Quali test ormonali ed indagini strumentali per la diagnosi di

Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS)
Gianluca Straface
Policlinico Abano Terme
Definizione
1921
1935
Archad and Thiers
the diabetes of
bearded women
1968
1947
Kierland et al
Acanthosis nigricans is
frequent in women with
hyperandrogenism and
diabetes
Stein and Leventhal
Amenorrhea with
Polycystic ovaries
1976
1980
Khan et al.
Focus on the
association between
insulin resistance,
acanthosis nigricans,
and hyperandrogenism
Bron and Winkelmann
suggested a genetic base
for Insulin resistance
diabetes mellitus
1990
2003
2012
NIH expert conference
1) Hyperandrogenism
2) Oligo-ovulation
3) Exclusion of other
disorders
Burghen et al.
PCOS with
hyperandrogenism
had insulin
resistance
Rotterdam criteria
1) Oligo/anovulation
2) Clinical or biochemical
hyperandrogenism
3) Polycystic ovaries
Definizione
Disordine riproduttivo-metabolico multisistemico,
caratterizzato fisiopatologicamente dalla variabile
giustapposizione di disfunzioni ipotalamico-pituitarioovariche e anomalie metaboliche.
1992 JW Goldzieher
“ its limits are vague as those
of the Sahara or the Sudan”
“I know it when I see it”
PCOS: sindrome XX?
Adattato da Sam and Dunaif , Trends in Endocrinology and Metabolism 2007
Epidemiologia PCOS
Il più comune disordine endocrino-metabolico nella popolazione
femminile.
La principale causa di sterilità anovulatoria.
Si riscontra nel 5-10% delle donne in età riproduttiva.
Rappresenta il 90% dei quadri di iperandrogenismo.
Epidemiologia PCOS
La prevalenza della sindrome varia molto a seconda
dell’etnia considerata: mentre nelle donne caucasiche si
presenta tra il 6.5 e il 9% della popolazione femminile, è
ancora più frequente nelle popolazioni ispanico – caraibiche
e del sudest asiatico.
E’ ben documentato che la PCOS tende a presentare
un’aggregazione familiare: la prevalenza, infatti, è circa 5-8
volte più alta in donne con familiarità rispetto alla
popolazione generale, in particolare se sono affette parenti
di primo grado.
Definizione
Estrema
eterogeneicità
clinica
Necessità di
criteri diagnostici
comuni
Presenza di 1 + 2:
1. Anovulazione cronica
2. Segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo
esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico
Anovulation
hyperandrogenism
Presenza di almeno due:
1. oligo-amenorrea e/o anovulazione,
2. segni clinici o biochimici di iperandrogenismo,
3. diagnosi ecografica di ovaie policistiche.
esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico
Polycystic
ovaries
Androgen
excess
anovulation
Diagnosi
Segni clinici
oligo/amenorrea
anovulazione
irsutismo
Diagnosi
Segni clinici
oligo/amenorrea
Oligoamenorrea: per intervalli tra due flussi mestruali compresi
tra 42 e 180 giorni
Amenorrea: per assenza di flusso mestruale per periodi superiori a 180 giorni
Rilevabili in oltre la metà delle pazienti con PCOS:
o nella maggior parte dei casi oligomenorrea
o vera e propria amenorrea in circa il 30% delle pazienti
Diagnosi
Segni clinici
anovulazione
Mancanza di segni di ovulazione
Imprevedibilità del ciclo
(non da deprivazione progestinica)
Diagnosi
Segni clinici
irsutismo
eccessiva crescita pilifera con distribuzione di tipo
maschile in zone del corpo normalmente glabre.
Diagnosi
differenziale
ipertricosi
crescita eccessiva di peli terminali in regioni
corporee dove sono fisiologicamente presenti.
Diagnosi
Segni clinici
irsutismo
score di Ferriman e Gallwey
punteggio < 7 → normale
punteggio > 7 → crescita pilifera
androgeno-mediata.
