carcinoma a cellule renali

UNIVERSITA' DEGLI STUDI
DI MILANO - BICOCCA
FACOLTA' DI MEDICINA E CHIRURGIA
CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA
2° LEZIONE DI UROLOGIA
Prof. Marco Grasso
Direttore U.O. Urologia
Ospedale Luigi Sacco Milano
Diagnostica
urologica
Diagnostica urologica
Anamnesi
 Esame obiettivo
 Esami strumentali

Diagnostica urologica




Anamnesi Familiare (calcolosi, malformazioni,…)
Anamnesi Lavorativa (esposizione a cancerogeni,
abitudini lavorative,…)
An Patologica Remota (medica, chirurgica,
traumatologica)
An Patologica Prossima
Diagnostica urologica

Esame obiettivo
Ispezione visiva e palpazione
Addome: Giordano, punti ureterali,
palpazione bimanuale
Testicoli e scroto
Pene
Perineo
Diagnostica urologica

Laboratoristica
PSA
PCR, emocromo, creatininemia, elettroliti
Esame urine (microscopico)
Urinocoltura, spermiocoltura, tampone
uretrale
CTM urinario
Diagnostica urologica
Ecografica
Renale
Vescicale
Prostatica Trans rettale
Testicolare
 Ecodoppler scrotale

Diagnostica urologica
TC (Uro-TC, Angio-TC)
 RM
 Uretro-Cistoscopia
 Pielografia
 Urografia
 Uretro-cistografia
 Scintigrafia renale

Terminologia specifica urologica
… alcuni termini ricorrenti …
Disuria (LUTS)
Stranguria
Pollachiuria
Nicturia
Enuresi
Anuria, Oliguria
Emospermia
Iscuria paradossa
TUMORI DEL RENE
CLASSIFICAZIONE
• Tumori del parenchima renale maturo
Carcinoma renale
Oncocitoma
• Tumori del parenchima renale immaturo
Nefroblastoma (Tumore di Wilms)
• Tumori epiteliali della pelvi renale
Carcinoma a cellule transizionali
• Tumori vascolari
Angiomiolipoma
• Tumori mesenchimali
Sarcomi
CLASSIFICAZIONE
TUMORI MALIGNI
TUMORI BENIGNI
- CARCINOMA A CELLULE
RENALI
- CARCINOMA A CELLULE
TRANSIZIONALI DELLA
PELVI
- TUMORE DI WILMS
- SARCOMI
- ONCOCITOMA
- ANGIOMIOLIPOMA
- CISTI RENALE SEMPLICE
TUMORI RENALI BENIGNI
CISTI RENALE SEMPLICE
SINTOMI:
 Raramente sintomatiche.
 Dolore, sensazione di
peso o compressione
dell’uretere solo per
lesioni molto voluminose
DIAGNOSI:
-Ecografia: Reperto ecografico
occasionale assai frequente
Neoformazione renale liquida
anecogena. Singole e multiple.
- TC addome: si esegue per una
cisti renale “complessa”
(contenuto non completamente
anecogeno sospetto di
carcinoma cistico)
TUMORI RENALI BENIGNI
CISTI RENALE SEMPLICE
ECOGRAFIA ADDOME
MILZA
CISTI RENALE
RENE SINISTRO
TUMORI RENALI BENIGNI
CISTI RENALE SEMPLICE, TC ADDOME
TUMORI RENALI BENIGNI
CISTI RENALE SEMPLICE
TERAPIA
- Richiesta solo se molto voluminose, sintomatiche o
”complesse”
- Puntura ecografica percutanea ed alcolizzazione
- Marsupializzazione laparoscopica
- Marsupializzazione per via chirurgica
TUMORI RENALI BENIGNI
ONCOCITOMA




E’ una entità clinica ed istologica a sé
stante.
3% di tutte le masse solide renali
Origine: cellule del tubulo prossimale (?)
Istologia: voluminose cellule esosinofile
altamente differenziate (oncocitomi)
TUMORI RENALI BENIGNI
ONCOCITOMA
•Solitamente asintomatico
Diagnosi incidentale ecografica
•Aspetto caratteristico alla TC: aspetto uniforme,
senza aree di necrosi, nucleo centrale fibroso,
aspetto a “ruota di carro”
•Terapia: enucleazione chirurgica, nefrectomia
TUMORI RENALI BENIGNI
ONCOCITOMA
ASPETTO A RUOTA DI CARRO
TUMORI RENALI BENIGNI
ANGIOMIOLIPOMA


Può svilupparsi come
fenomeno isolato o come parte
di una sindrome associata alla
sclerosi tuberosa (50%).
Sclerosi tuberosa: sindrome
familiare caratterizzata da
ritardo mentale, epilessia,
adenomi sebacei,
angiomiolipomi.

ISTOLOGIA:
- strutture vascolari anomale +
aggregati di adipociti +
cellule muscolari liscie
(amartoma)

