pseudoermafroditismo femminile

Differenziazione sessuale, pubertà,
iperandrogenismi e sindrome
dell’ovaio policistico
Prof. Guido Ambrosini
Università degli Studi di Padova
Determinazione
del sesso
I cromosomi
sessuali possiedono
i geni che
regolano lo sviluppo degli organi sessuali interni
ed esterni e determinano il fenotipo maschile o
femminile
SESSO GENETICO
♂ Maschio XY ♀Femmina XX
Y contiene i geni SRY (Sex-determining Region Y)
DIFFERENZIAZIONE SESSUALE
Lo sviluppo dell’embrione in senso maschile o femminile dipende dalla
presenza o dall’assenza del “fattore di determinazione testicolare” (TDF)
una proteina zinc-finger prodotta dal gene SRY
Il differenziamento sessuale inizia nell’embrione alla VII settimana
di sviluppo
-Dotti di Wolff (maschio)
- Dotti di Müller (femmina)
Stadio bipotenziale alla VI settimana
DIFFERENZIAZIONE SESSUALE
I cromosomi sessuali inducono il differenziamento delle gonadi
mediante il gene SRY che si trova sul cromosoma Y
La proteina TDF fa proliferare la midollare della gonade
altrimenti prolifera corteccia della gonade
testicolo
ovaia
Gonadi maschili producono molti ormoni androgeni, ovaie producono
pochi ormoni androgeni :
• se le cellule ricevono ormoni androgeni si sviluppano caratteri ♂
• altrimenti si sviluppano caratteri ♀
Nel ♂ per azione del MRH (Fattore di
regressione dei dotti di Müller), prodotto
dalle cellule del Sertoli, il dotto di Müller va
incontro a completa regressione e permane
il dotto di Wolff
Nella ♀ in assenza dell’MRH dal dotto di
Müller si svilupperanno i genitali interni
femminili e in assenza di testosterone il
dotto di Wolff andrà in regressione
DIFFERENZIAZIONE SESSUALE
Le gonadi producono ormoni, a seconda dello schema di produzione:
Testosterone
Genitali interni maschili
+
Diidrotestosterone (DHT)
Genitali esterni maschili
+
Fattore di regress. dei dotti di Müller (MRH)
Regr. genit. interni femminili
♂
oppure
No testosterone
No genitali interni maschili
+
No diidrotestosterone (DHT)
Genitali esterni femminili
+
No fattore di regressione dei dotti di Müller
Genitali interni femminili
♀
SVILUPPO
DELLE GONADI
Stadio bipotenziale:
Alla VI settimana gli organi riproduttivi
hanno la potenzialità di svilupparsi in
strutture maschili o femminili
L’assenza di MRH
permette alla
gonade di
trasformarsi nelle
strutture femminili.
Il dotto di Wolff
degenera
Il gene SRY
(proteina TDF)
indirizza la gonade a
trasformarsi nei
testicoli che
producono
testesterone e MRH
che provoca la
degenerazione del
dotto di Müller
♂
♀
ANOMALIE DELLA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE
3 categorie principali:
• Anomalie della differenziazione gonadica
• Pseudoermafroditismi maschili
• Pseudoermafroditismi femminili
• Altre alterazioni minori:
nel ♂: ipospadia, ambiguità genitali
nella ♀: Sdr Rokitansky-Kuster-Haüser, anomalie
ostruttive mülleriane segmentarie
STATI INTERSESSUALI
Individui dotati di genitali esterni con
caratteristiche inappropriate o ambigue per
l’uno o per l’altro sesso:
•Pseudoermafroditismi maschili
•Pseudoermafroditismi femminili
•Ermafroditismi veri
DISORDINI DELLA DIFFERENZIAZIONE GONADICA
Individui con anomalie del corredo cromosomico sessuale o con
alterazioni geniche causa di gravi disturbi della differenziazione
gonadica:
•Sdr Klinefelter o disgenesia dei tubuli seminiferi:
Genotipo 47 XXY
•Sdr di Turner completa e sue varianti:
Genotipo X0
•Sdr di Swyer o disgenesia gonadica:
Genotipo 46 XY
•Ermafroditismo vero:
Presenza di tessuto sia ovarico che testicolare nello stesso individuo nella stessa gonade o in gonadi
diverse
ERMAFRODITISMO VERO
Generato da diverse possibili condizioni diverse:
•Mosaicismo dei cromosomi sessuali
•Chimerismo (presenza nello stesso individuo di più linee cellulari con diversa origine genetica:
es. ovocita binucleato con 2 spermatozoi diversi)
•Traslocazione (o scambio di materiale genico tra un cromosoma Y e un autosoma o un
cromosoma X)
•Gene autosomico mutante
PSEUDOERMAFRODITISMO MASCHILE
Individuo con gonadi di tipo maschile ma con dotti genitali e genitali
esterni incompletamente mascolinizzati o dotati in vario grado di
caratteristiche fenotipiche femminili.