Possibili fattori
interrazziali
Diagnosi
Segni clinici
acne
20-25%
persiste anche nell’età adulta
Acanthosis nigricans
5-50%
correlata alla presenza di una severa iperinsulinemia
nelle donne obese e con iperandrogenismo
interessa comunemente la vulva
Diagnosi
Segni clinici
Valutazione ecografica
volume ovaio
N° follicoli
stroma ovarico
Diagnosi
Valutazione ecografica
o ovaie aumentate di volume
o contenenti un aumentato numero (> 10)
di piccoli follicoli di diametro tra i 2 e gli 8
mm disposti principalmente sotto la
corticale ovarica come a formare una
corona di rosario
o presenza di uno stroma ovarico
maggiormente rappresentato e di aspetto
iperecogeno
Diagnosi
Valutazione ecografica
Diagnosi
differenziale
Pattern multifollicolare:
o Ovaie di dimensioni normali o di poco ingrandite
o 6-10 follicoli di 4-10 mm di diametro
o Stroma normale
Diagnosi differenziale
Section Area :10.65cm2
Stroma area: 4.53 cm2
Section Area : 4.1 cm2
Stroma area: 1.25 cm2
Stroma / Area ratio: 0.425
Stroma / Area Ratio : 0.30
PCO
MFO
Diagnosi
Segni clinici
Valutazione ecografica
Parametri ormonali
Eccesso
androgeni
circolanti
Diagnosi
Parametri ormonali: DOB
ipofisi
ovaio
• FSH
• LH
• Prolattina
NB In fase follicolare precoce di
un ciclo spontaneo o indotto con
progestinico (2° - 3° giorno)
• E2
• Progesterone
•
•
•
Androgeni
(ovaio-surrene) •
SHBG
Testosterone
Androstenedione
17 (OH) Progesterone
DHEAS
TSH
fT4
FAI
Diagnosi
Parametri ormonali:
eccesso di androgeni circolanti
 testosterone (T)
 androstenedione (A)
50% produzione diretta di ovaio e surrene
50% conversione di A e DHEA
Prevalente produzione ovarica
 deidroepiandrostenedione solfato (DHEAS)
 17 idrossi progesterone (17OHP)
Iperfunzione surrenalica in circa il
25% di queste pazienti!
Prevalente produzione
surrenalica
Esclusione di altre condizioni endocrine che
possano simularne il quadro clinico
Iperplasia
surrenalica
4-6% congenita
Sindrome/Morbo
di Cushing
<1%
Neoplasie
androgeno
<1% secernenti
• deficit incompleto di 21 – idrossilasi ad insorgenza
tardiva
• va sempre esclusa tramite ACTH test in presenza di aumentati livelli di
androgeni, in particolare di 17OHP, a prescindere dall’aspetto
micropolicistico delle ovaie.
• obesità, irsutismo, acne e irregolarità mestruali +
segni patognomici
• Vanno sempre determinati i livelli di cortisolo
• rapida e improvvisa insorgenza di importanti
segni di virilizzazione e di una persistente
amenorrea
Fisiopatologia
IPERANDROGENISMO E
ANOVULARIETA’
Homburg, Hum Reprod,2009
Fisiopatologia
Fisiopatologia
 Elevati valori di LH
 alterazione pulse LH
 Rapporto LH/FSH generalmente aumentato (>2)
All’aumento del BMI corrisponde una proporzionale
diminuzione dell’ampiezza e della frequenza del rilascio di LH!
 concentrazioni di FSH normali o ridotte
Iperstimolazione cellule della teca
Iperplasia teco stromale
Iperproduzione di androgeni
Fisiopatologia
Fisiopatologia
 Riduzione dei livelli di SHBG
stimolata dagli estrogeni
inibita dagli androgeni
livelli plasmatici sono inversamente
correlati ai livelli di insulina.