CLINICA:
- spesso asintomatici
- emorragia (solo lesioni di
dimensioni > 4 cm). Urgenza
chirurgica!
TUMORI RENALI BENIGNI
ANGIOMIOLIPOMA
DIAGNOSI
- ecografia: neoformazione renale iperecogena
(patognomonica)
- TC addome: riscontro di tessuto adiposo
TERAPIA.
- osservazione: < 4 cm
- intervento chirugico (conservativo): > 4 cm
Rottura spontanea di ANGIOMIOLIPOMA
TUMORI RENALI MALIGNI
CARCINOMA A CELLULE RENALI
•E’ una neoplasia relativamente rara: 3% dei tumori che
insorgono nell’età adulta.
•Incidenza del tumore in aumento:
- reale: maggiore esposizione a fattori carcinogenici.
- relativo: netto aumento di diagnosi ecografica incidentale
di tumori del rene.
• Maggiore incidenza fra la 5° e 7° decade, ma è sempre
più frequente la sua diagnosi nella 3° e 4° decade.
CARCINOMA A CELLULE RENALI
EZIOLOGIA
• Nessun agente eziologico specifico individuato
•Fumo: rischio relativo aumentato nei fumatori
moderati intermedi ad accaniti ( La Vecchia et al. - Cancer Res. ,
1990)
•Nessuna relazione diretta con l’esposizione ad agenti
carcinogeni industriali
CARCINOMA A CELLULE RENALI
EZIOLOGIA
•Carcinoma renale sporadico
•Carcinoma renale familiare
•Carcinoma renale associato a
sindrome di Von Hipple Lindau
- rara patologia neoplastica familiare (1/36.000 nascite)
- tumori renali multipli in sedi diverse
- tumori renali: 35-45% delle cause di morte
CARCINOMA A CELLULE RENALI
BIOLOGIA MOLECOLARE
• Principali alterazioni
cromosomiche osservate nel
carcinoma renale: delezioni e traslocazioni del braccio
corto del cromosoma 3 (3p).
• La perdita di un segmento di cromosoma 3 è un
evento precoce e frequente nei pazienti affetti da
carcinoma renale sporadico
CARCINOMA A CELLULE RENALI
BIOLOGIA MOLECOLARE
Il carcinoma renale è resistente a tutti gli agenti
chemioterapici attualmente disponibili
CARCINOMA A CELLULE RENALI
ANATOMIA PATOLOGICA
Origina dal tubulo contorto prossimale
VARIANTI ISTOLOGICHE
• a cellule chiare (80%)
•a cellule granulose
•a cellule tubulo -papillari (14%)
•sarcomatoidi
CARCINOMA A CELLULE RENALI
ANATOMIA PATOLOGICA
Carcinoma a cellule renali a cellule
chiare
CARCINOMA A CELLULE RENALI
ANATOMIA PATOLOGICA
Origine dall’epitelio dei dotti collettori
carcinoma a cellule cromofobe
4% delle neoplasie renali
CARCINOMA A CELLULE RENALI
GRADING CITOLOGICO
Valutazione citologica del grado di differenziazione
nucleare
• Secondo Furham G1-G4
•Secondo OMS G1-3
Importante fattore prognostico
CARCINOMA A CELLULE RENALI
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Il più delle volte
ASINTOMATICO
Diagnosi incidentale in corso di esame ecografico
CARCINOMA A CELLULE RENALI
MANIFESTAZIONI CLINICHE
TRIADE CLASSICA
DOLORE
EMATURIA
MASSA PALPABILE AL FIANCO
Si presenta ormai in pochi pazienti (10%) ed è
espressione di malattia in fase avanzata
CARCINOMA A CELLULE RENALI
MANIFESTAZIONI CLINICHE
PERDITA DI PESO (36%)
SUDORAZIONE NOTTURNA
FEBBRICOLA SEROTINA (18%)
IPERTENSIONE ARTERIOSA (20%)
IMPROVVISA COMPARSA DI VARICOCELE
CARCINOMA A CELLULE RENALI
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Non di rado il tumore renale si manifesta con segni
clinici riconducibile a localizzazioni metastatiche
Dolore osseo
Sindrome neurologica
CARCINOMA A CELLULE RENALI
MANIFESTAZIONI CLINICHE
PARANEOPLASTICHE
Sindrome di Staufer
• Alterazione dei test di funzionalità epatica
• Leucopenia
• Febbre
EZIOLOGIA
?
CARCINOMA A CELLULE RENALI
MANIFESTAZIONI CLINICHE
PARANEOPLASTICHE
IPERCALCEMIA (10%)
Peptide prodotto simile al paratormone
IPERTENSIONE
Iperproduzione di renina
POLICITEMIA
Iperproduzione di eritropoietina
CARCINOMA A CELLULE RENALI
DIAGNOSI
ECOGRAFIA
TC ADDOME
RM ADDOME
CARCINOMA A CELLULE RENALI
DIAGNOSI
ECOGRAFIA



Diagnosi incidentale di molti
tumori renali.
Permette di stabilire se una
neoformazione renale è solida,
cistica o “complessa”
I tumori renali si presentano
come masse renali
ecogenicamente disomogene
NEFORMAZIONE DIAMETRO 3 CM
CARCINOMA A CELLULE RENALI
DIAGNOSI
TC ADDOME


E’ la metodica di elezione per
evidenziare e stadiare un
carcinoma renale
Va eseguita sempre dopo
riscontro ecografico di una
massa solida o di una cisti
“complessa”.
NEOFORMAZIONE DIAMETRO 2 cm
SUPERIORE RENE DESTRO
CARCINOMA A CELLULE RENALI
DIAGNOSI
TC ADDOME:
CARCINOMA RENALE:
- Neoformazione solida, che acquisisce il mezzo di contrasto,
disomogenea, spesso associata ad aree di necrosi.
Carcinoma renale papillare
Trombosi vena renale
sinistra in NPL polare
inferiore
Trombosi vena renale
sinistra in NPL polare
inferiore
Npl renale sinistra con
trombosi cavo-atriale
Npl renale destra
Npl renale sinistra con trombo in vena
renale e cava
CARCINOMA A CELLULE RENALI
DIAGNOSI
RM ADDOME:
Impiego in casi selezionati

