Diapositiva 1 - ASPE - Associazione Studio Patologie Epatiche
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Diapositiva 1 - ASPE - Associazione Studio Patologie Epatiche
La gestione del paziente con Epatite B Cosimo Colletta Verbania, 13 giugno 2009 2 Endpoint primario Migliorare qualità di vita - Aumentare sopravvivenza Prevenire o ritardare progressione Soppressione virologica persistente Meno OLT Meno HCC Eradicazione virale inverosimile (persistenza cccDNA) il virus permane in forma episomiale non integrata, agisce come stampo per la trascrizione di nuove copie virali 3 Tutti i pazienti con infezione da HBV devono essere trattati ? Non tutti i soggetti con infezione da HBV hanno un danno epatico significativo (carrier inattivo) In molti casi un danno lieve si associa a un basso rischio di progressione (epatite cronica lieve) La storia dell’infezione attraversa varie fasi con specifici profili virologici e diverso significato patogenetico − diversa progressione della malattia − diversa efficacia/utilità dei trattamenti disponibili 4 La Storia naturale dell’infezione HBsAg HBeAg+ HBeAg- / Anti-HBe+ Hepatitis B DNA ALT Epatite cronica B lieve Immunotolleranza Epatite cronica B moderata o severa → cirrosi Clearance immune HAI < 4 Bassa/assente replicazione Epatite cronica moderata o severa → cirrosi Riattivazione 5 fasi non sempre sequenziali ed obbligatorie ma comunque in equilibrio dinamico 5 Storia naturale di HBV: 5 fasi non sempre sequenziali 1. Immunotolleranza, HBeAg + (nascita – primi 5 anni) 10-20 anni NALT Età adulta (dura meno, può essere transitoria o non esserci) durata variabile 2. Reattività immunologica (HBeAg + più bassi livelli replicativi, aumento delle ALT che possono fluttuare) Aumenta la probabilità di perdere HBeAg (sieroconversione anti-e) Settimane … anni 2-20% 70% Stato di portatore inattivo Perdita di HBsAg 1-3% anno Fase HBsAg negativa, anti-core + Infezione occulta Epatite cronica HBeAg negativa Virus mutato 6 Definizioni Portatore conclamato di HBV Soggetto HBsAg positivo Portatore (“Carrier”) inattivo di HBV Soggetto HBsAg, anti-HBe positivo con: transaminasi persistentemente normali necroinfiammazione epatica minima (grading infiammatorio < 4) viremia bassa o assente (PCR sempre <2x103 UI/ml) IgM anti-HBc persistentemente < 0,2 IMx Index Epatite Cronica B Necroinfiammazione epatica cronica malattia HBeAg positiva malattia HBeAg negativa, anti-HBe positiva Portatore occulto Soggetto HBsAg negativo 7 Trattamento del paziente affetto da epatite cronica B Inquadramento diagnostico Distinguere i portatori di HBV con e senza malattia epatica Individuare i pazienti con malattia epatica severa Programma terapeutico Individualizzare la strategia terapeutica Ottimizzare le opzioni terapeutiche 8 La valutazione iniziale deve includere: Transaminasi valori normali: 30 UI/L - 19 UI/L − indicatori di attività necroinfiammatoria − ALT fluttuano nell’epatite B (necessità di un follow-up dinamico) Emocromo completo − la piastrinopenia può indicare malattia più avanzata Tempo di protrombina ed albuminemia − indicatori di funzione protidosintetica GGT, Fosfatasi alcalina − indicatori di colestasi Bilirubina frazionata − indicatore di colestasi e funzione epatica Ecografia Epatosplenica stabilire il nesso causale e precisare la severità del danno 9 La valutazione iniziale deve includere: Markers HBV HDV – HCV - HIV Comorbidità − Danno epatico alcol correlato − Epatite autoimmune (ANA. AMA, ASMA, Ac anti LKM1) − Epatopatie metaboliche (NASH – Wilson – emocromatosi) eventuali coinfezioni e comorbidità possono modificare l’approccio terapeutico 10 Relazione fra Transaminasi e Fibrosi abbassare il cut-off quando si devono prendere decisioni terapeutiche Percentuale 80 60 40 20 0 F0-F1 <0.5 x ULN F2 >0.5-1 x ULN F3-F4 >1-2 x ULN >2-5 x ULN 11 1010 2x109 109 2x108 108 2x107 107 2x106 106 HBeAg (+) 2x105 HBeAg (-) 105 2x104 104 2x103 103 2x102 102 10 Carrier inattivo HBV-DNA (UI/ml) HBV-DNA (copie/ml) Livelli soglia di HBV-DNA 20 2 HBV-DNA è essenziale per la diagnosi, per prendere decisioni terapeutiche e per monitorare il paziente. 12 Ma cosa raccomandiamo al nostro paziente ? 