Aumento androgeni liberi circolanti
Fisiopatologia
Fisiopatologia
Caratteristiche metaboliche
Iperinsulinemia/insulinoresistenza
Obesità centrale
Fisiopatologia
Caratteristiche metaboliche
Obesità
dal 40% al 70%
distribuzione prevalentemente
centrale del grasso corporeo
↑ waist to hip ratio (WHR)
cut-off = 0.85
Fisiopatologia
Caratteristiche metaboliche
L’adiposità centrale: accumulo di
grasso viscerale
↑ acidi grassi liberi
( free fat acid : FFA)
effetto inibitorio sull’azione
lipolitica dell’insulina
insulino-resistenza
Fisiopatologia
Caratteristiche metaboliche
Iperinsulinemia/Insulino-resistenza
 Ridotta capacità dell’insulina ad agire efficacemente sui tessuti
bersaglio periferici (in particolare muscoli e fegato).
 Prevalenza 20 - 40%
Come si valuta
L’iperinsulinemia non può essere esclusivamente
ricondotta allo stato di insulino-resistenza!
Insulina basale ↑
OGTT → iperrisposta insulinemica (soprattutto da 0-60 min)
Fisiopatologia
Caratteristiche metaboliche
Prevalenza dell’ iperinsulinemia nelle pazienti PCOS
Obese (60%)
Normoinsulinemiche
30%
Iperinsulinemiche
Non obese (40%)
70%
Normoinsulinemiche
60%
Iperinsulinemiche
40%
Ruolo dell’insulina nella fisiopatologia della PCOS
stimola la produzione di androgeni agendo, sinergicamente
all’ LH, sul sistema enzimatico del citocromo P450c17
↓ SHBG
↑ espressione 5-α-reduttasi
Insulina
Cogonadotropina
Iperinsulinemia
Iperandrogenismo
PCOS – Sindrome metabolica - insulinoresistenza
PCOS
43-47%
50-80%
76-80%
Metabolic
syndrome
Insulin resistance
Adapted from Essah et al, JEI 2006
Conseguenze a lungo termine
Sindrome metabolica
• Rischio 2-3 vv superiore
Diabete Mellito tipo II
• dal 20 al 40% sviluppa ridotta tolleranza glucidica e/o
diabete mellito a partire dalla quarta decade di vita
Malattie Cardiovascolari
• maggiore prevalenza in queste donne dei principali
fattori di rischio per tali disturbi
Iperplasia e Adenocarcinoma endometriale
• persistente e incontrastato stimolo dell’endometrio da
parte degli estrogeni
Terapia
Quale problema incide maggiormente sulla
qualità di vita della paziente?
IRSUTISMO
 Migliorare il problema estetico con procedure cosmetiche
Terapia
Modificazioni stile di vita
• Dieta ipocalorica
• Attività fisica
Estroprogestinici orali
• Inibizione produzione di gonadotropine ipofisarie → ↓ stimolazione delle
cellule della teca
• ↑ produzione epatica di SHBG
• + progestinici ad attività specificamente antiandrogenica (drospirenone –
ciproterone acetato)
La perdita di peso anche minima (5%)
riduce il grasso viscerale e totale,
ripristina l’ovulazione, ristabilisce la
normale ciclicità mestruale, migliora il
tasso di fertilità, riduce le concentrazioni
di androgeni e insulina.
regolarizzazione del ciclo in breve tempo;
riduzione di acne e irsutismo.
I risultati si limitano al periodo di assunzione
Impatto sul metabolismo
Antiandrogeni
• Flutamide (antagonista competitivo recettore androgeni)
• Finasteride (inibitore 5α reduttasi)
• Spironolattone (inibitore competitivo dell’aldosterone che compete inoltre
con il DHT per i recettori androgenici)
Insulinosensibilizzanti
• Metformina
• Tiazolidindioni
• Inositolo
accertata teratogenicità;
necessità di una terapia combinata
estro-progestinica.
decremento dell’insulina circolante →
riduzione degli androgeni circolanti
aumento di SHBG
INFERTILITA’
40% delle donne con PCOS
Ipersecrezione
di LH
Iperinsulinemia
eccessivo
reclutamento iniziale
di follicoli
Atresia
Follicolare
Aumentata
produzione di
androgeni
Anovulazione
cronica
Trattamento infertilità
Ripristinare l’ovulazione!