Possibili cause
•Mancata risposta all’HCG e all’LH con ipoplasia delle cellule del Leydig
•Difetto specifico e familiare della biosintesi del Testosterone
•Insensibilità familiare periferica agli androgeni
•Difetti del metabolismo intracellulare del Testosterone
•Deficit della sintesi del fattore di regressione dei dotti di Müller o della risposta a
tale fattore
•Aberrazione dell’organogenesi testicolare
PSEUDOERMAFRODITISMO FEMMINILE
Individuo con cariotipo femminile, ovaie di normale aspetto e
sviluppo e con genitali esterni e caratteri sessuali secondari più o
meno estesamente mascolinizzati.
Per lo più legati ad un eccesso di androgeni durante la vita fetale
Possibili cause
•Assunzione materna di progestinici 19-norderivati del testosterone
•Sdr adrenogenitale
•Deficit di 11β-idrossilasi
•Deficit di 3β-idrossilasi
PUBERTA’
Periodo dell’età evolutiva caratterizzato da:
complesse mutazioni somatiche e psicologiche
che portano progressivamente l’individuo al
completamento della crescita staturo-ponderale
e al raggiungimento della piena
maturità sessuale e delle capacità riproduttive
PUBERTA’
Il ‘primum movens’:
riattivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi
con la ripresa della secrezione pulsatile del GnRH
(ipotalamico) in seguito all’allentamento
dell’azione del gonadostato
Aumentata secrezione di gonadotropine (FSH e
LH) dall’ipofisi (in particolare aumento di ampiezza e
frequenza dei picchi di LH rispetto a FSH)
Stimolazione delle gonadi.
GONADOSTATO
Regione del SNC deputata al controllo inibente
della secrezione del GnRH
Attivo fino alla pubertà
Ipersensibile agli estrogeni
Blocca i neuroni deputati alla secrezione di GnRH
laddove il resto dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade è
perfettamente in grado di funzionare
PUBERTA’
Maturazione caratteri sessuali primari
(gonadi)
Maturazione caratteri sessuali secondari
(peli pubici e ascellari, seno e genitali esterni)
Growth spurt (scatto della crescita)
PUBERTA’
Il momento di inizio e conclusione sono sotto
controllo genetico e variano in gruppi etnici diversi (es.
afroamericani pubertà più precoce rispetto ai coetanei
caucasici)
stato nutrizionale e condizioni socio-economiche
sembrano essere la causa di progressivo anticipo degli
ultimi (2-3 mesi ogni decade!!)
Dimagrimento improvviso = amenorrea
Sovrappeso del 30% accelera inizio sviluppo
Marshall e Tanner negli anni ’70 hanno descritto i
cambiamenti della pubertà in base a una scala di valutazione
tuttora universalmente utilizzata:
♂
genitali (necessaria misurazione testicoli con orchidometro :
passaggio da 3 a 4 ml segna avvio maturazione puberale) e
peluria pubica*
♀
seno (necessaria valutazione attenta della reale componente
ghiandolare mammaria) e peluria pubica*
*(valutare come significativi i ‘peli terminali’ scuri, lunghi arricciati)
INIZIO DELLA PUBERTÀ
8-13 anni nelle femmine
9-14 anni nei maschi
PUBERTA’
Adrenarca: iniziale produzione di androgeni da parte del surrene (circa 2
anni prima dell’avvio della crescita staturale)
Allentamento del gonadostato
Gonadarca: attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade
Telarca: sviluppo della ghiandola mammaria
Pubarca: comparsa dei peli pubici
Menarca: primo flusso mestruale (in media tra 10 e 16 anni)
Sviluppo puberale ♂
Sviluppo puberale ♀
PUBERTA’ PRECOCE
Comparsa di due caratteri sessuali secondari ad
una età inferiore a -2 DS rispetto alla media della
popolazione e con avanzamento significativo
della maturazione scheletrica:
< 8 ANNI NELLE ♀
< 9 ANNI NEI ♂
PRECOCITA’ PUBERALE
Pubertà precoce vera
Pseudopubertà precoce
Pubarca prematuro isolato
Telarca prematuro isolato
PUBERTA’ PRECOCE
Si definisce ‘vera’ o ‘centrale’ o ‘GnRH dipendente’
quando lo sviluppo puberale consegue ad una
prematura attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisigonadi.