13 Mezzo diagnostico efficace e sicuro Biopsia o diagnostica non invasiva? F0 F1 F2 Indicazioni terapeutiche Informazioni prognostiche F3 F4 Valutare l’efficacia del trattamento Intervenire in tempo 14 Biopsia epatica Più accurata delle ALT per valutare la malattia epatica… Utile per: − quantificare il danno epatico (grading e staging della fibrosi) − escludere concause di malattia Va effettuata quando sia necessario per arrivare ad una decisione − può essere evitata se: vi sono evidenze cliniche di cirrosi La biopsia epatica può dare errore di campionamento e rappresentare una barriera alla valutazione 15 Biopsia epatica: (stadio di Fibrosi) Knodell Fibrosi (HAI) (1) Bedossa (2) (Metavir) Ishak (HAI) Nulla 0 0 0 Fibrosi portale (alcuni) 1 1 1 Fibrosi portale (molti) 1 1 2 Setti fibrotici (pochi) 3 2 3 Setti fibrotici (molti) 3 3 4 Cirrosi incompleta 4 4 5 Cirrosi 4 4 6 fibrosi ≥ F2 ci fa ritenere quel paziente a rischio di progressione (3) 16 L’eterogenea distribuzione della Fibrosi Accuratezza diagnostica: 80% La limitata rappresentatività del frustolo prelevato 17 Caratteristiche ideali per un test di fibrosi non invasivo Accurato Riproducibile Ripetibile Utile per valutare la progressione di malattia 18 Markers di Fibrosi Significativa 19 Fibroscan 20 Come interpretare i risultati del Fibroscan 10 validated measures IQR < 30% median Success rate > 60% 21 Perché differenti cut-off per uno stesso stadio di fibrosi Ipertransaminasemia= più alta liver stiffness Vero per tutti gli stadi di fibrosi, anche per transaminasi solo modestamente elevate La fibrosi è sovrastimata nell’ epatite acuta I cut-off, per i vari stadi di fibrosi, devono essere analizzati nel contesto delle transaminasi. gli studi avevano arruolato i pazienti senza stratificarli sulla base delle transaminasi 22 Fibroscan influenzato dall’infiammazione epatica durante i flare epatitici ALT FS 1600 25 1400 U/L 1000 15 800 10 600 400 5 200 0 Nov ‘04 kPa 20 1200 Fibroscan inappropriato se ALT > 5N May ‘05 Aug ‘05 Sep ‘05 Sep ‘05 Time Sep ‘05 Oct ‘05 Nov ‘05 Dec ‘05 0 L’edema tissutale incrementa la liver stiffness di un fattore da 1.3 a 3 KPa Meglio rinviare la valutazione dopo la risoluzione del flare 23 Algoritmo clinico della Liver stiffness NALT ≤ 5 KPa 5-6 91% Sn 93% Sn Esclude fibrosi Esclude BF Rassicurare Osservare 6-9 Zona grigia Biopsiare 9-12 > 12 KPa 100% Sp 95% Sp Diagnosi BF Dg Cirrosi Trattare Trattare predilige la sensibilità per escludere la fibrosi a ponte e la specificità per porre la diagnosi 24 Algoritmo clinico della Liver stiffness ALT 1-5 N ≤ 5 KPa 5-7.5 92% Sn 96% Sn Esclude fibrosi Esclude BF Rassicurare Osservare 7.5-12 Zona grigia Biopsiare 12-13.4 > 13.4 KPa 98% Sp 93% Sp Diagnosi BF Dg Cirrosi Trattare Trattare sotto di 6 e 7.5 KPa si esclude la BF con una sensibilità > 90%; e sopra 9 e 12 KPA poniamo diagnosi di BF con una specificità prossima al 100% 25 Immuno Tollerante Di regola, malattia lieve Progressione del danno occasionale Non trattare per il basso rate di sieroconversione, meglio monitorare nel tempo con metodica non invasiva ripetere una biopsia sarebbe improponibile! 26 NALT HBeAg positivi Non tutti sono immunotolleranti, alcuni hanno una clearance immunologica abortiva con ricorrenti esacerbazioni monitorare soprattutto se Età > 40 anni Biopsia epatica se: - Flare-up documentato 27 Elastografia nei pazienti HBeAg negativi Rischio di cirrosi (10%) dopo sieroconversione anti-e Difficile differenziare questi pazienti (fluttuazioni di ALT e viremia) dai portatori inattivi Abbassare il cut-off delle ALT aiuta a differenziare la transitoria remissione biochimica dalla guarigione Monitorare la fibrosi soprattutto NALT con DNA > 2000 UI/ml Correlazione lineare fra DNA e fibrosi 28 Indicazione e scelta del trattamento Basata su numerosi parametri: Livelli ALT Livelli di HBV-DNA Stadio di malattia (Fibroscan e/o Biopsia) Profilo del paziente Età del paziente Comorbidità 29 Scelta della terapia Dipende da: Stato HBeAg Precedenti trattamenti Livelli ALT Livelli HBV-DNA Stadio di malattia 30 Trattamento dell’Epatite cronica B 2 principali approcci Trattamento curativo di durata definita − che cura l’epatite cronica per ottenere una SVR Trattamento soppressivo di durata indefinita − che inibisce la replicazione virale e l’attività di malattia 31 HBeAg positivi PegIFN HBeAg negativi Trattamento curativo NUC Trattamento soppressivo Solo HBeAg positivi HBeAg positivi* Solo NUC HBeAg negativi** * Mancata sieroconversione con IFN/NUC, ** Naive o già trattati con PegIFN 32 Farmaci per il trattamento dell’epatite B Composto Entecavir Adefovir Lamivudina Telbivudina Tenofovir PegIFN a 2a Nome commerciale Dosaggio Indicazioni 1 cp 0,5mg/ 1 mg die Infezione cronica HBV in soggetti con malattia epatica compensata, attiva replicazione virale, elevazione persistente delle ALT ed evidenza