Allergia al mezzo di contrasto

Insufficienza renale


Sospetto coinvolgimento
organi adiacenti o vena cava
Migliore valutazione di piccole
masse solide
CARCINOMA A CELLULE RENALI
DIAGNOSI
RMN ADDOME:
- Offre il vantaggio di potere
ottenere anche scansioni
sagittali
- Può essere potenziata dall’uso
di un mezzo di contrasto
paramagnetico (Gadolinio)
CARCINOMA A CELLULE RENALI
STADIAZIONE
CLINICA
Valutazione clinica della estensione locale e sistemica
di una neoplasia. Finalizzata ad una decisione
terapeutica
PATOLOGICA
Viene eseguita dall’anatomo-patologio che analizza il
pezzo operatorio. Valutazione prognostica.
CARCINOMA RENALE TNM 2009
Tx: Il tumore non può essere valutato
T0: Non evidenza di tumore
T1: tumore limitato al rene con diametro maggiore <7 cm.
T1a: tumore limitato al rene con diametro maggiore <4 cm
T1b: tumore limitato al rene con diametro magg. tra 7 e 4 cm
T2: tumore limitato al rene del diametro >7 cm.
T2a: tumore compreso tra 7 e 10 cm
T2b: tumore oltre 10cm ma limitato al rene
CARCINOMA RENALE TNM 2009

T3: tumore esteso ai vasi venosi maggiori o al tessuto
perirenale ma non oltre il grasso di Gerota o il surrene
T3a: tumore massivamente esteso nei vasi venosi o
che infiltra il grasso del seno renale o perirenale ma
non oltrepassa il Gerota
T3b: tumore esteso alla vena cava sottodiaframmatica
T3c: tumore che infiltra le pareti della vena cava o
supera la cava sottodiaframmatica
T4: tumore che oltrepassa il grasso di Gerota o si esetnde alla
ghiandola surrenale
CARCINOMA RENALE TNM 2009






NX: i linfonodi regionali non possono essere valutati
N0: Assenza di metastasi ai linfonodi regionali
N1: Metastasi in un singolo linfonodo regionale
N2: Metastasi in più di un linfonodo regionale
M0: assenza di metastasi a distanza
M1: presenza di metastasi a distanza
CARCINOMA A CELLULE RENALI
STADIAZIONE
SISTEMA TNM
T3b
TROMBO NEOPLASTICO
CAVALE
Sottodiaframmatico
CARCINOMA A CELLULE RENALI
STADIAZIONE
SISTEMA TNM
CUORE
TROMBO
T3c
CARCINOMA A CELLULE RENALI
STADIAZIONE
SISTEMA TNM: LINFONODI
LINFONODI PRECAVALI
LINFONODI PARA AORTICI
CARCINOMA A CELLULE RENALI
STADIAZIONE
SISTEMA TNM: LINFONODI
N-
N+
CARCINOMA A CELLULE RENALI
SISTEMA TNM: M, TC TORACE
M+
CARCINOMA A CELLULE RENALI
SISTEMA TNM: M
SCINTIGRAFIA
OSSEA
M+
CARCINOMA A CELLULE RENALI
SISTEMA TNM: M
ALTRE SEDI DI LOCALIZZAZIONI SECONDARIE
- ENCEFALO
- SURRENE
- RENE CONTROLATERALE
- FEGATO
CARCINOMA A CELLULE RENALI
TERAPIA NEFRECTOMIA RADICALE
Gold standard!
Asportazione chirurgica di
- Rene e capsula adiposa renale
- Surrene omolaterale (solo in caso di infiltrazione)
- Linfonodi loco regionali ?
CARCINOMA A CELLULE RENALI
FATTORI PROGNOSTICI
• Stadio patologico
cattiva prognosi per T3 o N+
•Diametro del tumore
cattiva prognosi per diametro > 10 cm
• Grading citologico
cattiva prognosi per G3 sec. OMS G3-G4 sec. Furham
CARCINOMA A CELLULE RENALI
Ricerche in corso Osp San Gerardo Univ Bicocca


Proteomica urinaria
Chirurgia radioguidata (evoluzione linfonodo
sentinella)
CARCINOMA A CELLULE TRANSIZIONALI
DELL’ALTA VIA ESCRETRICE



Il CaUroteliale (TCC) è una neoplasia a partenza
dalle cellule transizionali che rivestono lo strato
superficiale delle vie urinarie.
Nel 90-95% dei casi si localizza in vescica.
Nel 5-10% dei casi si localizza a livello delle vie
urinarie superiori (uretere-bacinetto-calici).
CARCINOMA A CELLULE TRANSIZIONALI
DELL’ALTA VIA ESCRETRICE




Incidenza in Europa 2/100.000, 70-80aa
La localizzazione pielo-calicale è doppia rispetto
all’ureterale
Nel 17% dei casi si associa a localizzazione
vescicale
Il 60% è in stadio invasivo già alla prima diagnosi
(15/25% nel TCC vescicale)
CARCINOMA A CELLULE TRANSIZIONALI
DELL’ALTA VIA ESCRETRICE
Fattori di rischio



Fumo di sigaretta
Fumi combustione diesel
Esposizione lavorativa
 ammine
aromatiche (benzene, anilina)
 idrocarburi aromatici (benzo-pirene)

Familiarità per Ca non polipoide colon-rettale
CARCINOMA A CELLULE TRANSIZIONALI
DELL’ALTA VIA ESCRETRICE
Segni e sintomi





Sempre sfumati
Micro o Macro ematuria
Dolore colico (colica da coagulo)
Massa palpabile
Di malattia avanzata (anoressia, astenia, febbre,
dispnea, sudorazione notturna,…)
CARCINOMA A CELLULE TRANSIZIONALI
DELL’ALTA VIA ESCRETRICE
Diagnosi





