slides: sindromi genetiche

Aspetti neuropsichiatrici nella
DISABILITà INTELLETTIVA
U.O. e Cattedra di Neuropsichiatria Infantile
Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione
Sezione di Neuroscienze dello Sviluppo
IRCCS G. Gaslini
SINDROME DELL’X-FRAGILE
Rappresenta una delle cause più frequenti di ritardo mentale ereditario
(1:4000 maschi; 1:6000 femmine)
Secondaria a mutazione “dinamica” con amplificazione di una
sequenza di DNA (triplette CGG) a livello del gene FMR1
Il tratto di DNA è instabile con tendenza ad aumentare nella
trasmissione da una generazione all’altra.
Premutazione n°di CGG da 50 a 200 - instabile
Mutazione n° di CGG > 200 metilazione del
promotore, blocco del gene ed assenza della
proteina FMRP
Quadro clinico classicamente descritto: dismorfismi facciali
macroorchidia
ritardo mentale
Crisi epilettiche nel 20% dei casi
Viso stretto e allungato
Fronte e mandibola
prominenti
Padigliori auricolari
ampi
Palato alto
ASPETTI NEUROLOGICI PRECOCI
sindrome ipotonico-spastico modesta (I anno di vita)
ipotonia con iperlassità legamentosa, ginocchia valghe, piedi piatti
iperreflessia profonda
Ritardo psicomotorio lieve: deambulazione a 18-24 mesi
SEGNI NEUROLOGICI MINORI
Impaccio nella motricità fine e globale - Sincinesie di accompagnamento Paratonia - Iperreflessia profonda - Riflesso plantare indifferente/S. di
Babinski (Quadro di debilità motoria nel ritardo mentale)
Intolleranza tattile (luce, rumori)
Insicurezza gravitazionale
Difficoltà alla discriminazione sensoriale
ASPETTI INTELLETTIVI E
NEUROPSICOLOGICI
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Deficit di vario grado, prev. medio-lieve (QI 50-70)
Profilo armonico delle prove verbali vs performance
Rallentamento dello sviluppo intellettivo in età prepubere
Difficoltà di memoria a breve termine, visuo-spaziale,
coordinazione visuo-motoria, problem-solving
(disfunzione dell’emisfero non –dominante)
• Deficit delle funzioni esecutive, labilità attentiva, di
concentrazione e di processing di informazioni sequenziali
(disfunzione frontale)
• Perseverazione ideatoria
• Limitato livello di ideazione e di interiorizzazione di
esperienze
= DIFFICOLTA’ DI APPRENDIMENTO, CAOS OPERATIVO
ORGANIZZAZIONE PSICOLINGUISTICA
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Produzione verbale precipitosa (tachilalia)
Alterazioni fonologiche
Perseverazione verbale
Ecolalia immediata o ritardata
Disprosodia
Alterazioni morfo-strutturali delle sequenze frasiche
= discorso di difficile comprensione
• Lacune nella decodificazione di strutture sintattiche
complesse
• Difficoltà a rispondere alle domande dirette
• Difficoltà all’uso del linguaggio nelle situazioni sociali
• Gestualità ricca
ASPETTI COMPORTAMENTALI
Fasi precoci
• Irrequitezza, instabilità psicomotoria
• Labilità attentiva
• Iperattività afinalistica
Successivamente
• Scarso controllo emotivo
• Modalità primitive di scarico dell’ansia
• Possibile eteroaggressività, autoaggressività
(morsicarsi le mani e le braccia, sbattere le mani)
ASPETTI PSICOPATOLOGICI
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Aspetti psiconeurotici (ossessività, fobie)
Stereotipie, bizzarrie
Deficit di attenzione con iperattività
Turbe depressive/maniacali
Autismo
Disturbo pervasivo dello sviluppo atipico
M. di Tourette
Sufficiente livello di autonomia personale e nell’ambiente
Discreta capacità di socializzazione
Miglioramento progressivo delle capacità adattive globali
Comportamento adattivo migliore delle competenze cognitive
GENOTIPO-FENOTIPO
NEUROCOMPORTAMENTALE
M:87% mutazione piena con 100% ritardo mentale, turbe
del linguaggio, stereotipie, iperattività, DDA, fobia
sociale
13% mosaicismo/mutazione piena incompletamente
metilata/mutazione piena con deficit di FMR1-P
high functioning (QI >70), disturbi di apprendimento,
difficoltà emozionali
F:mutazione piena, 50-59% ritardo mentale, anomalie
del linguaggio, stereotipie, ansia, depressione,
disabilità sociale; 41-50% normalità o disturbi di
apprendimento
premutazione, disordini schizoidi o depressivi
X-FRA e ASPETTI ELETTROFISIOLOGICI
EEG
Punte bi o trifasiche fronto-centrali (F-C) e/o centrotemporali (CT), di ampio voltaggio, a focolai indipendenti,
isolate o in brevi sequenze, drammaticamente attivate
dal sonno
(Musumeci et al. ‘91, ‘99)
Potenziali evocati somatosensitivi (PES)
Notevole incremento dell’ampiezza dei PES che vengono
denominati “giganti”
(Musumeci et al., ‘99)
EEG di sonno, età 9 aa
X-FRA E LOBO FRONTALE
vigilanza,
attenzione selettiva
ragionamento
astratto
(programmazione
sequenzialità movimento)
lobo frontale
area prefrontale
ASM
AM primaria
motricità: striato
programmazione
attività mentale
meccanismi
mnesici
DELEZIONE CR. 15q11-q13