di attiva infiammazione epatica e/o fibrosi. Hepsera® 1 cp 10 mg Epatite cronica B con malattia epatica compensata, attiva replicazione virale, elevazione persistente delle ALT ed evidenza di attiva infiammazione epatica e fibrosi. Malattia epatica scompensata da HBV. Zeffix® 1 cp 100 mg Malattia epatica compensata con evidenza di attiva replicazione virale, elevazione persistente delle ALT ed evidenza di attiva infiammazione epatica e/o fibrosi. Malattia epatica scompensata da HBV. Sebivo® 1 cp 600 mg Epatite cronica B in soggetti con malattia epatica compensata, attiva replicazione virale, elevazione persistente delle ALT ed evidenza di attiva infiammazione epatica e/o fibrosi. Viread® 1 cp 245 mg Epatite cronica B con malattia epatica compensata, attiva replicazione virale, elevazione persistente delle ALT ed evidenza di attiva infiammazione epatica e/o fibrosi. Pegasys® Iniezione 180 μ/sett per 48 settimane Trattamento di pazienti con epatite cronica B con malattia epatica compensata, attiva replicazione virale, elevazione persistente delle ALT ed evidenza istologica di attiva infiammazione epatica e/o fibrosi. Baraclude® 33 “End-points” terapeutici /1 La terapia… • deve rendere HBV-DNA negativo (test PCR real-time) • indurre sieroconversione anti-e … capace di tradursi in una remissione biochimica ed istologica di malattia ed in una prevenzione delle complicanze EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242 34 “End-points” terapeutici /2 Pazienti HBeAg-positivi e negativi − perdita dell’HBsAg (corrisponde ad una soppressione virale durevole) Pazienti HBeAg-positivi − stabile sieroconversione anti-HBe (end-point significativo) Pazienti HBeAg-positivi che non sieroconvertono − HBV-DNA negativo sotto terapia con analoghi − HBV-DNA che persiste negativo dopo IFN negli e-positivi che non sieroconvertono e negli e-negativi l’obiettivo diviene quello di mantenere un HBV-DNA non detectabile 35 Terapia con IFN Criteri di risposta Non risposta primaria Risposta virologica Risposta sierologica Riduzione dell’HBV-DNA inferiore a 1 log10 rispetto alla viremia basale dopo 3 mesi di terapia HBV-DNA inferiore a 2000 IU/mL dopo 6 mesi Sieroconversione anti-Hbe nei pazienti HBeAg positivi 36 Terapia con NUCs Criteri di risposta Non risposta primaria Riduzione di HBV-DNA < 1 log10 IU/mL rispetto alla viremia basale dopo 3 mesi di terapia Risposta virologica HBV-DNA real-time PCR (<12 IU/mL) entro 12 mesi Risposta virologica parziale Riduzione di HBV-DNA > di 1 log ma positivo dopo 6 12 mesi di terapia, a seconda della potenza del farmaco e della sua barriera genetica di resistenza Breakthrough virologico Aumento confermato di HBV-DNA > di 1 log rispetto al nadir annuncia la Resistenza Resistenza Selezione di varianti HBV che conferiscono una ridotta suscettibilità al NUC somministrato Una risposta parziale impone la modifica della terapia 37 Risultati della terapia HBeAg-positivi 100 Sieroconversione HBe HBV-DNA negativo dal 30% al 20-25% 90 Normalizzazione ALT dal 39% al 70% dal 25% al 70% 80 77 74 67 70 69 68 66 60 (%) 60 48 50 40 30 39 30 22 22 20 26 21 25 39 21 12 10 0 PEG-IFN LAM ADV LdT ETV PEG-IFN TDF LAM ADV LdT ETV PEG-IFN TDF LAM ADV LdT ETV TDF Dopo 1 anno di trattamento la perdita di HBsAg è del 3-4% con Peg, del 2% con entecavir, del 3% con tenofovir. EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242 38 Sieroconversione anti-HBe* a lungo termine 100 LAM Pazienti (%) 80 ADV ETV LdT 60 40 40 29 22 20 0 31 29 21 23 21 TDF 50 48 47 37 27 12 1 2 3 4 5 Anni di terapia la sieroconversione anti-e con i NUC aumenta col tempo, se *HBV-DNA non detectabile 39 Risultati della terapia HBeAg-negativi 100 90 HBV-DNA negativo dal 60% al 90% 92 dal 38% al 75% 74 72 72 74 77 63 60 (%) 88 78 80 70 90 Normalizzazione ALT 51 50 38 40 30 20 10 0 PEG-IFN LAM ADV LdT ETV PEG-IFN TDF LAM ADV LdT ETV TDF Dopo 1 anno di trattamento la perdita di HBsAg è del 3 % con Peg, dello 0% con i NUC Negli e-negativi ci interessa la negativizzazione del virus nel più breve tempo possibile 40 Practice Guidelines 2009 Indicazioni al trattamento /1 Stesse indicazioni per HBeAg-positivi anti-HBe positivi HBV-DNA >2000 IU/mL (>10,000 cp/mL) e/o ALT >VN e Stadio di malattia significativo valutato con − Biopsia epatica (score Metavir ≥ A2 F2) − Fibroscan (Liver stiffness > 9/12 KPa) Eccezioni: cirrosi, recidiva epatitica post-trapianto e portatori sottoposti a chemio/immunosoppressione non tener conto di transaminasi e HBV-DNA 41 Practice Guidelines 2009 