Tc addome cmc
Pielografia
Citologia urinaria vescicale e selettiva ureterale
Cistoscopia
Ureteroscopia con biopsia
CARCINOMA A CELLULE TRANSIZIONALI
DELL’ALTA VIA ESCRETRICE
Terapia



Nefroureterectomia con asportazione di tondello
vescicale e LN. (tecnica chirurgica open)
Conservativa imperativa (monorene)
Conservativa elettiva per bassi gradi e bassi stadi
CARCINOMA A CELLULE TRANSIZIONALI
DELL’ALTA VIA ESCRETRICE
Recidive





Locali
Linfonodali
A distanza
Nel 22/47% dei casi si localizzano in vescica
Nel 2/6% si localizzano nel rene controlaterale
La vescica:
Anatomia
Funzione
Anatomia pelvica maschile
Anatomia pelvica femminile
Anatomia vescica
Disturbi dello svuotamento vescicale



La vescica urinaria è l’unico esempio di organo con
muscolatura liscia sotto controllo corticale
La normale funzione vescicale è garantita dalla
coordinazione delle afferenze sensitive e motorie
del sistema nervoso somatico e autonomo
Un danno al sistema nervoso centrale o periferico
può causare diversi gradi di alterazione dello
svuotamento vescicale
Disturbi dello svuotamento vescicale


Malattia di Parkinson, encefalomieliti virali, SLA,
Sclerosi multipla, diabete, ernie discali, ictus cerebri,
Abitudini sbagliate minzionali (ritenzione per
inibizione dello stimolo minzionale) possono portare
a modificazione della muscolatura detrusoriale e
delle terminazioni nervose vescicali.
Disturbi dello svuotamento vescicale




Il detrusore è composto da un sincizio di fibre
muscolari lisce che corrono in diverse direzioni
Si possono distinguere 3 strati: interno ed esterno
longitudinale, medio circolare.
A livello uretrale le fibre hanno direzione
spiraliforme e costituiscono parte dello sfintere liscio
uretrale (meccanismo sfinteriale)
La convergenza dei tre strati muscolari forma il
collo vescicale (meccanismo sfinteriale)
Disturbi dello svuotamento vescicale






Vescica come Unità funzionale
La vescica è un serbatoio distensibile con capacità di
svuotamento
Ha attività autonoma sotto controllo corticale
1- distensione fino a circa 400cc senza aumento di
pressione endoluminale
2 - a circa 150-200cc sensazione di pienezza vesciale
3 - inizio della minzione o inibizione dello stimolo
4 – mantenimento della contrazione vescicale fino a
svuotamento completo
Disturbi dello svuotamento vescicale
Meccanismi sfinteriali
Collo vescicale/ Sfintere liscio uretrale
 Sfintere striato intrinseco (rabdiomiosfintere)
 Sfintere striato esterno (pavimento pelvico)

Disturbi dello svuotamento vescicale
Innervazione
(afferente ed efferente somatica ed autonoma)




Innervazione parasimpatica dal 2° e 4° segmento
sacrale
Innervazione simpatica da T10 a L2
Nervi motori da S2-3 attraverso il nervo pudendo
Fibre midollari A∂ (periferia - centro pontino)
Disturbi dello svuotamento vescicale
Riflesso minzionale
 Coordinazione tra centro pontino e centro sacrale
 Attivazione del detrusore, apertura del collo
vescicale e rilascio sfinterico
 Il centro pontino può agevolare o inibire la minzione
 Un danno al centro pontino (upper spinal cord
injury) porta ad uno stato di contrazione sincrona
detrusoriale e sfinteriale
Disturbi dello svuotamento vescicale
Funzione serbatoio
 Coordinazione tra centro pontino e centro
sacrale
 Rilasciamento del detrusore
 Attivazione dei meccanismi sfinteriali
Disturbi dello svuotamento vescicale
Il riflesso minzionale e la funzione di
riempimento sono sotto controllo del sistema
nervoso autonomo (centro pontino e centro
sacrale)
 Il centro corticale determina il controllo
volontario della minzione e del riempimento
minzionale.

Disturbi dello svuotamento vescicale





Lesioni al di sotto del centro sacrale: ipercontrattilià
Lesioni del centro sacrale: distensione urinaria
Lesioni alle afferenze sensitive: distensione urinaria
Lesioni al midollo spinale: distensione urinaria
Lesioni della corteccia: urge incontinence, nicturia,
pollachiuria
Incontinenza urinaria
Colpisce 200milioni di persone nel mondo
 Negli USA si spendono 16.3 bilioni di dollari
all’anno per la gestione dell’incontinenza
 Prevalenza nel sesso femminile 38%

Incontinenza urinaria
Fattori di rischio comprovati nella donna
Età, Peso
 N° di gravidanze e parto vaginale
 Prolasso pelvico
 Diabete mellito, malattia neurologiche
 Chirurgia pelvico vaginale

Incontinenza urinaria
Fattori di rischio nell’uomo
 Invecchiamento
 LUTS e IVU
 Decadimento cognitivo e patologie
neurologiche
 Chirurgia urologia ed altre chirurgie
Incontinenza urinaria
Classificazione per tipo
 Stress incontinence
 Urge incontinence
 Mista
Incontinenza urinaria
Clasificazione per eziologia
 Stress da deterioramento fascio muscolare
 Neuropatica
 Congenita (malformativa, epispadia, etc)
 Falsa (iscuria paradossa)
 Traumatica (fratture pelviche)
 Iatrogena (chirurgica)
Incontinenza urinaria femminile
Stress incontinence su base
anatomica
(Genuine stress incontinence)
Ipermobilità del segmento
vescico-uretrale dovuto
alla debolezza del
pavimento pelvico
Perdita involontaria di urine
dopo torchio addominale
anche lieve
Incontinenza urinaria Terapia
Riabilitativa motoria del piano perineale e
sfinterico (biofeedback)
Farmacologica (duloxetina aumento tono
sfinteriale muscolo striato uretrale)
(anticolinergico-beta agonisti)
Chirurgica
Incontinenza urinaria Terapia
Terapia chirurgica
Donna: Gold standard
Sling sottouretrale (TVT – TOT)




