Vasculiti dei piccoli vasi

C.I. Di Cardiologia, Nefrologia, Pneumologia
Canale A
titolare: Prof. Sergio Stefoni
Vasculiti e Microangiopatie
Docenti di Nefrologia:
- Prof. S. Stefoni
- Prof. M.P. Scolari
- Prof. G. La Manna
- Dr. V. Dalmastri
Vasculiti
definizione
Molteplici
quadri
patologici
a
carattere sistemico e multiorgano,
caratterizzati da infiammazione e
danno a carico dei vasi ematici e del
distretto perivascolare
Sedi di danno vascolare
•
•
•
•
•
Grandi e medie arterie
Piccole arterie
Arteriole
Capillari
Venule
Classificazione delle vasculiti primarie e secondarie in base alla
grandezza dei vasi maggiormente coinvolti
(Jennette et al . 1994; Jennette and Falk 1997)
Vasculiti dei grandi vasi (aorta e sue maggiori diramazioni)
 Arterite
a cellule giganti
 Arterite di Takayasu
Vasculiti dei vasi medi (arterie muscolarizzate di calibro intermedio)

Poliarterite nodosa
 Malattia di Kawasaki
 Vasculite granulomatosa primaria del sistema nervoso centrale
Vasculiti dei piccoli vasi (arteriole, capillari e venule)

Vasculite ANCA-associata
- Poliangite microscopica
- Granulomatosi di Wegener
- Sindrome di Churg–Strauss
- Vasculite ANCA-associata indotta da farmaci
 Vasculite da immunocomplessi dei piccoli vasi
- Porpora di Henoch–Schönlein
- Vasculite crioglobulinemica
- Vasculiti associate alle malattie del connettivo (ad es. LES, Sind. di Sjögren, Artrite Reumatoide, …)
- Orticaria vasculitica ipocomplementemica
- Malattia di Behçet
- Sindrome di Goodpasture
- Malattia da siero
- Vasculite da immunocomplessi indotta da farmaci
- Vasculite da immunocomplessi indotta da agenti infettivi
- Vasculite paraneoplastica a piccoli vasi

Sede di attività flogistica nelle principali vasculiti
Arteriola
Capillare
Venula
Piccola arteria
Arteria da
media a grande
Vasculite cutanea leucocitoclastica
Aorta
Porpora di Henoch-Schönlein
Vasculite crioglobulinemica
Poliangite microscopica
Granulomatosi di Wegener
Sindrome di Churg-Strauss
Poliarterite nodosa
Malattia di Kawasaki
Arterite a cellule giganti
Arterite di Takayasu
Vena
Danno vascolare immuno-mediato
Criteri classificativi

Vasculiti primitive o vasculiti sistemiche
 Pauci-immuni
 Anticorpo-specifiche

Vasculiti secondarie
 Antigeni esogeni
 Antigeni autologhi
Vasculiti secondarie: antigeni e fonti di antigeni presumibilmente
coinvolti nella formazione di immunocomplessi
Antigeni esogeni

Antigeni microbici
- batterici
Streptococchi
Stafilococchi
Mycobacterium leprae
Treponema pallidum
…………….
- virali
Virus dell’epatite B e C
HIV
Citomegalovirus
Virus di Epstein–Barr
…………….
-
protozoici
Plasmodi

Antigeni non microbici
- Proteine eterologhe (terapie con anticorpi monoclonali o policlonali)
- Allergeni
- Farmaci
- Antigeni tumorali (?)
Antigeni autologhi
Antigeni nucleari (anticorpi anti-nucleo)
- Immunoglobuline G (fattore reumatoide, crioglobuline)
- …………….
-
Fattori che possono influenzare la formazione in situ
o la deposizione di immunocomplessi e lo sviluppo di vasculiti
Caratteristiche degli immunocomplessi

Concentrazione degli immunocomplessi circolanti

Dimensioni e composizione degli immunocomplessi
- Rapporto tra antigeni e anticorpi
- Classe/i e sottoclasse/i immunoglobuliniche

Proprietà dell’antigene
- Carica antigenica
- Sede di produzione dell’antigene

Capacità di attivare il complemento
Caratteristiche del paziente

Capacità di rimuovere efficamente gli immunocomplessi circolanti
- Espressione ed affinità dei recettori del complemento ed Fc sulle cellule
reticolendoteliali e su altre cellule
- Sistema del complemento intatto