Va differenziata dalla “pseudopubertà precoce”:
eccessiva produzione periferica di steroidi sessuali
(estrogeni/androgeni) non conseguente ad
aumento di GnRH che porta quindi a comparsa di
caratteri sessuali secondari ma non a maturazione
gonadica
PUBERTA’ PRECOCE
La valutazione clinica deve essere volta a cogliere le
modificazioni cliniche, auxologiche, ormonali tipiche della
pubertà ‘fisiologica’
LH, FSH, 17-beta- estradiolo basali
GnRH test
Eco pelvi: valutazione morfologia ovaio (cisti?), utero (rapporto
corpo/collo)
RMN regione ipotalamo-ipofisaria (lesioni espansive?cisti?)
PUBERTA’ PRECOCE
Test da stimolo con GnRH:
somministrazione di 100 mcg ev di GnRH e prelievi
seriati (0’-30’-60’) per LH e FSH
Per valutare se l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi è
attivato o no.
-Pubertà precoce: picco LH/FSH>1 e LH >8mU/ml
-Pseudopubertà precoce: risposta piatta a GnRH
PUBERTA’ PRECOCE VERA
Dal punto di vista eziologico ci sono due forme:
idiopatica (quando non sono identificabili fattori
causali) e secondaria a lesioni organiche
Le forme idiopatiche sono significativamente più
frequenti soprattutto nel sesso femminile e nelle
fasce di età più avanzate (meno lontane dall’età
‘fisiologica’)
Fattori di rischio di forme secondarie: sesso
maschile ed esordio puberale molto precoce
IDIOPATICA
SECONDARIA
Sporadica
Neoplastica (amartoma, glioma,
astrocitoma)
Familiare
Flogistica (meningite, encafalite,
ascessi)
Malformativa (idrocefalo, cisti
aracnoidea,mielomeningocele, NF,
sclerosi tuberosa)
Iatrogena (chemio-radioterapia)
Traumatica (trauma cranico)
PUBERTA’ PRECOCE:
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO
• Esordio molto precoce pubertà
• Ritardo mentale o problemi psicologici
legati alla precoce attivazione puberale
• Tendenza a progressione molto rapida
caratteri sessuali ed età ossea
• Prognosi staturale particolarmente severa in
relazione al target genetico familiare
PUBERTA’ PRECOCE:
TRATTAMENTO
• Il trattamento è rappresentato da analoghi
del gNRH che determina down-regulation e
quindi ridotta secrezione LH e FSH
legandosi ai recettori ipofisari per LHRH
• Dopo un’iniziale e fugace stimolazione del
rilascio di gonadotropine, queste vengono
stabilmente soppresse
PSEUDOPUBERTA’ PRECOCE
E’ indipendente dalle Gonadotropine-:
caratterizzata da elevati valori di steroidi
sessuali (prodotti da ovaio/testicolo o surrene)
e valori molto bassi di Gonadotropine
(inibite)
Può essere ad evoluzione sia iso che
eterosessuale a seconda dello steroide sessuale
prodotto in eccesso e/o che si tratti di un
soggetto femmina o maschio
Cause di pseudopubertà precoce
• Sindrome aderno-genitale
• Tumori secernenti:
β-HCG (Germinomi, corionepiteliomi, epatoblastomi,
teratomi, seminomi)
Testosterone (T. a cell Leydig)
Deidroepiandrosterone o altri androgeni (Surrene o
ovaio)
• Sindrome Mc Cune Albright: displasia fibrosa
poliostotica, macchie cutanee caffè-latte a margini
irregolari, pseudopubertà precoce
Pubarca prematuro isolato
Comparsa di peluria pubica prima degli 8anni nella femmina e
dei 9 anni nel maschio, in assenza di altri segni di sviluppo
puberale
Più frequente nelle femmine
Nella > parte dei casi condizione benigna dovuta elevazione
prematura degli steroidi surrenalici che generalmente precede di
poco lo sviluppo puberale
!!può essere il primo segno di tumore surrenalico, gonadico o
pubertà precoce vera
Telarca prematuro isolato
Sviluppo mono/bilaterale della ghiandola mammaria nella
femmina prima degli 8 anni, in assenza di altri segni di sviluppo
puberale
Possibile:
•Pubertà precoce centrale
•Assunzione di estrogeni
•Sindrome Mc Cune Albright
•Cisti ovariche/neoplasie secernenti B-HCG
PUBERTA’ RITARDATA
Mancata comparsa dei caratteri sessuali secondari e dello
scatto staturale all’età di 14 anni
In senso stretto quando si fa diagnosi di deficit