Indicazioni al trattamento /2 Immunotollerante non trattare Epatite cronica B lieve non trattare Epatite cronica B significativa trattare Cirrosi compensata trattare sempre Cirrosi scompensata trattare urgentemente EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242 42 Criteri predittivi di risposta Criteri pretrattamento: − ALT elevate (> 3 x VN) − HBV-DNA < 107 IU/mL − Grading necroinfiammatorio ≥ 2 Criteri durante trattamento con PegIFN: − HBV-DNA < 20.000 IU/mL a 3 mesi − Riduzione di HBeAg a 6 mesi Criteri durante trattamento con NUC: − HBV-DNA non detectabile a 6-12 mesi si associa a basso rate di resistenza, a maggiori probabilità di SVR e di sieroconversione. da chiarire se la quantificazione di HBsAg è predittiva di SVR 43 Fattori che favoriscono PegIFN quale farmaco iniziale per la cura di HBV Predittori di risposta Genotipo A e B > C e D Bassi livelli di HBV DNA (basali e in corso di terapia) ALT elevate pretrattamento Specificità del paziente Giovani, donne che non intendono avere una gravidanza Preferenze del paziente Coinfezione con HCV, Non coinfezione con HIV 44 PegIFN alfa-2a come scelta iniziale vantaggi: definita durata di terapia, risposta durevole in un subset pazienti responder; mancanza di resistenze svantaggi: somministrazione sottocutanea; significativi effetti collaterali nella maggior parte dei pazienti Probabilità di sieroconversione, tollerabilità, probabilità di risposta al trattamento con NUC devono pesare sulla decisione La cinetica di HBsAg potrà offrire precocemente un’idea sulla probabilità di risposta 45 La cinetica precoce di HBsAg è predittiva del successo a lungo termine di PegIFN La riduzione a 12 settimane di HBsAg si associa a SVR sia nei pazienti HBeAg-positivi che HBeAg-negativi Ciò suggerrisce che il monitoraggio di HBsAg è utile per identificare: Pazienti con risposta favorevole a lungo termine Pazienti non-responders che possono beneficiare di altra terapia Lau GK, et al. APASL 2009. Abstract PE083. Moucari R, et al. Hepatology. 2009;49:1151-1157. Brunetto MR, et al. Hepatology. 2009;49:1411-1150. Moucari R, et al. J Hepatol. 2009;50:1084-1092. Perillo RP. Hepatology. 2009;49:1063-1065. 46 Trattamento a tempo definito con PegIFN α-2a Scopo: ottenere SVR a fine terapia Durata: 48 settimane Raccomandato: ₋ HBeAg positivi con buone chance di sieroconversione* ₋ HBeAg negativi con buone chance di SVR* * ALT > 3VN, HBV-DNA < 2 x 106 UI/ml 47 Trattamento a tempo definito con NUCs Pazienti HBeAg positivi che sieroconvertono in corso di terapia Durata variabile, non può essere stabilita a priori (dipende da quando si ottiene la sieroconversione) La sieroconversione è più probabile nei pazienti con: − ALT pretrattamento > 3 x VN − HBV-DNA < 2 x 106 IU/mL Entecavir - Tenofovir – Telbivudina* Prolungare la terapia per 6 - 12 mesi dopo sieroconversione (*) solo se HBV-DNA basale < 2 x 106 IU/mL e negatività al sesto mese La probabilità di mantenere la risposta sarà di 80% 48 Trattamento a lungo termine con NUCs /1 Necessario se mancata SVR di fine terapia − HBeAg-positivi se non si ottiene la sieroconversione − HBeAg-negativi − Cirrosi (in ogni caso) Vanno preferiti in prima linea e in monoterapia farmaci potenti e con profilo di resistenza favorevole: − entecavir − tenofovir la strategia a lungo termine nella cirrosi non tiene conto della sieroconversione ottenuta in corso di terapia 49 Trattamento a lungo termine con NUCs /2 Va mantenuto HBV DNA negativo in PCR real-time Alcuni esperti raccomandano una terapia di combinazione nei: − pazienti con viremia molto alta − cirrosi (soprattutto se scompensata) − coinfezione HIV/HBV Non vi sono dati che dimostrino un vantaggio della terapia di combinazione in pazienti naives trattati con entecavir e tenofovir La tollerabilità a lungo termine della combinazione di NUCs non è nota e il costo è più elevato EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242 50 Non risposta primaria (drop 12 sett. < 1 log) Farmaco +1,0 0,0 Log HBV-DNA 1 log -1,0 con adefovir (20%), passa a entecavir o tenofovir -2,0 Rara con lamivudina, telbivudina, entecavir e tenofovir -3,0 assicurati della compliance e ricerca possibili mutazioni -4,0 importante è saper differenziare il fallimento terapeutico 51 Risposta virologica parziale Può verificarsi con tutti i NUC controlla la compliance con lamivudina, adefovir, telbivudina dopo 24 settimane sono possibili 2 strategie: − passa ad un farmaco più potente (entecavir o tenofovir) − aggiungi a lamivudina/telbivudina il