Condizioni emodinamiche e fattori che influenzano la permebilità vascolare favorendo
il “sequestro” dell’antigene o la deposizione degli immunocomplessi

Tendenza ad esposizione cronica o intermittente ad antigeni legata ad infezioni
croniche o ricorrenti o aumentata permeabilità gastrointestinale
Nome, definizione e descrizione delle caratteristiche più comuni delle
vasculiti adottate nella Chapel Hill Consensus Conference sulla
nomenclatura delle vasculiti sistemiche (Jennette et al . 1994)
1
Vasculiti dei grandi vasi

Arterite a cellule giganti (arterite temporale)
- Arterite granulomatosa dell’aorta e sue maggiori diramazioni, con maggior
interessamento per le diramazioni extra-craniali della carotide
- Caratteristiche: Spesso coinvolge l’arteria temporale. Di solito in pazienti con più
di 50 anni spesso associata con polimialgia reumatica

Arterite di Takayasu
- Infiammazione granulomatosa dell’aorta e sue maggiori diramazioni
- Di solito si manifesta in pazienti con più di 50 anni
Vasculiti dei vasi medi

Poliarterite nodosa
- Infiammazione necrotizzante delle arterie di medie e piccole dimensioni senza
glomerulonefrite o vasculite in arteriole, capillari o venule

Malattia di Kawasaki
- Arterite delle grandi, medie e piccole arterie associata con sindrome dei linfonodi
mucocutanea
- Caratteristiche: Spesso coinvolge le coronarie. Possibile coinvogimento dell’aorta
e delle vene. Di solito si presenta nei bambini
Nome, definizione e descrizione delle caratteristiche più comuni delle
vasculiti adottate nella Chapel Hill Consensus Conference sulla
nomenclatura delle vasculiti sistemiche (Jennette et al . 1994)
2
Vasculiti dei piccoli vasi

Granulomatosi di Wegener
- Infiammazione granulomatosa del tratto respiratorio e vasculite necrotizzante
delle arterie di medie e piccole dimensioni (capillari, venule, arteriole e arterie)
- Caratteristiche: La glomerulonefrite necrotizzante è comune. Fortemente
associata con la presenza di anticorpi citoplasmatici antineutrofili

Sindrome di Churg–Strauss
- Infiammazione granulomatosa caratterizzata da eosinofilia del tratto respiratorio e
vasculite necrotizzante delle arterie di medie e piccole dimensioni; associata con
asma ed eosinofilia
- Caratteristiche: Associata con la presenza di anticorpi citoplasmatici antineutrofili

Poliangiite microscopica
- Vasculite necrotizzante con pochi o nessun immunodeposito che coinvolge
piccoli vasi (capillari, venule o arteriole)
- Caratteristiche: Arterite necrotizzante delle arterie di medie e piccole dimensioni.
Si associa a glomerulonefrite necrotizzante. Frequente comparsa di capillarite
polmonare. Fortemente associata con la presenza di anticorpi pAnca
Nome, definizione e descrizione delle caratteristiche più comuni delle
vasculiti adottate nella Chapel Hill Consensus Conference sulla
nomenclatura delle vasculiti sistemiche (Jennette et al . 1994)
3
Vasculiti dei piccoli vasi

Porpora di Henoch–Schönlein
- Vasculite caratterizzata prevalentemente da immunodepositi di IgA che coinvoge
piccoli vasi (capillari, venule o arteriole)
- Caratteristiche: Solitamente coinvolge pelle, tubo digerente e glomeruli ed è
associato con artralgia o artrite

Vasculite crioglobulinemica essenziale
- Vasculite caratterizzata prevalentemente da immunodepositi di crioglobulineche
coinvoge piccoli vasi (capillari, venule o arteriole) ed è associata con la presenza
di crioglobuline nel siero
- Caratteristiche: Spesso coinvolti pelle e glomeruli