gonadotropo transitorio e reversibile cioè quando vi è un
ritardo nella maturazione del sistema ipotalamo-ipofisi
Cause:
Genetica (familiarità)
Patologie croniche gravi
Malassorbimento
Menarca ritardato: comparsa del primo flusso mestruale
tra 16 e 18 anni
IPERANDROGENISMI FEMMINILI
Iperincrezione di androgeni nella donna
Manifestazioni cliniche:
• Acne (principalmente al volto)
• Ipertricosi (eccessivo sviluppo dell’apparato pilifero nelle
zone di distribuzione tipiche del sesso femminile)
• Irsutismo (eccessivo sviluppo dell’apparato pilifero in zone
di distribuzione tipiche del sesso maschile)
• Alterazioni mestruali/amenorrea
• Sterilità
• Virilizzazione
• Ipertrofia del clitoride
• Calvizie androide
Più
frequenti
•Abbassamento del tono della voce
•Ipertrofia delle masse muscolari
•Ipotrofia mammaria
•Influsso psicologico
ANDROGENI FEMMINILI
Nella donna i principali androgeni presenti nel plasma sono:
TESTOSTERONE
•
•
•
Il più attivo, in condizioni fisiologiche concentrazione di 0.2-0.8 ng/ml)
Produzione: 25% ovaio, 25% surrene, 50% conversione perif. Androstenedione
80% legato a SHBG, 19% all’Albumina, 1% libero
ANDROSTENEDIONE
•
Produzione: 50% ovaio, 50 % surrene
DEIDROEPIANDROSTERONE (DEA)
•
Produzione: 10% ovaio, 90 % surrene
DEIDROEPIANDROSTERONE SOLFATO (DEAS)
•
Produzione: 100 % surrene
IPERANDROGENISMI FEMMINILI
Cause
Ovariche:
• Sindrome dell’ovaio policistico e anovularietà croniche
• Tumori androgeno secernenti: T. a cell. di Sertoli-Leydig, T. a cell. dell’ilo, T. a cell. lipidiche (o
ipernefroide), Ginandroblastoma (o T. misto dello stroma gonadico)
•
Patologie non tumorali: Iperplasia dello stroma, Iperplasia delle cell. ilari, Luteoma della gravidanza
Surrenaliche:
• Sindrome adreno-genitale o iperplasia surrenalica congenita (Deficit della 21-idrossilasi)
• Sindrome e malattia di Cushing
• Tumori virilizzanti del surrene
Periferiche (irsutismo idiopatico) (non aumento dei livelli circolanti di testosterone):
• Iperfunzione locale della 5α-reduttasi
Deficit della proteina vettrice (SHBG):
• Ridotta sintesi epatica nell’ipotiroidismo e acromegalia
• Aumentato metabolismo nell’ipertiroidismo
• Deficit congenito, epatopatie degenerative, iperprolattinemia
Irsutismo iatrogeno
SURRENE E PRODUZIONE ORMONALE
La produzione di ormoni steroidei da parte del surrene avviene a carico
della corticale del surrene
SURRENE E PRODUZIONE ORMONALE
Cortisolo
Principale ormone della famiglia
dei glucocorticoidi
Aldosterone
Principale ormone della famiglia
dei mineralcorticoidi
Agisce sul rene, dove regola
l’assorbimento di sodio e
l’escrezione
di
potassio,
contribuendo così a regolare la
quantità
di
sali
presenti
nell’organismo.
SINDROME ADRENO-GENITALE
Malattia ereditaria che colpisce entrambi i sessi
Causata da un difetto enzimatico trasmesso geneticamente, che
riguarda la sintesi surrenalica di cortisolo e aldosterone
Nella forma più comune (circa il 95% dei casi) l’alterazione genetica
consiste nel deficit dell’enzima 21-idrossilasi
SINDROME ADRENO-GENITALE:
PATOGENESI
La 21-idrossilasi è responsabile di una delle tappe che portano alla sintesi di
cortisolo e aldosterone
Il deficit dell’enzima porta ad una ridotta sintesi di cortisolo e aldosterone
Di conseguenza, si accumulano i composti intermedi, che dovrebbero essere
trasformati dall’enzima. Il principale di questi è 17 idrossi-progesterone
L’ipofisi risponde all’ assenza in circolo di cortisolo con la produzione di
ACTH che stimola le ghiandole surrenali ad iniziare le tappe di produzione di
cortisolo.
L’ ACTH stimola i surreni (iperplasia del surrene) aggravando quindi
l’accumulo di 17 idrossi-progesterone
Dal 17 idrossi-progesterone derivano anche gli ormoni sessuali maschili
(androgeni); perciò l’accumulo di 17 idrossi-progesterone porta ad un aumento
di androgeni
COLESTEROLO
COLESTEROLO DESMOLASI
D 5- PREGNENOLONE
3 b IDROSSISTER. DEIDROG.