Uomo: Gold standard Sfintere artificiale
Bulking
Sling sottouretrale
NEOPLASIA VESCICALE
SUPERFICIALE
ed
INFILTRANTE
Epidemiologia
La vescica è la sede più frequente del tumore a cellule
transizionali (90-95%)
Nell’uomo è il quarto tumore in ordine di incidenza dopo il
tumore prostatico, polmonare, colorettale
1995:
52.500 nuovi casi negli U.S.A.
1984 - 1993 l’incidenza è aumentata del 36% negli U.S.A.
L’incidenza è attualmente circa 3 volte maggiore nei maschi
rispetto alle femmine
Epidemiologia
Il cancro della vescica è negli uomini di razza bianca
circa due volte più frequente rispetto a quelli di razza
nera ma è solo circa 1.5 volte più comune nelle donne
bianche rispetto a quelle nere
Epidemiologia
Il tumore della vescica rappresenta in termini di
incidenza il quarto tumore nei paesi avanzati
ma rappresenta il secondo tumore (dopo quello
prostatico) in termini di prevalenza.
Il cancro della vescica è al quinto posto tra le
cause di morte per neoplasie.
Epidemiologia
Dagli anni 50 l’incidenza del cancro della vescica è
aumentato globalmente del 50%
Dagli anni 50 la mortalità per cancro della vescica è
diminuito globalmente del 33%
La riduzione della mortalità riguarda soprattutto gli
uomini
Epidemiologia
• L’incidenza del cancro della vescica aumenta direttamente con
l’età.
• L’età media al momento della diagnosi è tra i 65 e 70 anni.
• La mortalità per cancro della vescica aumenta direttamente con
l’età.
• Negli adolescenti e nei giovani il cancro della vescica tende ad
esprimere una istologia più differenziata e meno aggressiva pur
con un identico rischio di progressione per stadio e per grado.
• Rispetto a quasi tutte le altre neoplasie maligne, il cancro della
vescica non viene quasi mai riscontrato come reperto incidentale
in corso di autopsia.
Epidemiologia
L’Italia è uno dei Paesi a maggiore incidenza di
cancro vescicale in tutta l’area europea.
La maggiore incidenza del cancro vescicale è
registrata nelle province di Varese, Trieste, Milano,
Torino.
Eziologia e fattori di rischio
ONCOGENI
( ras p21, c-myc, c-jun)
GENI SOPPRESSORI
( gene p53 cromosoma 17p, RB cromosoma 13q, 9p21 cromosoma 9)
p53
il gene p53 è quello più frequentemente alterato in presenza di neoplasie
nell'uomo.
Ha la capacità di indurre apoptosi delle cellule con anomalie genetiche perciò le
sue mutazioni sono associate ad instabilità del genoma e allo sviluppo progressivo
di altre mutazioni. Le neoplasie della vescica, in presenza di anomalie del p53 si
comportano in modo più aggressivo.
AMPLIFICAZIONE E SOVRAESPRESSIONE
(EGF, erbB-2)
Eziologia e fattori di rischio
ESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE
(2-naftilamina, benzidina, naftolo,3,4 benzopirene, aminobifenile)
FUMO
L'incidenza del cancro vescicale nei forti fumatori è circa 4 volte superiore ai non
fumatori.
Il rischio è correlato con il numero di sigarette fumate, al periodo del fumo, al grado di
inalazione.
CAFFE‘:Non esistono dati sicuri in rapporto con l'incidenza del cancro vescicale
CISTITE CRONICA E INFEZIONI (generiche, HPV)
Correlazione positiva con il carcinoma a cellule squamose
RADIOTERAPIA PELVICA
L'incidenza del cancro vescicale è superiore di 2-4 volte
CICLOFOSFAMIDE
L'incidenza del cancro vescicale è superiore di circa 9 volte
EREDITARIETA'
Nessuna prova concreta circa l'ereditarietà, ma prove sicure circa la familiarità
Anatomia Patologica
Varietà istologiche
 CARCINOMA A CELLULE TRANSIZIONALI: 90%
 CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE: 5%
 ADENOCARCINOMA: 2%
 CARCINOMA A PICCOLE CELLULE < 1%
 CARCINOMA INDIFFERENZIATO
 SARCOMI
Anatomia Patologica
Varietà istologiche
CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE
 Cause predisponenti:
 Infezione cronica da Schistosoma
 Calcolosi vescicale
 Cistite cronica
 Cateterismo prolungato
 Diverticolosi vescicale
Prognosi spesso infausta per lo stadio avanzato della malattia alla diagnosi
Anatomia Patologica
Varietà istologiche
ADENOCARCINOMA
Adenocarcinoma vescicale primitivo
Insorge solitamente al trigono, pareti laterali, cupola vescicale.
Adenocarcinoma dell'uraco
Insorge in sede di cupola vescicale.
Si manifesta con perdite ematiche e/o mucoidi.
Presentano prognosi molto cattiva.
Adenocarcinoma metastatico
In origine da adenocarcinomi del retto, dello stomaco,
dell'endometrio,della mammella, della prostata e dell'ovaio.
Gli adenocarcinomi rispondono poco alla radio e alla chemioterapia
Anatomia Patologica
CARCINOMI A CELLULE TRANSIZIONALI
ASPETTO MACROSCOPICO
 Piatto
 Peduncolato
 Sessile
 Ulcerato
 Nodulare
 Infiltrante
Neoplasie della vescica
TNM 2009
Ta:
carcinoma papillare non invasivo
CIS:
carcinoma in situ, tumore piatto
T1:
tumore che invade il connettivo sottoepiteliale
T2:
tumore che invade la tunica muscolare
T2a: invasione superficiale
T2b: invasione profonda
T3:
tumore che invade i tessuti perivescicali oltre la tunica muscolare
T3a: invasione microscopica
T3b: invasione macroscopica
T4a:
tumore che invade prostata, utero, vagina
T4b:
tumore che invade la parete addominale o pelvica
Neoplasie della vescica
TNM 2009
NX: I linfonodi regionali non possono essere valutati
N0: Assenza di metastasi ai linfonodi regionali
N1: presenza di singola metastasi nei linfonodi regionali (pelvici)
N2: presenza di più di una metastasi nei linfonodi regionali (pelvici)
N3: presenza di metastasi nei linfonodi iliaci comuni
MX: non valutabile la presenza di metastasi a distanza
M0: assenza di metastasi a distanza
M1: presenza di metastasi a distanza
Neoplasie della vescica
Anatomia Patologica
CARCINOMI A CELLULE TRANSIZIONALI
ASPETTI MICROSCOPICI
CARCINOMI VESCICALI SUPERFICIALI
Carcinoma in situ
Papilloma invertito
Papilloma
Papillari non infiltranti
Papillari con infiltrazione della lamina propria
CARCINOMI VESCICALI INFILTRANTI
Carcinomi papillari infiltranti la muscolare
Carcinomi piatti infiltranti la muscolare
Carcinomi nodulari infiltranti la muscolare
Carcinomi ulcerati infiltranti la muscolare
Diffusione metastatica
 Stazioni linfonodali pelviche
 Polmone
 Fegato
 Ossa
 Encefalo
Segni e sintomi
 Ematuria indolore (senza colica): 85%
 Disuria
 Pollachiuria
 Dolore pelvico, perineale, lombare
 Anemizzazione
PROCEDURE DIAGNOSTICHE
 CITOLOGIA MICROSCOPICA CONVENZIONALE
 ECOGRAFIA ADDOME
 TC addome cmc
 CISTOSCOPIA +/- BIOPSIE
 RM
 SCINTIGRAFIA OSSEA
Ecografia
Cistoscopia
TC addome cmc
Neoplasie della vescica
ELEMENTI PER LA DEFINIZIONE DELL’APPROCCIO TERAPEUTICO
STADIO
• INFILTRAZIONE
• METASTASI LINFATICHE
• METASTASI A DISTANZA
GRADO
DISTRIBUZIONE
• ESTENSIONE
• SEDE
• NUMERO
VOLUME DELLA NEOPLASIA
CONDIZIONI
APPARATO URINARIO
SUPERIORE
• STASI
• DILATAZIONE
• ESCLUSIONE FUNZIONALE
Terapia delle
NEOPLASIE VESCICALI SUPERFICIALI
 Resezione endoscopica +/- Chemioterapia
endovescicale entro 24h
 Ciclo di instillazioni endovescicali post resezione con
chemioterapico o immunoterapico
 Stretto follow-up endoscopico
 Studio periodico dell’alto apparato escretore
(reni ed ureteri)
Terapia delle Neoplasie vescicali infiltranti
TERAPIE CON SACRIFICIO DELLA VESCICA
Linfo-adenectomia pelvica + cistectomia radicale
TERAPIE CON CONSERVAZIONE DELLA VESCICA
?????
Palliazione (resezioni reiterate, chemioterapia, RT)
TERAPIA DELLE NEOPLASIE VESCICALI INFILTRANTI
Gold standard:
CISTECTOMIA RADICALE
per via chirurgica
Rimozione di vescica e linfonodi pelvici
Prostata e vescicole seminali
Utero, ovaie e vagina
Derivazione urinaria