tenofovir oppure all’adefovir aggiungi entecavir. Nei pazienti trattati con entecavir o tenofovir dopo 48 settimane di trattamento: − aggiungi l’altro farmaco per prevenire resistenze a lungo termine EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242 52 Breakthrough virologico Farmaco +1,0 0,0 Log HBV-DNA 1 log -1,0 cause + frequenti sono scarsa aderenza e -2,0 selezione di mutanti resistenti. -3,0 -4,0 1 log La resistenza può associarsi ad un precedente trattamento oppure nel naive a viremia basale alta o a risposta parziale 53 La resistenza genotipica precede il Breakthrough clinico Resistenza clinica Breakthrough Virologico ALT Biochimico HBV DNA Ibridazione PCR 6 12 mesi Resistenza genotipica LiPA + + + Sequenziamento diretto - + + Bisogna riconoscerla prima dell’aumento delle ALT, perciò monitoriamo HBV-DNA 54 Come minimizzare il rischio di resistenza Trattamento Replicazione HBV Soppressione rapida e completa = minimo rischio di resistenza No replicazione = No resistenza impedendo alle varianti naturalmente presenti di emergere Tempo Nel paziente HBV coesistono varianti con mutazioni della polimerasi virale che le rendono resistenti ai farmaci antivirali 55 Una soppressione rapida e completa minimizza il rischio di resistenza agli antivirali Replicazione HBV Trattamento La continua pressione di selezione operata da farmaco permette alle varianti resistenti di divenire dominanti Tempo una soppressione incompleta permette a varianti resistenti di diventare la popolazione virale predominante 56 Una soppressione rapida e completa minimizza il rischio di resistenza Replicazione HBV Trattamento Mutazioni secondarie/compensatorie: continuando a replicare in presenza del farmaco le varianti resistenti acquisiscono ulteriori mutazioni che conferiscono maggiore capacità replicativa e ulteriore resistenza Tempo 1. Locarnini S. J Hepatol. 2003; 39:S124-32 2. Locarnini S et al. Antivir Ther 2004; 9:679-93 57 Il concetto di barriera genetica alla resistenza LVD LdT rtM204V/I ± rtL180M La “barriera genetica” di un farmaco allo sviluppo di resistenza dipende dalle sue caratteristiche strutturali e dal numero di mutazioni che il virus deve selezionare per perdere la sensibilità rtM204I Wild-type virus LVD-resistant virus ADV LdT-resistant virus ADV-resistant virus rtN236T +/or rtA181V rtT184 or rtS202 or rtM250 ETV rtL180M rtM204V/I per sviluppare resistenza all’entecavir, il virus selvaggio dovrà selezionare almeno 3 mutazioni 58 Incidenza cumulativa di resistenza HBV per i vari farmaci 100 90 Anno 1 Anno 2 67 60 (%) Anno 5 Intermedio adefovir:29% a 5 anni, telbivudina: fino a 22% a 2 anni 70 70 Basso entecavir 1.2% a 5 anni; tenofovir 0% a 2 anni 49 50 38 40 29 24 22 18 20 11 10 0 Anno 4 Alto tasso di resistenza lamivudina: 20% per anno 80 30 Anno 3 0 LAM 3 0,2 0,5 1,2 1,2 1,2 ADV ETV 4 0 LdT TDF EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242 59 Prevenzione della resistenza “il decalogo” Evita il trattamento se non necessario Pensaci due volte prima di trattare in paziente con viremia alta, transaminasi normali e immunotollerante Serviti di un laboratorio esperto ed affidabile Inizia il trattamento con un farmaco potente e ad alta barriera genetica Usa un farmaco con minore barriera genetica solo in combinazione o in pazienti con viremia bassa e poi valutare se la risposta è rapida e completa Educa il paziente alla massima compliance Monitorizza la risposta virologica precoce Adatta la terapia nei pazienti con risposta parziale Adatta la terapia immediatamente in caso di resistenza Scegli i farmaci di seconda/terza linea sulla base delle loro caratteristiche di cross resistenza e sulla base di test genotipici 60 Gestione clinica della resistenza HBV L’unica strategia efficace è l’aggiunta di un secondo farmaco non cross-resistente Resistenza a Lamivudina • Aggiungere tenofovir Resistenza a Adefovir • Passare a tenofovir e aggiungere un secondo farmaco – se N236T, lamivudina o entecavir o telbivudina – se A181V/T, entecavir Resistenza a Telbivudine • Aggiungere tenofovir Resistenza a Entecavir • Aggiungere tenofovir • test genotipico e test fenotipico per determinare il profilo di cross-resistenza Resistenza a Tenofovir (*) • Aggiungere (*) tollerabilità a lungo termine non accertata fino ad oggi entecavir o telbivudina o lamivudina 61 Durata del trattamento PEG IFN 48 settimane “stopping rule” a 3 mesi se caduta HBV-DNA < 1 log NUCs HBeAg pos per 6 – 12 mesi dopo la sieroconversione anti-HBe oppure indefinitamente HBeAg neg