PROGESTERONE
17 a IDROSSILASI
DHEA
17-OH D 5- PREGNENOLONE
21-IDROSSILASI
3 b IDROSSISTER. DEIDR.
DEOSSICORTICOSTERONE
11 b IDROSS.
17-OH PROGESTERONE
CORTICOSTERONE
D4 ANDROSTENEDIONE
21-IDROSSILASI
11- DEOSSICORTISOLO
18-IDROSSICORTICOSTERONE
11 b IDROSS.
TESTOSTERONE
ESTROGENI
ALDOSTERONE
CORTISOLO
VIA NORMALE DELLA STEROIDOGENESI
COLESTEROLO
•COLESTEROLO DESMOLASI
D 5- PREGNENOLONE
•3 b IDROSSISTER. DEIDROG.
PROGESTERONE
•17 a IDROSSILASI
17-OH D 5- PREGNENOLONE
•21-IDROSSILASI
DHEA
•3 b IDROSSISTER. DEIDR.
DEOSSICORTICOSTERONE
•11 b IDROSS.
17-OH PROGESTERONE
CORTICOSTERONE
D4 ANDROSTENEDIONE
•21-IDROSSILASI
11- DEOSSICORTISOLO
18-IDROSSICORTICOSTERONE
ALDOSTERONE
•11 b IDROSS.
CORTISOLO
TESTOSTERONE
ESTROGENI
STEROIDOGENESI NELLE SINDROMI ADRENO-GENITALI
DEFICIT 21-IDROSSILASI: VARIANTI
Forma classica
Alla nascita genitali ambigui e turbe elettrolitiche da carenza di
cortisolo
Forma ad insorgenza tardiva
Insorgenza puberale: pseudopubertà precoce eterosessuale
Insorgenza postpuberale: irsutismo, raro virilismo, irregolarità
mestruali
Forma criptica
Evidenziata solo con test all’ACTH
ANOVULARIETA’
Situazione disfunzionale in cui risultano alterate la capacità ovulatoria ed
eventualmente anche l’andamento del ciclo mestruale pur conservandosi la
secrezione degli estrogeni
Anomalie della secrezione ciclica dell’FSH per eccesso del feed-back negativo
(situazioni che producono persistenza della secrezione di estrogeni all’inizio del ciclo)
•Eccesso di conversione degli androgeni circolanti in estrogeni (obesità, situazioni di
stress)
•Ipotiroidismo, malattie epatiche con rallentato metabolismo estrogenico
Anomalie della secrezione ciclica dell’LH con difetto del feed-back positivo
(inadeguatezza del picco degli estrogeni per carenza di FSH o insufficienza intrinseca
dei follicoli)
•Iperinsulinismo (diabete di tipo II, obesità)
La sindrome dell’ovaio policistico
DEFINIZIONE
La PCOS è una patologia eterogenea a causa
indeterminata caratterizzata da:




Morfologia ovarica alterata (ovaio PCO)
Anomalie della steroidogenesi ovarica
Iperinsulinemia
Alterata produzione e secrezione delle
gonadotropine ( LH)
EPIDEMIOLOGIA
• 4-8% delle donne in età fertile
• Causa più comune di sterilità anovulatoria
• 75% delle donne PCOS sono infertili
SEGNI E SINTOMI
 irregolarità mestruali ( 50%)  acne (33%)
 amenorrea (20%)
 infertilità
 anovularietà
 obesità (35 – 50%)
 irsutismo (70%)
 acanthosis nigricans
 alopecia androgenica
 poliabortività
PCOS: FISIOPATOLOGIA
Si caratterizza per le seguenti alterazioni ormonali:
• LH/FSH > 2.5 (con FSH normale o leggermente ridotto)
• A degli estrogeni con A relativo soprattutto dell’E1
• Anomalie produzione del progesterone
• A degli androgeni (aumento del Testo dal 50 al 150%, dell’A4,
E del dheas)
• D dell’SHBG
L’alterato LH/FSH determina un continuo e parziale sviluppo
dei follicoli che non raggiungono la piena maturazione ma
vanno incontro a:
1) Atresia: sotto lo stimolo dell’LH vengono
secrete elevate quantità di androgeni
2) Formazione di Cisti Follicolari Multiple (ø di 4-6 mm)
circondate da cellule tecali iperplasiche spesso luteinizzate
Squilibri ormonali
LH/FSH > 2,5
FSH
Arresto maturazione
follicoli
LH
Luteinizzazione cells tecali +
iperplasia stromale
1) Atresia follicolare
2) Cisti follicolari
Aromatizzazione periferica in E1
Estrogeni
Androgeni
SHBG
IGF-1
Conseguenza di questi complessi squilibri sono:
a) Aspetto ecografico caratteristico dell’ovaio
Caratteristiche tipiche: Superficie 2x, volume >2.8x, spessore tunica esterna > 50%
(formante capsula bianca,perlacea e sclerotica), stroma sottocorticale 5x, molti
follicoli di cui nessuno dominante distribuiti in superficie a rosario
b) Aumento degli androgeni:
• impatto negativo su sviluppo
e maturazione follicolare
• inibiscono recettore LH
FSH indotto
• ad elevate concentrazioni
inibiscono sintesi dell’enzima
aromatasi e così la loro
trasformazione in estrogeni
c) A del rischio a causa dell’iperestrogenismo, di
K mammario e K endometrio
80% DELLE PAZIENTI OBESE
30-40% DELLE PAZIENTI NORMOPESO
E’ presente in alcune pazienti PCOS obese e non obese
una resistenza periferica all’insulina con iperinsulinismo.
