001
Anti-HCV: Positive
2.01 (1.25–3.22)
1.83 (1.06–3.16)
0.03
Anti-HIV: Positive
0.94 (0.31–2.89)
1.60 (1.21–2.10)
2.80 (1.75–4.47)
1.11 (0.81–1.51)
2.54 (1.47–4.39)
0.5
0.01
1.74 (1.25–2.42)
1.64 (1.13–2.38)
0.001
0.94 (0.61–1.44)
Alcohol intake:
Abstinent
4 drinks/day
>4drinks/day
BMI(kg/m2): >23
Pts with HCC were excluded from the analysis.
Stroffolini, Almasio, Sagnelli, Mele, Gaeta, J. Med. Virol. 2009
Fattori Eziologici delle Epatopatie Croniche
Giusti , 91
5217 Casi*
10.7%
Alcool
5.5%
HDV
3%
Altro
Sagnelli, 02
9995 Casi
4%
31.3%
HBV
NASH
11%
6%
Altro
9%
HBV
HCV+Alcool
NANB
47.2%
3.3%
Autoimm
HCV
49%
Alcool
20%
Altro:
* Epatiti croniche (Istologia)
osservate nel decennio 79-89
Autoimmune 1%; PBC 1%; Emocromatosi
1%; HBV+HCV 1%; HBV+Alcool 1%;
HBV+HCV+Alcool 1%
Temporal trend of HBsAg prevalence
among chronic hepatitis cases in Italy
100
80
61
60
%
44
34,2
40
12,2
20
0
1975 N°=1154
(Ref 1)
1980 N°=501
(Ref 2)
1989 N°=608
(Ref 2)
2001 N°=6210
(Ref 3)
HBsAg prevalence (%)
[1] Giusti G, Ruggiero G, Galanti B, Piccinino F, Sagnelli E, Gallo C. Hepato-gastroenterology 1983;30:126–30.
[2] Giusti G, Sagnelli E, Gallo C, Piccinino F, Galanti B, Gaeta GB. Hepatogastroenterology 1994;41:397–400.
[3] Stroffolini T, Sagnelli E, Mele A, Craxy A, Almasio P. Dig Liver Dis 2004;36:829–33.
T. Stroffolini, Digestive and Liver Disease 37 (2005) 622–627
Soggetti HBsAg positivi
HBeAg/anti-HBe
41,5%
58,5%
9,5%
534 casi (1975-1985)
Giusti, Sagnelli 1991
8,9%
12,9%
90,5%
834 casi (1992-1997)
Gaeta, Giusti, 1997
78,2%
HBeAg+
HBeAb+
HBeAg/HBeAb-
1255 casi (2001)
Sagnelli, Mele,
Stroffolini, Almasio 2002
Prevalenza di infezione da HDV in HBsAg+
30
24,6
%
23,4
20
14,4
8,3
9,9
10
0
N° HBsAg+
Anno
Smedile, 83
Sagnelli, 92
Sagnelli, 97
Gaeta, 00
Sagnelli, 02
822
1556
996
834
902
1978-1981
1987
1992
1997
2001
CHRONIC
HEPATITIS
B
5-year cumulative incidence of cirrhosis
38%
13%
17%
8%
Fattovich G, J Hepatol 2008
NATURAL HISTORY OF HBV CIRRHOSIS
x
5-year rate of decompensation
5-year survival
5-year survival after decompensation
16%
86%
28%
G. Fattovich, Seminars Liver Disease 2003
PROGNOSTIC FACTORS OF SURVIVAL
IN CIRRHOSIS B
Reference
Variable
De Jong 1992
Eurohep 1997
Eurohep 1998
HBeAg loss
ALT normal
HBsAg loss
ALT normalization
100
%
80
no ALT normalization
60
HBsAg loss
100
%
80
60
no HBsAg loss
40
40
20
20
0
0
0
12
24
36
months
48
60
0
84
168
months
Hepatology 1997; 26: 1338-1342 Am J Gastroenterol 1998; 93: 896-900
HOW, WHOM and WHEN TO TREAT and WHAT STRATEGY
Liver Disease Stage (Ishak)
mild
moderate
severe
cirrhosis
S2
S3 S4
S5 S6
S0-S1
decompensated
PEG-IFN
ELEVATED ALT
NA
ANY ALT
HBeAg pos:
HBV-DNA >20.000IU/mL
>200 IU/mL
HBeAg neg:
HBV-DNA > 2.000 IU/mL
>200 IU/mL
Consider Treatment
TREAT
AISF-SIMIT Stresa 2008
INF in HBeAg positive chronic hepatitis
reduces progression to cirrhosis and HCC
15 years follow-up after therapy
100
90
80
IFN treated
76%
IFN untreated
70
60
51,7%
% 50
33,7%
40
30
17%
12,5%
20
3%
10
0
HBeAg seroconv
2,7%
0,3%
HBsAg clear
cirrhosis
HCC
Lin SM, et al. J Hepatol. 2007 Jan;46(1)
Patients with cirrhosis respond just as well
to IFN than those without
HBeAg
Niederau et al
D Lau et al
van Zonneveld et al
Lin et al
Cooksley Peg IFN2a
Buster
Peg IFN2b
Papatheodoridis et al
Brunetto et al
Cooksley Peg IFN2a
+
+
+
+
+
+
-
Response rates
Cirrhosis
63%
59%
50%
39%
48%
33%
28%
26%
40%
Non-Cirrhosis
47%
24%
29%
35%
35%
14%
27%
18%
45%
P-value
ns
0.01
0.034
ns
ns
0.02
ns
ns
ns
If there is no contraindication, IFN can be considered as the first-line agent
for patients with compensated HBV cirrhosis
modified after Chu and Liaw Sem Liver Dis 2006
CIRROSI EPATICA
Possibile rimodellamento e regressione della fibrosi
con persistenza della nodulazione e delle
anomalie vascolari.