• Metformina
INSULINO
SENSIBILIZZANTI • Inositolo
CLOMIFENE
CITRATO
• Agonista recettore degli estrogeni.
• Feedback positivo sull’ipofisi
• ↑Rilascio di Gonadotropine
→OVULAZIONE!
Diametro follicolo
>18 mm
Trattamento infertilità
Ripristinare l’ovulazione!
GONADOTROPINE
ESOGENE
Il loro utilizzo necessita attento monitoraggio
ecografico per :
Maggiore rischio di gravidanze plurigemellari
Sindrome da Iperstimolazione ovarica (OHSS)
OHSS:
Aumento volume ovarico
Aumento della permeabilità capillare
Edema
Lord et al, BMJ, 2003
Lord et al, BMJ 2003
INOSITOLO
Una molecola di inositolo fosfoglicano contenente D-chiro inositolo e
galattosammina ha un ruolo nell’attivazione degli enzimi chiave che
controllano il metabolismo ossidativo e non ossidativo del Glucosio
Larner Endocr J, 1994
Un deficit di D-chiro inositolo fosfoglicano potrebbe essere implicato nei
meccanismi dell’insulino-resistenza.
Il D-chiro inositolo migliora la funzione ovulatoria e le gravi alterazioni
metaboliche correlate all’insulino-resistenza nelle donne con PCOS
Nestler et al, NEJM, 1999
Caratteristiche cliniche e biochimiche delle pazienti
Papaleo et al. Gynecol Endocrinol 2007
Outcome di trattamento con il mio-inositolo
Papaleo et al. Gynecol Endocrinol 2007
EFFETTI METABOLICI DELL’INOSITOLO
Risposta insulinemica post OGTT
Patients under MYO administration showed a reduction
of both insulin plasma levels before and 30 minutes
after oral
glucose load.
*p<0.05, **p<0.01.
AUC insulina
AUC of insulin (suntracted af baseline) after oral glucose
load (OGTT). MYO administration significantly reduced the
AUC
of insulin after 12 weeks of treatment (Group A). Control
subjects
(Group B) did not show changes.
*p<0.05.
Genazzani et al. Gynecol Endocrinol 2008
EFFETTI OVULATORI DELL’INOSITOLO
NUMERO DI DONNE CON PCOS
CHE HANNO OVULATO DURANTE LA SOMMINISTRAZIONE DI D-CHIRO INOSITOLO
O PLACEBO PER SEI-OTTO SETTIMANE
Nestler et al., NEJM, 1999
MODIFICAZIONI DELLO STILE DI VITA
E’ ben nota la stretta correlazione tra obesità, in particolar modo di
tipo androide, e anovulazione.
Mitchell et al, NEJM, 1953
L’impatto negativo dell’obesità sulla fertilità può manifestarsi con
complicanze precoci e tardive della gravidanza ( aumentato
rischio di aborto, preeclamsia, diabete gestazionale, etc).
Boomsma et al., Hum Reprod Update, 2006
Le donne in sovrappeso o obese mostrano una minore risposta
alla somministrazione di CC e gonadotropine.
Balen et al, BJOG, 2006
MODIFICAZIONI DELLO STILE DI VITA
Molti studi osservazionali hanno dimostrato che la perdita di
peso è associata ad aumento dell’ovulazione spontanea in
pazienti con PCOS.
Gravidanze spontanee sono state ottenute con un calo
ponderale di almeno il 5% del peso iniziale.
Kiddy et al., Clin Endocrinol, 1992
La perdita di peso è perciò raccomandata
come terapia di prima linea nelle pazienti
con PCOS che cercano una gravidanza.
Take home message
Il 95% degli stati di iperandrogenismo è riconducibile a PCOS
Estrema variabilità clinica e biochimica
Importanza del quadro metabolico anche nelle pz normopeso
Attenzione alle necessità della pz nella formulazione della tp
Primo step: stile di vita
Pz da seguire con attenzione anche durante la gravidanza
Grazie per la pazienza!