Angiite cutanea leucocitoclastica
- Angiite cutanea leucocitoclastica isolata senza vasculite sistemica o glomerulonefrite
Vasculiti Anca-positive
Anticorpi anti-antigeni citoplasmatici dei neutrofili
• c-ANCA: granulomatosi di Wegener
pattern IF citoplasmatico anti-proteinasi 3 (Pr3)
• p-ANCA: Churg-Strauss, poliangite microscopica, …
pattern IF perinucleare anti-mieloperossidasi (MPO)
Meccanismi immunologici delle vasculiti Anca-associate
Manifestazioni cliniche delle vasculiti
• Sintomi generali
– malessere, astenia, perdita di peso
– febbre
• Interessamento multisistemico
– porpora cutanea, petecchie
– dolori articolari
• Sintomi d’organo specifici
–
–
–
–
–
insufficienza renale acuta (GN necrotizzante)
insufficienza respiratoria acuta (alveolite emorragica)
manifestazioni neurologiche (mononeuriti)
manifestazioni gastroenteriche (colite ischemica)
manifestazioni cardiologiche (sindromi coronariche)
Vasculiti dei vasi medi
POLIARTERITE NODOSA
 si caratterizza per interessamento di arterie di medio e piccolo calibro
della cute e degli organi interni, più raramente del sistema nervoso
centrale e delle ossa
 si connota per formazione di caratteristici microaneurismi
 si può presentare con febbre, calo ponderale, noduli cutanei,
gangrena, mialgia, artralgia, mononeuriti singole o multiple e
compromissioni d’organo (renale, gastroenterica, …) ed in seguito
ipertensione arteriosa ed IRA
 può associarsi a tumori (mixoma atriale, leucemia, linfomi, …)
 si diagnostica in basa a elementi clinici ed istologici (biopsia di una
piccola arteria) o anche su arteriografia selettiva
 si tratta con corticosteroidi da associare eventualmente a
ciclofosfamide. In presenza di forme virali sono utili la plasmaferesi,
la vidarabina e l'interferone
Vasculiti dei vasi medi
POLIARTERITE NODOSA
presenza di almeno 3 criteri clinici
• Perdita di peso > 4 Kg
• PA diast > 90 mmHg
• Livedo reticularis
• IRA
• Dolore testicolare
• HBsAg/HCV
• Mialgie, astenia
• Arteriografia anomala
• Mono o polineuropatia
• Biopsia arteriosa (PMN)
Vasculiti dei vasi medi
Poliarterite nodosa
Il forte ingrandimento evidenzia estesi infiltrati formati da polimorfonucleati.
Il coinvolgimento vascolare è a tutta circonferenza.
Vasculiti dei vasi medi
PN: Livedo reticularis
Vasculiti dei vasi medi
PN: dilatazioni aneurismatiche all’angiografia
mesenterica
Vasculiti dei piccoli vasi
Granulomatosi di Wegener
Sintomi generali: febbre, astenia, dolori articolari, porpora
cutanea, dimagrimento
Sintomi specifici
– Vasculite sistemica necrotizzante dei vasi di medio e piccolo
calibro con GN necrotizzante (crescents).
– Reazione infiammatoria di tipo granulomatoso con alterazioni
infiammatorie nasali e orali (ulcere orali, sinusite e rinite con
secrezioni nasali purulente o ematiche perforazione del setto,
naso deformato a sella, stenosi subglottica)
– Polmone: noduli, , lesioni cavitarie, emorragia alveolare
– Alterazioni polmonari (infiltrati nodulari,cavitazioni, dolore
toracico, tosse, emoftoe). Manifestazioni cardiovascolari,
manifestazioni neurologiche
Positività per cANCA /Pr3
Vasculiti dei piccoli vasi
Granulomatosi di Wegener: necrosi “geografica”
Vasculiti dei piccoli vasi
Granulomatosi di Wegener: granulomi con
cellule giganti
Vasculiti dei piccoli vasi
Granulomatosi di Wegener
vasculite dei piccoli vasi e necrosi fibrinoide
nei capillari del polmone
Vasculiti dei piccoli vasi
Deformità a sella del naso e lesione del VI in
granulomatosi di Wegener
Vasculiti dei piccoli vasi
Sclerite necrotizzante in Wegener
Vasculiti dei piccoli vasi
Tessuto infiammatorio retro-orbitario nella
Granulomatosi di Wegener
Vasculiti dei piccoli vasi
Granulomatosi di Wegener
noduli parenchimali multipli, alcuni escavati
Vasculiti dei piccoli vasi
Vasculite di Churg-Strauss
• Granulomatosi allergica e vasculite di vasi di mediopiccolo calibro, con necrosi fibrinoide, infiltrazione
eosinofila e aspetti granulomatosi.
• Asma, eosinofilia, mono o polineuropatia, manifestazioni
polmonari, infiltrati polmonari migranti
• Altrirgani colpiti: seni paranasali, cute, SN periferico,
cuore, reni, intestino
• Eosinofilia (>10%), infiltrati tissutali ricchi di eosinofili
(biopsia)
• p-ANCA / MPO positivi nel 50 %