Modello di imprinting genomico = informazione genetica
espressa diversamente secondo la sua origine parentale
Delezione del cr. 15q11-q13 di origine paterna:
Sindrome di Prader-Willi
Delezione del cr. 15q11-q13 di origine materna:
Sindrome di Angelman
SINDROME DI PRADER WILLI
Grave ipotonia centrale e difficoltà dell’alimentazione
prima infanzia
Iperfagia e progressivo patologico aumento di peso
tarda infanzia
Deficit cognitivo
Peculiare fenotipo comportamentale
Ipogonadismo
Bassa statura
Bassa statura
Obesità
Valgismo ginocchia
e piatto-valgismo
dei piedi
Diametro biparietale
ridotto
Rime palpebrali a
mandorla
Ipoplasia dello smalto e
gravi carie ad
insorgenza precoce
RPM: stazione seduta
12 mesi
marcia autonoma 24 mesi
Ritardo del linguaggio
Deficit cognitivo (QI medio 65)
Disturbi di apprendimento
Disturbi del
comportamento:
carattere capriccioso
impulsività
disobbedienza
litigi
pizzicare
manifestazioni compulsive
labilità emotiva
ansia
atteggiamento di ritiro
reazioni colleriche
umore triste
ipersonnia
ETA’ ADULTA
6-7% psicosi atipica con comportamenti
depressivi
Maggiori disturbi psicopatologici nei
soggetti con migliore controllo del peso
corporeo
Diminuzione numero e dimensione delle cellule
nel nucleo ipotalamico antero-laterale
Diminuiti livelli
di ossitocina
- iperfagia
- ipersonnia
- disturbi del comportamento
SINDROME DI ANGELMAN
Fenotipo normale alla nascita
Grave RSPM
(stazione seduta 12ms, marcia autonoma 3-4aa)
Marcia atassica e tremori aass
(“puppet syndrome”)
Funzione verbale assente
Atteggiamento “ilare”
Iperattività/ipereccitabilità
Disturbi del sonno
Ritardata crescita della circonferenza cranica
Sindrome epilettica
Microcefalia
Prognatismo
Macrostomia
Denti spaziati
FUNZIONE VERBALE
Funzione verbale assente per il grave ritardo
mentale e la disprassia motoria orale
Migliore comprensione della comunicazione non
verbale
Disprassia verbale: incapacità di imitare atti motori
orali
Utilizzo dei gesti o segni: solo nel 20% possibilità di
linguaggio dei segni standardizzato
Comunicazione aumentativa: possibile se
costantemente rinforzata
SINDROME EPILETTICA
- 80-90%
- esordio entro i 3aa
- convulsioni febbrili complesse
- crisi polimorfe
- farmacoresistenza nei primi anni di vita
- maggiore sensibilità alla terapia dopo i 6aa
- spesso risoluzione dopo i 12aa
SINDROME VELOCARDIOFACIALE
Anomalie del palato
Cardiopatia congenita
Facies tipica
Difficoltà di apprendimento
Ipocalcemia
Deficit immunitario
Microdelezione del cr. 22q11
Naso prominente con
radice nasale squadrata
e ali stette alla base
Rime palpebrali
ristrette
Capigliatura
abbondante
Ipoplasia malare e del
mento
Ipersviluppo mascellare
superiore
Faccia allungata
Mandibola retroposta
Microcefalia
Fenotipo neuropsichiatrico
Ipotonia
Ritardo del linguaggio e delle tappe posturo-motorie
Funzioni intellettive: da disturbi di apprendimento
a RM
Profilo cognitivo:
- QI verbale > QI performance
tipicamente
- area verbale > capacità
disarmonico
visuospaziali e ragionamento
non verbale
Compromissione delle abilità visuo-percettive, di problem solving e
planning con importante ripercussione sul pensiero astratto
COMPORTAMENTO
Impulsività-disinibizione
Introversione e timidezza
Deficit di attenzione e iperattività
Instabilità emozionale
Ansia
Simbiosi-dipendenza da un familiare
SINDROME DI WILLIAMS
Patologia cardiovascolare
Facies particolare
Anomalie del tessuto connettivo
Ritardo mentale
Specifico profilo cognitivo
Personalità peculiare
Anomalie endocrine
Delezione cr. 7q11
Linea sopraccigliare
allargata
Diametro bitemporale
ristretto
Rime palpebrali brevi
Radice nasale depressa
Epicanto
Edema periorbitario
Ipoplasia malare
Aspetto stellato dell’iride
Labbra sporgenti con bocca
aperta
Denti piccoli e spaziati
Viso e collo allungati
Aspetto scarno
Segni precoci
Irritabilità
Suzione ipovalida
Ipotonia
Iperlassità
Ritardo posturo-motorio
Ritardo nella funzione verbale
Difficoltà della motilità fine
Ritardo mentale lieve 75%
Profilo cognitivo disarmonico:
funzioni percettivo-motorie < capacità verbali e
di memoria
migliori performance ai test verbali rispetto ai
test visuospaziali
difficoltà in matematica, disegno, scrittura, ma
buon livello di lettura
linguaggio espressivo buono, comprensione
limitata
Sviluppo della funzione verbale
• Compare prima il fonema rispetto al
pointing
• Particolare attenzione al pattern del suono
piuttosto che al significato
• Problemi di semantica e di grammatica,
mascherati dalla buona memoria verbale
Aspetti comportamentali
Atteggiamento da “cocktail party”
Disturbo da deficit di attenzione +/- iperattività
Disturbo d’ansia
Faticabilità
Iperacusia
Labilità emotiva, sintomi despressivi
Indipendenza e livello di adattamento sociale
inferiore al livello cognitivo