Desmet VJ, et all. “Cirrhosis reversal : a duel
between dogma and myth” J Hep 40:860-67; 2004
Panta rhei, ouden menei! (Eraclito di Efeso)
may perhaps became accelerated
iatrogencally in the future
Cirrosi compensata
HBeAg positivi o negativi
PEG-INF o IFN nei pazienti senza storia di scompenso , senza imminente
rischio di scompenso e senza segni di ipertensione portale, in particolare se
giovani, HBeAg positivi e con predittori di risposta favorevole (HBV-DNA
<2.000.000UI/mL, ALT elevate, genotipo HBV non D) (BII).
INF può indurre esacerbazioni epatitiche (CIII).
NA possono essere presi in considerazione in tutti i pazienti.
Le opzioni sono (BIII):
monoterapia con ETV,
monoterapia con TDF
monoterapia con LdT se HBV-DNA<2.000.000IU/mL (BIII).
Le combinazioni di NAs vanno prese in considerazione se vi è
rischio di scompenso, per ridurre
lo sviluppo di resistenze in presenza di elevati livelli di HBV-DNA.
Varici esofagee
Terapia dell’Ascite non complicata
Dieta iposodica (sale= 88 mmol/die, 2000mg/die).
Una maggior sodio restrizione non è indicata.
Diuretici:
-antialdosteronici
-diuretici dell’ansa
Paracentesi.
Ascite moderata: terapia diuretica
Prima scelta: antialdosteronico (spironolattone 100-400
mg/die), si può associare furosemide (40-160 mg/die).
Importante monitoraggio del calo ponderale per
prevenire l’insufficienza renale: non > 0.5 Kg/die (no edemi
periferici) e non > 1 Kg/die (se edemi).
Monitoraggio dell’escrezione urinaria di sodio:
importante nei pazienti in cui non vi è calo ponderale per
valutare la risposta al diuretico.
Ascite Marcata
Ascite che limita in modo significativo le attività della
vita quotidiana (ascite massiva o tesa).
Marcata ritenzione sodica (sodiuria <10 mmol/l), con
rapida formazione di ascite anche con apporto sodico
limitato.
Strategie terapeutiche:
paracentesi totali (Ginès ‘87 , Salerno ‘87)
incremento dei diuretici.
Non differenze sulla mortalità, ma minor effetti collaterali con
la paracentesi. Diuretici come mantenimento.
Trapianti di FEGATO – Anni 1992/2008*
9%
Fegato Intero
11%
Fegato Split
8%
1% 12% 56
6
67
10%
11%
85
84
9%
12% 11% 11%
94 127
122
115
10%
98
79
77
922 926 967 918 872
789
711 746
629 651
426 470 482
404
326
19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
*
202 216
*Dati preliminari al 29 febbraio 2008
Incluse tutte le combinazioni
FONTE DATI: Dati Reports CIR
Lista di attesa standard
Pazienti iscritti in lista
8000
6000
4000
2000
0
1000
750
500
250
0
6838
6881
6414
6434
6498
6804
6838
Rene
Fegato
1213
1270
1387
1582
1661
1493
1482
641
627
646
706
741
811
855
Cuore
Polmone
Pancreas
253
225
252
272
313
338
288
244
213
212
195
235
259
254
2002
2003
2004
2005
2006
2007
29/02/2008
*Dati SIT 12 marzo 2008
FONTE DATI: Dati Sistema Informativo Trapianti