Vasculiti dei piccoli vasi
Vasculite di Churg-Strauss
le 3 fasi della sindrome
• Prodromica: malattia atopica (rinite, asma)
che può durare mesi o anni
• Eosinofilia ematica e tessutale
• Fase vasculitica: vasculite necrotizzante di
polmone, reni, cuore, cute, nervi periferici
Vasculiti dei piccoli vasi
Sindrome di Churg-Strauss: vasculite
necrotizzante di una piccola arteria
Vasculiti dei piccoli vasi
Sindrome di Churg-Strauss: vasculite
necrotizzante di una piccola arteria polmonare,
con prominente infiltrazione eosinofila
Vasculiti dei piccoli vasi
Sindrome di Churg-Strauss: vasculite
granulomatosa polmonare
Vasculiti dei piccoli vasi
POLIANGITE MICROSCOPICA
•
•
•
•
•
•
•
•
Vasculite necrotizzante sistemica dei piccoli vasi
Reazione flogistica non granulomatosa
Associata a GN necrotizzante (presenza di crescents)
ANCA positività 75 % (pANCA / MPO)
NON associata a HBsAg
NON associata a ipertensione arteriosa
Emorragia alveolare
Presenza diffusa di Leucociti Polimorfonucleati
Vasculiti dei piccoli vasi
Emorragia alveolare
Vasculiti dei piccoli vasi
TC: emorragia alveolare
Vasculiti dei piccoli vasi
GN rapidamente progressiva (crescents)
nella poliangite microscopica
Vasculiti dei piccoli vasi
Vasculite leucitoclastica
(vasculite da ipersensibilità)
• Età > 16 anni
• Insorgenza dopo l’assunzione di un farmaco
• Porpora palpabile (non scompare alla vitropressione
e non è legata alla trombocitopenia)
• Eruzione maculo-papulare (lesioni piatte e sollevate
di varia grandezza)
• Biopsia: PMN perivascolari
Vasculiti dei piccoli vasi
Vasculite leucitoclastica
• Forma cutanea isolata
• Forma con interessamento sistemico:
–
–
–
–
–
–
cuore (infarto, pericardite)
occhi (cheratocongiuntivite, vasculite retinica)
GI (nausea, vomito, melena, pancreatite)
SN
Polmone (emottisi)
Rene (microematuria, proteinuria)
Vasculiti dei piccoli vasi
Vasculite leucitoclastica
a sx: lesioni iniziali
maculari; a dx: 24-48 h
dopo coalescenza delle
lesioni in placche
purpuriche rilevate
Vasculiti dei piccoli vasi
Vasculite leucitoclastica
(a)
(b)
Vasculiti dei piccoli vasi
Vasculite da ipersensibilità: piccolo vaso
cutaneo con necrosi fibrinoide
Vasculiti dei piccoli vasi
Porpora di Henoch–Schönlein
• Vasculite dei piccoli vasi pauci-immune non
trombocitopenica con coinvolgimento cuteneo,
gastrointestinale, renale e più raramente dei
sistemi SNC e respiratorio
• Colpisce soggetti con età < 20 anni, ma può
manifestarsi anche nell’adulto
• Deposizione di immunocomplessi IgA
• Sono presenti Granulociti neutrofili nella parete
dei piccoli vasi alla biopsia
Vasculiti dei piccoli vasi
Porpora di Henoch–Schönlein
• Cute: porpora cutanea con petecchie lievemente rilevate
e palpabili prevalentemente agli arti inferiori, gambe,
natiche, …)
• Coliche addominali: imputabilia vasculite locale con
sangue occulto normalmente, ma anche melena ed
ematemesi fino ad intussescezione ileale (2-3%) nei casi
più gravi
• Nefrite: IRA oligo-anurica progressiva con esordio
caratterizzato da ematuria spesso macroscopica e
proteinuria
• Artriti: coinvolgenti
ginocchia, …)
le
grosse
articolazioni
(anche,
Classificazione delle lesioni della nefrite di Henoch–Schönlein
secondo Emancipator (1998)
Classe I
Lesioni glomerulari minime ed assenza di crescents
Classe II
Assenza di crescents
IIa: proliferazione mesangiale pura
IIb: Proliferazione endocapillare focale e segmentale
IIc: Proliferazione endocapillare diffusa
Classe III
Presenza di proliferazione cellulare extra-capillari in <50% dei glomeruli
IIIa: In associazione con proliferazione endocapillare focale e segmentale
IIIb: Con proliferazione endocapillare diffusa
Classe IV
Intensa proliferazione extra-capillare in 50-75% dei glomeruli
IVa: in associazione con proliferazione endocapillare focale e segmentale
IVb: con proliferazione endocapillare diffusa
Classe V
Proliferazione extra-capillare in >75% dei glomeruli
Va: in associazione con proliferazione endocapillare focale e segmentale Vb:
con proliferazione endocapillare diffusa
Classe VI
Glomerulonefrite pseudo-membranoproliferativa
Porpora di Henoch–Schönlein
Porpora di Henoch–Schönlein
(a)
(b)
Porpora di Henoch–Schönlein
(a)
(b)
Regimi terapeutici secondo il National Institute of Health (NIH)
Induzione