L’insulinoresistenza sarebbe dovuta ad un’anomalia
nella traduzione del segnale dopo legame al recettore, oltre
all’obesità
La regolazione della fosforilazione del recettore insulinico
sarebbe modificata da influenze su base genetica.
EFFETTI DELL’ IPERINSULINEMIA (1)
- attiva il recettore IGF1 stimolando la produzione
tecale degli androgeni
- ha azione diretta sul fegato dove inibisce la sintesi di
SHBG
- altera il profilo lipidico in senso aterogeno
• obesità e intolleranza glucidica
•  dei trigliceridi,  delle HDL
•  del rischio di diabete gestazionale
• ipertensione arteriosa in 5ª-6ª decade
CRITERI DIAGNOSTICI
(2003-Rotterdam PCOS Consensus)
La diagnosi è data dalla presenza di almeno due criteri:
• Oligo o anovulazione
• Segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo (se il
testosterone totale supera i 4.8 nmol/L si deve indagare
per altre cause di iperandrogenismo)
• Ovaio policistico all’ecografia (o all’ispezione diretta): 12 o
più follicoli di diametro medio tra 2-9 mm e/o aumento del
volume ovarico (>10 cm3)
Devono essere escluse altre cause di iperandrogenismo come
l’iperplasia surrenale congenita, la sindrome di Cushing o tumori
secernenti androgeni.
TERAPIA
Dovrebbe mirare a:
• regolarizzare i cicli mestruali
• ripristinare l’ovulazione (e dunque la fertilità)
• ridurre i segni clinici dell’iperandrogenismo
• arrestare la tendenza al progressivo aggravamento
Attualmente non esiste una terapia che tratti la sindrome
radicalmente
scegliere la strategia più
adatta a risolvere il problema più importante
Proposta di approccio terapeutico:
Desiderio di gravidanza?
Si
No
DESIDERIO DI GRAVIDANZA
no
Valutazione del Problema Principale
Se irregolarità mestruali
± irsutismo:
• Estroprogestinici
(l’estrogeno più usato è l’etinilestradiolo,
il progestinico è il ciproterone acetato per
le sue proprietà antiandrogeniche)
Se iperandrogenismo e
Irsutismo:
• spironolattone
• flutamide
• finasteride
• glutamide
Spironolattone*:
• è un antiandrogeno
• inibisce la sintesi di Diidrotestosterone
• sua efficacia è maggiore se usato in sinergismo con
contraccettivi orali
• l’efficacia della Flutamide è simile a quella dello
spironolattone
Glutamide:
• è antiandrogeno esclusivamente periferico
• agisce solo a livello dell’unità pilo-sebacea
* - Futterweit, 1999 “PCOS: perspectives and management” Obstet Gynecol Surv
- Kidson, 1998 “Polycystic ovary syndrome: a new direction in treatment”, Med J Aust
- Lee O et al, 2000 “Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for
Hirsutism and/or acne”, The Cochraine Library
TRATTAMENTO DELL’INFERTILITA’
OBIETTIVI




Diminuire il peso corporeo
Ottenere l’ovulazione
Raggiungere la maturazione endometriale
Evitare la sindrome da iperstimolazione
ovarica
 Evitare le gravidanze plurigemellari
TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’
CALO DEL PESO
L’iperinsulinismo è direttamente proporzionale al BMI
Una
del peso (7%)
la sensibilità all’insulina e
favorisce il ripristino dell’ovulazione
MA
1) > parte pz non riesce a dimagrire
2) 10-30% pz con PCOS sono normopeso
TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’
CLOMIFENE CITRATO
50-150 mg/die x 5 gg
Trattamento di I linea per l’induzione dell’ovulazione
MECCANISMO D’AZIONE: down-regulation dei
recettori per gli estrogeni a livello ipotalamico
RISULTATI: 80% ovulazione
35-40% gravidanza (3-6 cicli ovulatori)
75% delle gravidanze entro III ciclo
PROBLEMI: effetto antiestrogenico a livello endometriale,
cervicale, ovocitario
Le pazienti resistenti al CC (20-25%) presentano livelli più elevati di androgeni, obesità
marcata e insulinoresistenza.