fino a perdita dell’HBsAg oppure indefinitamente Cirrosi (HBeAg pos o neg) Sino a negativizzazione di HBsAg oppure indefinitamente non è possibile stabilire a priori la durata trattamento con NUC nei pazienti HBeAg positivi 62 Monitoraggio Tollerabilità dei trattamenti PEG-IFN − − − − neutropenia, piastrinopenia sindrome simil-influenzale modificazioni tono dell’umore, depressione alterazioni tiroidee ADV − tossicità renale (filtrazione glomerulare) TDF − tossicità renale − sindrome di Fanconi (filtrazione glomerulare) (funzione tubulare) LdT − tossicità muscolare (elevazioni CPK) NUC eliminati per via renale: valutare la creatinina IFN + telbivudina è da evitare per il rischio di neuropatia periferica 63 Follow-up pazienti HBeAg positivi con Peg-IFNa-2a (48 sett.) Controlla emocromo/transaminasi ogni mese HBV-DNA 12a settimana se drop < 1 log (PNR), sostituire con NUC; 24a sett. se <2000 UI/ml (risposta virologica); 48a sett. valuta se non detectabile con PCR real-time. HBeAg/Ac anti-HBe (24-48-72 sett) per valutare sieroconversione ₋ Se si verifica controlla ogni 6 mesi per rischio di sieroreversione o ECA HBeAg negativa HBsAg ogni 6 mesi (dopo sieroconversione, se HBV-DNA negativo) Outcome desiderato: sieroconversione anti-e, DNA < 2000 UI/ml, NALT Outcome ottimale: DNA non detectabile nel follow-up, può associarsi a perdita di HBsAg 64 Trattamento curativo con Peg-IFNa-2a pazienti HBeAg negativi (48 sett.) Monitoraggio simile tranne che per HBeAg Una risposta virologica con HBV-DNA < 2000 IU/mL si associa generalmente a remissione di malattia La negatività di HBV-DNA in real-time (SVR) rappresenta un end-point importante in quanto si associa ad alta probabilità di perdita dell’HBsAg negli anni Controllare l’HBsAg ogni 6 mesi se l’HBV-DNA diventa negativo 65 Trattamento curativo con NUCs Pazienti HBeAg positivi Obiettivo: sieroconversione anti-HBe HBV-DNA quantificato ogni 3 mesi negativizzazione di HBV-DNA in real-time e successiva sieroconversione si associano a risposta biochimica e istologica terapia può essere sieroconversione interrotta 6-12 mesi dopo Controlla HBsAg ogni 6 mesi dopo sieroconversione anti-HBe 66 Trattamento soppressivo con NUCs Pazienti HBeAg positivi e negativi Obiettivo: negativizzazione rapida e completa di HBVDNA in real-time diminuisce il rischio di resistenza Quantifica HBV-DNA in 12a settimana, poi ogni 3-6 mesi per svelare il fallimento terapeutico Nei pazienti HBeAg positivi controlla HBeAg ed anti-HBe ogni 6-12 mesi 67 Coinfezione HBV/HCV Nella coinfezione i livelli di HBV sono spesso molto bassi per questo i pazienti possono essere trattati con terapia di combinazione per HCV. La risposta virologica sostenuta è comparabile a quella ottenibile nel monoinfetto L’eventuale riattivazione trattata con i NUC di HBV dovrà essere 68 Coinfezione HBV/HDV La coinfezione è confermata da IgM anti-HDV Peg IFN è il solo farmaco disponibile. L’efficacia deve essere testata a 24 settimane misurando i livelli di HDV-RNA La durata della terapia è di almeno 12 mesi Una certa percentuale di pazienti diviene HDV-RNA negativo o anche HBsAg negativo 69 Coinfezione HBV/HIV Sono a maggior rischio di cirrosi Stesse indicazioni del monoinfetto Trattamento simultaneo per entrambi i virus con emtricitabina + tenofovir + un terzo farmaco per HIV In pochi casi si può trattare prima HBV (adefovir) Minore risposta a PegIFN rispetto al monoinfetto (CD4 > 500) Non trattare prima per HIV (flare epatitico per immunoricostituzione) 70 Epatite acuta severa 95% guarisce spontaneamente. Le forme fulminanti o subacute protratte (ittero per più di 4 settimane) possono beneficiare dei NUC più potenti (maggiore sopravvivenza) PegIFN controindicato Il trattamento deve protrarsi per 3 mesi dopo sieroconversione anti-HBs o per almeno 6 mesi dopo sieroconversione anti-HBe Difficile distinguere la forma acuta dalla riattivazione ma in ogni caso il trattamento con NUC è di scelta 71 Terapia preventiva* prima di immunosoppressione o chemioterapia valutare HBsAg e anti-HBc, vaccinando tutti i sieronegativi nei portatori di HBsAg valutare HBV-DNA e somministrare NUC* durante immunosoppressione/chemioterapia sino a 12 mesi dopo il termine nell’anti-core positivo isolato con HBV-DNA negativo controllate HBV-DNA e ALT periodicamente e trattate prima dell’aumento delle ALT * Lamivudina/Telbivudina o Entecavir/Tenofovir sulla base della viremia La profilassi con NUC va raccomandata nei riceventi trapianto di midollo da donatori non immuni e nei riceventi