Scelta in base a stadio di malattia e performance
status (età, patologie associate)
Ureterocutaneostomia
Ureterosigmoidostomia
Ureteroileocutaneostomia
Neovesica ileale
IPERTROFIA PROSTATICA
BENIGNA
(IPB)
Ipertrofia Prostatica Benigna
Epidemiologia



La prostata va incontro a crescita significativa nel
corso dello sviluppo fetale, della pubertà e nella
tarda età media.
Tra 31 e 50 anni il tempo di raddoppiamento del
peso prostatico è 4.5 anni, tra 51 e 70 è 10 anni.
Prevalenza di IPB definita clinicamente varia dal
14% (40 anni) al 40% (70 anni).
Epidemiologia



A 55 anni il 25% degli uomini nota riduzione
della forza del getto urinario
Le portate di flusso max sono correlate all’età,
con picchi medi che diminuiscono di circa 2
ml/sec per ogni decennio
Aumento medio delle dimensioni della prostata
è di 6 ml/decennio
Eziologia


Caratterizzata dalla proliferazione delle
cellule stromali (prima) ed epiteliali (poi) e
dalla diminuzione della morte cellulare
programmata che porta ad accumulo di
cellule nell’area periuretrale
“Risveglio embrionale” del potenziale
induttivo delle cellule stromali
Eziologia


Gli androgeni sono necessari per la
proliferazione e differenziazione della
prostata ed inibiscono la morte cellulare
Nella prostata l’enzima 5a-reduttasi
converte il T in DHT
Eziologia