Clomifene Citrato
antiestrogeno
Compete con i recettori specifici a livello
ipotalamo-ipofisi inibendo feed-back negativo E2
Pulsazioni GnRh, LH, FSH
FSH con maturazione del follicolo ed
E2
Feed-back positivo E2 sull’asse ipotalamo-ipofisi
Picco ovulatorio di LH
ovulazione e
formazione del corpo luteo
Livelli Testosterone ed androstenedione
White MC, 1994, “Pcos : 2 diagnosis and management.”
TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’
METFORMINA
850mg 2v/die o 500mg 3v/die x 6 mesi
MECCANISMO D’AZIONE: abbassa i valori glicemici senza
causare ipoglicemia, aumentando la sensibilità all’insulina a livello epatico
e muscolare. Regolarizza il ciclo mestruale, induce l’ovulazione e le
possibilità di gravidanza.
RISULTATI: - ovulazione 60% in 3-6 mesi (non dati sulla % di gravidanza)
- +CC: ovulazione 66%; gravidanza 34%
- pz. resistenti a CC: 40% ovulazione; 25% gravidanza*
PROBLEMI: Studi osservazionali e solo su pazienti obese. Effetti
secondari (nausea, vomito, diarrea) che inducono ad abbandonare il
trattamento.
*Costello MF, Eden JA, A systemic rewiev of the reproductive system effects of metformin in patients with
PCOS. Fertil Steril 2003;79:1-13.
TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’
METFORMINA + rFSH
Associazione Metformina + rFSH, come stimolazione
sia nelle IUI sia nelle FIVET*
• maggior controllo della crescita follicolare
• maggior numero di follicoli maturi, evitando lo
sviluppo multifollicolare
• minor rischio di gravidanza multipla e di
iperstimolazione ovarica
Pretrattamento con metformina in IVF#
 non migliora la stimolazione o l’outcome clinico
 incremento del pregnacy rate
*Yarali H, 2002, “Coadministration of metformin during rFSH treatment in patients with clomiphene citrateresistant Pcos: a prospective randomized trial.” Hum Reprod
# Kjotrod SB et al., Metformin treatment before IVF/ICSI in women with PCOS ; a prospective, randomized,
double bind study. Hum Reprod 2004;19:1315-22.
TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’
METFORMINA E RISCHIO DI ABORTO
• Ha effetto positivo sui alcuni fattori di rischio di aborto del I
trimestre (iperinsulinemia, insulinoresistenza, iperandrogenismo,
obesità).
•
statisticamente significativa dell’incidenza di aborto precoce.
• Categoria B: non è associata ad outcome fetale negativo, ad
anomalie congenite, di peso o lunghezza alla nascita.
• Diminuzione di incidenza di diabete gestazionale nelle pazienti
che ne hanno fatto uso anche dopo il I trimestre.
Glueck CJ, Wang P et al., Pregnancy outcomes among women with PCOS treated with metformin.
Hum Reprod 2002;17:2858-2864.
TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’
Troglitazone:
Miglior risposta in pz con BMI più basso vs
Metformina
Interrompere somministrazione in caso di
gravidanza
Mancano studi che ne attestino teratogenicità
Dunaif A, 1996, “The insulin sensitising agent troglitazone improves metabolic and
reproductive abnormalities in the Pcos”
Ehrmann D, 1997, “Troglitazone improves defects in unsulin action,insulin secrection,
ovarian steroidogenensis, and fibrinolysis in women Pcos”
RESEZIONE OVARICA CUNEIFORME
Mediante diatermocoagulazione o vaporizzazione
laser per via laparoscopica (drilling)
Androgeni intraovarici
Normalizzazione dei meccanismi di feed-back
ovarici-ipofisari
tecnica utilizzata in passato
Farquhar C, 2000, “Laparoscopic drilling by diathermy or laser for ovulation induction in
anovulatory Pcos.”
TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’
GONADOTROPINE ESOGENE
 Induzione dell’ovulazione nelle pazienti che non
rispondono a CC o CC+metformina
 3 – 6 tentativi con tecniche di I livello falliti (IVF)
 difficoltà nel controllare il numero di follicoli prodotti
TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’
GONADOTROPINE ESOGENE
INDUZIONE DELL’OVULAZIONE
Protocollo step-up convenzionale
Protocollo step-up a basse dosi
Protocollo step-down
TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’
GONADOTROPINE ESOGENE
Protocollo step-up convenzionale
Protocollo chronic low-dose
basso dosaggio per 14 gg
e  minimo ogni 7 gg
75 UI ogni 5-7 gg
gravidanze
20 %
gravidanze
33,3%
gravidanze gemellari
22%
gravidanze gemellari
14%
Nel protocollo chronic low–dose  il n° di follicoli, la concentrazione
di E2 il giorno di HCG e il rischio di OHSS.