trapianto di fegato da donatori anti-core positivi insieme a HBIg 72 HBV e Gravidanza • molto raro il peggioramento dell’epatite in gravidanza, piuttosto è possibile il flare nei 6 mesi successivi • trasmissione intrauterina rara (< 10%) più frequente alla nascita, 85% da madri HBeAg positive, 31% da madri HBeAg negative • Vaccinazione e immunoprofilassi passiva efficacia > 95%, può fallire se madre HBeAg positiva altamente viremica > 7-8 log 73 Raccomandazioni per le pazienti che desiderano la gravidanza • ECA lieve a bassa viremia – gravidanza prima del trattamento • ECA lieve ad alta viremia – trattamento nell’ultimo trimestre • ECA moderata – trattare prima della gravidanza • ECA severa – trattare prima, durante e dopo la gravidanza Farmaci preferiti: Telbivudina / Tenofovir Riattivazione associata cessazione della terapia: 5 - 10% 74 Dalla epatite cronica B alla cirrosi Il virus La viremia (HBV DNA) persistentemente elevata è il motore della progressione verso la cirrosi, almeno nel paziente HBeAg negativo Il tempo I pazienti di età >50 anni e lunga storia di HBsAg positività hanno maggiori probabilità di avere la cirrosi I cofattori Consumo di alcol, sindrome metabolica, terapie con cortisonici… la progressione può essere condizionata da viremia elevata, da una lunga storia di malattia soprattutto in presenza di concause 75 “Cirrosi”: realtà cliniche diverse Cirrosi in assenza di chiara evidenza clinica La diagnosi iniziale richiede valutazione con Biopsia epatica o Fibroscan - Attesa di vita maggiore Cirrosi con evidenze cliniche e/o strumentali (Ecografia) La classificazione di Child-Pugh Molto dipende dal modo in cui è stata posta la diagnosi 76 La classificazione di Child-Pugh: uno strumento prezioso per il medico Score 1 2 3 <2 2-3 >3 Albumina g/dL >3.5 2.8-3.5 <2.8 PT/INR <1.7 2.2-1.7 >2.2 Bilirubina mg/dL Ascite assente lieve/moderata Encefalopatia assente grado 1-2 tesa grado 3-4 Child-Pugh A = 5-6; B = 7-9; C = 10-15 Con l’aumentare del punteggio diminuisce l’attesa di vita (da almeno 10 anni nella classe A a 1-3 anni nella classe C) ci permette rapidamente di stratificare i pazienti in classi di rischio diverse 77 La cirrosi “clinica” Child-Pugh A Non vi sono segni di scompenso. Esami di funzionalità epatica pressochè normali. L’attesa di vita è almeno di 10 anni. Talora può essere necessaria la biopsia epatica per la diagnosi. Child-Pugh B La diagnosi di cirrosi è clinico-strumentale, non richiede la biopsia. Considerare per trapianto. Child-Pugh C Paziente grave, può essere parzialmente ricompensato. Potrebbe non essere più eleggibile per un trapianto! 78 MELD score Il punteggio MELD (Model for End-stage Liver Disease) E’ adottato dalla maggioranza dei centri di trapianto per gestire la lista di attesa Bilirubina - Creatinina - INR Si calcola on-line: www.mayoclinic.org/meld Ne risulta un numero da 6 a > 40 (gravità crescente) la mortalità a 1 anno per MELD > 21 è del 50% 79 Cirrosi da HBV: Esami di primo livello Esame obiettivo e valutazione anamnestica: scompenso in atto o pregresso INR, albumina, bilirubina, creatinina Emocromo - Glicemia - elettroliti Esami virologici: Markers HBV IgM anti-HDV anti-HCV anti-HIV HBV DNA (PCR) Esami strumentali: Ecografia, EGDS 80 Il Medico di Medicina Generale Formulare il sospetto di cirrosi non è sempre facile in assenza di scompenso, ma la visita ha un ruolo chiave: un fegato “duro” o una milza palpabile sono segnali importanti La viremia HBV bassa (<2.000 UI/mL) e le transaminasi normali: non sono reperti di per sé rassicuranti in presenza di cirrosi Il consulto con lo specialista è indispensabile 81 Monitoraggio Nel paziente cirrotico lo screening periodico per HCC (US e alfa-fetoproteina ogni 6 mesi) va continuato indipendentemente dal tipo di trattamento e dalla risposta terapeutica e va proseguito dopo il trattamento 82 Terapia anti-virale nella cirrosi Il paziente con cirrosi è sempre da trattare basta che abbia un HBV DNA rilevabile, anche se le transaminasi sono normali Se vi è scompenso: trattamento immediato 83 Trattamento della cirrosi Le ALT possono essere normali Usare un NUC potente con basso rischio di resistenza è particolarmente importante in questi pazienti EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242 84 Le opzioni terapeutiche (1) PEG-IFN: Ha spazio solo nella cirrosi “istologica” Attenzione soprattutto nel paziente HbeAg positivo Nei pazienti con malattia avanzata aumenta il rischio di sepsi e di scompenso Vantaggi: somministrato solo