Prednisolone
1 mg/kg al giorno

Ciclofosfamide
2 mg/kg al giorno
Malattia fulminante

Prednisolone
2 mg/kg al giorno

Ciclofosfamide
4-5 mg/kg al giorno
Terapia di mantenimento

Prednisolone
dose gradualmente ridotta a giorni alterni

Ciclofosfamide
dose iniziale mantenuta fino alla remissione > 1 anno
Le microangiopatie
Quadri
patologici
a
carattere
sistemico, caratterizzati da flogosi
endoteliale
con
anemia
e
piastrinopenia da consumo ed
insufficienza multiorgano
Le microangioaptie
• Sindrome emolitico-uremica (SEU)
• Porpora trombotica trombocitopenica (TPP)
Con SEU si indicano preferibilmente le forme
adolescenziali e con TPP i casi dell’età adulta con
sintomi principalmente renali e neurologici
PTT/SEU: clinica
TRIADE
1. Anemia emolitica microangiopatica (Coombs negativo)
2. Trombocitopenia
3. Insufficienza Renale Acuta
SEU/TPP: cause
In relazione con alcuni fattori ambientali:
•
•
•
•
Tossine batteriche, specie di Escherichia Coli
Assunzione di farmaci, in particolare estroprogestinici
Diversi casi di familiarità con possibile base genica
………….
SEU/TPP: meccanismi fisiopatogenetici
• Inadeguata proteolisi dei multimeri del vWF
• Inattività dell’enzima vWF-metalloproteasi da:
- deficit enzimatico
- anticorpi anti-vWF
• Aggregazioni piastriniche responsabili della
caratteristica sintomatologia ischemica arteriolare
SEU/TPP: azione dell’enzima vWF-metalloproteasi
Mancata inibizione del legame tra:
- la glicoproteina di membrana piastrinica e il complesso
Ib/IX/V
- la glicoproteina di membrana piastrinica e il complesso
IIb/IIIa receptor
PTT/SEU: Patofisiologia
SEU/TPP: sequenza di eventi
• Presenza di un fattore ambientale potenzialmente tossico per
l’endotelio
• Innesco di trombosi intravascolare con formazione di C3bBbconvertasi e deposizione di complemento nei vasi capillari
• Non attività del fattore H non in gradi di limitare il processo
patologico inibendo la formazione della C3bBb-convertasi
• Trasformazione in processi sistemico per la assenza di “freni”
Schistocitosi in corso di porpora
trombotica
Trattamento e terapie
• Plasmaferesi
• Plasma fresco
• Trattamenti sostititivi artificiali (bambino)
• Antiaggreganti piastrinici, prostaciclina (?)