Hedon B et al. A comparative prospective study of a chronic low-dose vs a conventional ovulation
stimulation regimen using rFSH in anovulatory infertile woman. Hum Reprod 1998;13:2688.
TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’
GONADOTROPINE ESOGENE
Protocollo step-down
150 UI e  con follicolo dominante
Protocollo chronic low-dose
basso dosaggio per 14 gg
e  minimo ogni 7 gg
cicli monofollicolari
32%
cicli monofollicolari
68%
ovulazione
51,3%
ovulazione
70,3%
IL PROTOCOLLO CHRONIC LOW-DOSE SEMBRA ESSERE IL
MIGLIORE IN TERMINI DI % DI OVULAZIONE, DI GRAVIDANZE
OTTENUTE, RIDUCENDO IL RISCHIO DI OHSS E DI GRAVIDANZE
MULTIPLE
Christin-Maitre S et al. A comparative randomized multicentric study comparing the step-up versus the step
down protocol in PCOS. Hum Reprod 2003;18:1626.
PCOS e sterilità
TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’
ANTAGONISTI
• Usati in IVF
• Prevengono la luteinizzazione precoce
• Permettono la crescita omogenea dei follicoli
• Consentono stimolazioni più brevi, con minori quantità di FSH e valori di
E2 più bassi
• Non vi sono differenze di risultato in termini di pregnancy rate rispetto al
protocollo lungo
• Permettono l’induzione dell’ovulazione con gli agonisti
• Riducono il rischio di OHSS
• Da somministrare anche in fase follicolare precoce?
Hwang JL et al Hum Reprod 2004. Cardone VS, Fertil Steril 2004.
III GIORNATE ALGHERESI DI GINECOLOGIA E OSTETRICIA
PROSPETTIVE FUTURE
INIBITORI DELL’AROMATASI
inibizione dell’aromatasi periferica,  del livello di estrogeni
liberazione dell’asse ipotalamo-ipofisi dal feedback negativo
 delle gonadotropine endogene
Gli inibitori dell’aromatasi non provocano la down-regulation degli ER,
hanno un t/2 rapido, non hanno effetti avversi su organi e tessuti
estrogeno-dipendenti
L’ultima generazione di questi farmaci è stata recentemente
approvata per il trattamento del carcinoma della mammella nelle
donne in post-menopausa
PROSPETTIVE FUTURE
INIBITORI DELL’AROMATASI
NELLE PAZIENTI CC RESISTENTI PER
L’INDUZIONE DELL’OVULAZIONE*
2,5 mg/die dal III al VII
giorno del ciclo
NELL’IPERSTIMOLAZIONE
OVARICA CON FSH#
2,5 mg/die dal III al VII
giorno del ciclo + rFSH
75% ovulazione
 UI di rFSH
17% gravidanza
 cicli cancellati
Spessore endometriale adeguato
con valori di E2 
% gravidanza simili o
superiori al solo rFSH
*Mohamed F et al., Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate
response to CC. Fertil Steril 2001;75:305-309.
#Mohamed F et al., Aromatase inhibition reduces the dose of gonadotrophin required for controlled ovarian
hyperstimulation. J Soc Gynecol Investing 2004;11:406-415
PROSPETTIVE FUTURE
IN VITRO MATURATION
1994: prima gravidanza ottenuta in una paziente PCOS
Vantaggi: - semplificazione del trattamento
- riduzione dei costi
- assenza di effetti collaterali
- no OHSS
- Lo sviluppo del follicolo dominante non sembra influire sul risultato*
- 36h prima del OPU si somministra HCG o LH (priming)
migliora la
maturazione degli ovociti e la qualità
- Difficoltà#nella sincronizzazione endometriale
embrionaria
- Blanda stimolazione con FSH?
*Chian RC et al, State of art in in-vitro oocyte maturation. Curr Opin Obstet Gynecol 2004;16:211
#Chian RC et al,Prospective randomized study of hcg priming before immature oocyte retrieval fron unstimulated
women with PCOS. Hum Reprod 2000;15:265.
CONCLUSIONE
Viste tutte le possibili opzioni terapeutiche,
attualmente è molto basso il numero di
pazienti PCOS anovulatorie che non
ottengono la gravidanza desiderata