per 48 settimane; Non causa resistenza e nel 20% dei casi raggiunge una efficacia duratura. Numerose però le controindicazioni e gli effetti collaterali 85 Le opzioni terapeutiche (2) Antivirali (analoghi nucleosidici o nucleotidici) Sono i farmaci di scelta nella cirrosi Gli analoghi sono ottimamente tollerati Due svantaggi: 1. la terapia non può essere sospesa 2. resistenza per mutazioni del virus Utilizzare quelli ad elevata “barriera genetica” tenofovir ed entecavir sono i farmaci di prima scelta 86 Trattamento del paziente con cirrosi scompensata il trattamento va iniziato al più presto nell’ambito di centri specialistici con NUCs dotato di un profilo di resistenza favorevole (entecavir o tenofovir) anche per livelli di DNA molto bassi per prevenire ricorrenti riattivazioni. miglioramento molto lento nei primi 3-6 mesi farmaci sono comunque utili poiché ridurranno il rischio di recidiva post trapianto. il paziente va inserito in lista di attesa per OLT EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242 87 Cosa aspettarsi dalla terapia Evitare lo scompenso nel cirrotico compensato Regressione dello scompenso Diminuzione della carica virale in attesa di OLT (una carica virale bassa riduce il rischio di reinfezione del fegato trapiantato) 88 Prevenzione della recidiva dopo trapianto Cirrosi scompensata Interferon Analogo* Miglioramento Trapianto Analogo + HB Ig il rischio di infezione del graft è stato ridotto a meno del 10% 89 La terapia riduce il rischio di HCC nel paziente con cirrosi? Non è ben accertato: nella migliore delle ipotesi lo riduce ma non lo elimina Tutti i pazienti con cirrosi vanno sorvegliati per epatocarcinoma con una ecografia ogni 6 mesi 90 Il monitoraggio della terapia nel cirrotico Risposta terapeutica: raggiungere e mantenere un HBV DNA negativo (PCR) Questo obiettivo è categorico nel paziente con cirrosi: un HBV DNA presente anche in bassa quantità richiede una modifica di terapia Il monitoraggio va effettuato con un test per HBV DNA in PCR (real time) ogni 3 mesi Lo scompenso può verificarsi con una esacerbazione della malattia che deve essere differenziata dalla non aderenza ma anche dalla resistenza 91 Conclusioni Il paziente con cirrosi da HBV va seguito in stretto contatto con il centro specialistico Quest’ultimo, se il caso, deve mantenersi in contatto con un centro trapianti La terapia antivirale è il cardine per ogni azione terapeutica 92 La diagnosi di cirrosi si avvale della biopsia epatica e del Fibroscan solo nelle forme iniziali o dubbie Il paziente con cirrosi scompensata deve essere trattato anche con viremia minima e ALT normale Il paziente con cirrosi è a rischio di cancro del fegato anche se risponde al trattamento antivirale Come tale, deve essere sottoposto a sorveglianza ecografica ogni 6 mesi 93 “Take home” messages .1 L’inquadramento diagnostico deve individuare i pazienti con malattia significativa che richiedono trattamento. Va trattata la malattia di fegato con attiva replica virale L’indicazione al trattamento tiene conto dei livelli di ALT e di HBV DNA, dello stadio della malattia 3 opzioni terapeutiche: Trattamento curativo con Peg-IFNa (pazienti HBeAg e antiHBe positivi) Trattamento a tempo determinato con NUCs (nel paziente HBeAg positivo) Trattamento a lungo termine con NUCs (paziente HBeAg che non sieroconverte e pazienti anti-HBe positivi) 94 “Take home” messages .2 • Il trattamento va effettuato nei pazienti se HBV DNA > 2000 IU/mL e/o ALT > VN ed evidenza di danno epatico • Il paziente immunotollerante o con epatite cronica lieve non va trattato • Il paziente con cirrosi compensata e HBV DNA positivo va sempre trattato • Il paziente con cirrosi scompensata va trattato immediatamente • Obiettivi del trattamento sono: • la soppressione duratura della replicazione virale • nei pazienti HBeAg positivi la sieroconversione ad anti-HBe • la perdita dell’HBsAg • tra i NUCs vanno preferiti quelli potenti ad alta barriera genetica Nel trattamento a lungo termine, HBV DNA va controllato alla 12.ma settimana di terapia e poi ogni 3-6 mesi per valutarne l’efficacia e per evidenziare precocemente la resistenza farmacologica 95 Etiological Diagnosis 96 Marker of virus induced liver disease 97 IgM anti-HBc (Core-M, IMx/Axym, Abbot) • Positive IMx index > 1.2 FDA Cut-off • Grey zone IMx index 0.8 - 1.2 • Negative IMx index < 0.8 • Positive IMx index > 0.2 • Grey zone IMx index 0.1 - 0.2 • Negative IMx index < 0.1 Cut-off in Chronic hepatitis 98 Grey zone in chronic hepatitis 99