Ruolo degli estrogeni sicuro ma poco chiaro.
Alterata interazione stroma-epitelio (difetto
della componente stromale che inibisce la
proliferazione ghiandolare).
Fattori di crescita b-FGF, EGF, KGF, TGF-b
(ruolo restrittivo).
Fattori genetici e familiari.
Patologia



Prostata costituita da un 70% di elementi
ghiandolari e da un 30% di stroma.
IPB si sviluppa inizialmente nella zona di
transizione periuretrale prostatica.
Importanza della capsula prostatica nello
sviluppo del prostatismo.
Anatomia zonale
Patologia



IPB è un processo iperplastico (è scorretto parlare
di ipertrofia).
La maggioranza dei noduli periuretrali è di
carattere puramente stromale mentre quelli della
zona di transizione rappresentano una
proliferazione di tessuto ghiandolare.
Una parte significativa del volume ghiandolare è
costituito da muscolatura liscia.
Patologia
Fisiopatologia


Ipertrofia prostatica aumenta le resistenze
uretrali determinando modificazioni
compensatorie della funzione detrusoriale.
Le modificazioni detrusoriali indotte
dall’ostruzione, unite a quelle età-correlate
della vescica e del sistema nervoso,
conducono ad aumento della frequenza
minzionale, urgenza e nicturia.
Fisiopatologia

MODIFICAZIONI INDOTTE DALL’OSTRUZIONE SULLA
VESCICA:
1) Modificaz. che conducono ad instabilità o a diminuita
compliance (associate a frequenza ed urgenza
minzionale): sintomi irritativi.
2) Modificaz. associate a diminuita contrattilità
(ipovalidità del getto urinario, mitto intermittente,
esitazione iniziale, residuo post-minzionale) ed a
scompenso del detrusore: sintomi ostruttivi.
Componente statica
Ingrandimento prostastico
• Aumento del volume prostatico
• Lobo medio prostatico ostruente
(meccanismo a valvola)
• Rigidità del tessuto prostatico
Componente dinamica
Aumento del tono della
muscolatura liscia (mediata dai
recettori alfa)
periuretrale
Ostruzione allo
svuotamento vescicale
Sintomi ostruttivi
Adattamento vescicale
Sintomi irritativi
• Instabilità vescicale con contrazioni
detrusoriali involontarie
•Minzione imperiosa
•Riduzione del flusso
•Esitazione minzionale
•Minzione prolungata
•Sgocciolamento
•Pollachiuria
•Nicturia
Fisiopatologia


La principale modificaz. del detrusore nell’IP è la
trabecolatura, dovuta ad aumento del collagene ed
associata a residuo post-minzionale significativo.
Si verifica anche ipertrofia muscolare liscia
associata ad alterazioni intra ed extracellulari.
Fisiologia


Tono muscolare liscio attivo della prostata è
regolato dal sistema nervoso adrenergico
(alpha1-a è il sottotipo più rappresentato).
Non esiste chiara correlazione tra crescita
prostatica ed insorgenza dei sintomi: si parla di
LUTS (low urinary tract symptoms).
Complicanze

Infezioni delle vie urinarie, calcolosi vescicale,
scompenso detrusoriale, ritenzione urinaria
completa, insufficienza renale cronica.
Neoplasia Prostatica
Epidemiologia

Il tumore prostatico è oggi considerato il più importante
problema medico che colpisce la popolazione maschile

Incidenza: 214 casi ogni mille uomini in Europa

2° causa di morte oncologica nel maschio

Incidenza variabile nei diversi paesi in relazione al grado di
industrializzazione e componente anziana della popolazione
Fattori di rischio provati

Età

Razza:




Familiarità:




Incidenza maggiore in nord america e nord europa
Incidenza minore nel sud est asiatico
Se un giapponese emigra in USA il rischio si eleva !!
1 parente di 1° grado, il rischio di malattia raddoppia
2 parenti di 1° grado, il rischio incrementa da 5 a 11 volte
Nelle neoplasie familiari la malattia si presenta precocemente (6-7 anni
prima) con caratteri uguali al Ca non ereditario
Fattori di rischio ambientali (?)

Alimentazione, alcool, abitudini sessuali, esposizione ad ultravioletto,
lavoro
Diagnosi

PSA
Esplorazione rettale

Biopsia Prostatica

PSA


L’introduzione della misura del PSA
negli anni 80 ha radicalmente
modificato la diagnosi
E’ un marcatore organo specifico ma
non malattia specifico
PSA




E’ una proteasi della famiglia delle callicreine,
Viene prodotta dagli acini prostatici e immessa nel
liquido seminale (non nel torrente ematico) allo scopo di
determinare la lisi del coagulo spermatico
Può elevarsi nell’ipertrofia prostatica benigna, nella
prostatite e in altre affezioni prostatiche
Non esiste un limite superiore universalmente accettato
Esplorazione rettale




80% delle neoplasie origina dalla zona periferica che è
palpabile attraverso l’esplorazione rettale.
L’esplorazione rettale positiva è indicazione assoluta
all’accertamento bioptico
Oggi l’Er diagnostica circa il 18% di neoplasie
In un paziente con PSA tra 1 e 2ng/ml una esplorazione
rettale positiva ha un valore predittivo del 5-30%
Ecografia prostatica trans rettale




Riscontro di aree capsulari ipoecogene
Oggi esiste grande dibattito sulla validità
diagnostica
Esistono molti tumori prostatici isoecogeni
Nele linee guida EUA 2012 è citata solo come
strumento per guidare le biopsie prostatiche
Biopsia prostatica ecoguidata



Unico mezzo diagnostico definitivo
PSA ed ER guidano l’indicazione alla biopsia
prostatica
L’età del paziente, le comorbidità e l’aspettativa
di vita sono elementi sempre da tener in
considerazione
Biopsia prostatica ecoguidata

Un psa elevato alla prima misurazione non induce
una biopsia prostatica ma un ridosaggio sencondo
criteri standardizzati (astinenza da uso bici-moto,
rapp sessuali, stress fisico)
La tecnica standard prevede l’approccio
trans rettale


La via trans perineale solo per casi selezionati
(amputazione di retto)
Biospia Prostatica ecoguidata





Anestesia locale con lidocaina 2%
Profilassi antibiotica con chinolonico e preparazione
del retto
Primo set bioptico mirata alla zona capsulare
periferica posteriore e laterale
Prelievi aggiuntivi in zone sospette all’Er o
all’ecografia
Prelievi aggiuntivi nella zona di transizione
(adenoma) in caso di re biopsia
Biospia Prostatica ecoguidata


Numero di prelievi standard 8 per lobo
Biopsia delle vescichette seminali solo se
macroscopicamente infiltrate
Classificazione
TNM (tumor, node, metastasis) 2009



TX: Il tumore non può essere valutato
T0: Non vi è evidenza di tumore
T1: tumore clinicamente non apprezzabile (non palpabile, non
visibile con imaging)
T1a: tumore incidentale in meno del 5% del tessuto analizzato
T1b: tumore incidentale in più del 5% del tessuto analizzato
T1c: tumore diagnosticato con una biopsia prostatica
(eseguita per esempio per PSA elevato)
Classificazione
TNM (tumor, node, metastasis) 2009

T2 tumore confinato alla prostata




T3 tumore che si estende oltre la capsula prostatica



T2a: tumore coinvolgente meno di metà di un solo lobo
T2b: tumore coinvolgente più di metà di un solo lobo
T2c: tumore coinvolgente entrambi i lobi
T3a: estensione extracapsulare mono o bilaterale
T3b: estensione alle vescicole seminali
T4 tumore che si estende alle strutture vicine oltre le vescichette seminali
(collo vescicale, retto, sfintere striato, muscolatura pelvica)
Classificazione
TNM (tumor, node, metastasis) 2009

NX: il linfonodi regionali non possono essere valutati
N0: assenza di metastasi ai linfonodi regionali
N1: presenza di metastasi nei linfonodi regionali

M0: assenza di metastasi a distanza





M1a metastasi ai linfonodi non regionali
M1b metastasi alle ossa
M1c metastasi in altri siti
SUMMARY OF GUIDELINES ON
PRIMARY TREATMENT OF PCa
T1a




Watchful waiting: Standard treatment for well-, and moderately,
differentiated tumours and < 10-year life expectancy. In patients with >10year life expectancy, re-staging with TURP and biopsy is advised
Radical prostatectomy Optional in young patients with a long life
expectancy,
especially for poorly differentiated tumours
Radiotherapy Optional in younger patients with a long life
expectancy,especially for poorly differentiated tumours. Higher complication
risks after TURP, especially with interstitial radiation

Hormonal Not an option

Combination Not an option
SUMMARY OF GUIDELINES ON PRIMARY
TREATMENT OF PCa
T1b-T2b







Watchful waiting Asymptomatic patients with well-, and moderately,
differentiated tumours and a life expectancy < 10 years.
Patients who do not accept treatment-related complications
Radical prostatectomy Standard treatment for patients with life expectancy >
10 years who accept treatment-related complications
Radiotherapy Patients with a life expectancy > 10 years who accept
treatment-related complications. Patients withcontraindications for surgery. Unfit
patients with 5-10 years of
life expectancy and poorly differentiated tumours (combination therapy is
recommended; see below)
Hormonal: Symptomatic patients, who need palliation of symptoms, unfit for
curative treatment
Combination For high-risk patients, neoadjuvant hormonal treatment (NHT) and
concomitant hormonal therapy + radiotherapy results in increased overall
survival.
SUMMARY OF GUIDELINES ON PRIMARY
TREATMENT OF PCa
T3-T4




Watchful waiting Option in asymptomatic patients with T3, welldifferentiated and moderately differentiated tumours, and a life
expectancy < 10 years
Radical prostatectomy Optional for selected patients with T3a and a life
expectancy > 10 years
Radiotherapy T3 with > 5-10 years of life expectancy. Dose escalation >70
Gy seems to be of benefit. A combination with hormonal therapy should be
recommended (see below)
Hormonal Symptomatic patients, extensive T3-T4, high PSA level (>25-50
ng/mL), PSA-DT < 1 year. Patient-driven, unfit patients

Combination Overall survival is improved by concomitant and adjuvant

hormonal therapy (3 years) combined with external irradiation

Neoadjuvant therapy + radical prostatectomy: no indication B
SUMMARY OF GUIDELINES ON
PRIMARY TREATMENT OF PCa
N+, M0












Watchful waiting Asymptomatic patients. Patient driven (PSA < 20-50
ng/mL), PSA DT > 12 months. Requires very close follow-up
Radical prostatectomy No standard option
Radiotherapy No standard option
Hormonal: Standard therapy in N > N1
Combination No standard option.
M+
Watchful waiting No standard option.
May have worse survival/more complications than with immediate hormonal
therapy.
Requires very close follow-up
Radical prostatectomy Not an option C
Radiotherapy Not an option (given for cure) C
Hormonal: Standard therapy. Mandatory in symptomatic patients
Combination Not an option C
Nuove frontiere



Linfonodo sentinella
Valore terapeutico della linfectomia con
asportazione di linfonodi metastatici
Rivalutazione interventi robotici