Infertilita maschile

Aspetti diagnostico clinici
nell’infertilità maschile
Dott. Luca Cindolo
U.O. Urologia A.O. Rummo - Benevento
Direttore Dott. L. Salzano
Infertilità Maschile:
Cause e Percentuali







Infertilità idiopatica
Varicocele
Alterazioni ormonali
Patologia testicolare
Problemi sessuali
Infezioni genitali
Malattie sistemiche
30%
30%
8%
8%
5%
5%
4%
Infertilità Maschile:
Indagini di Primo Livello






Anamnesi: Età, Professione, Infertilità primaria o secondaria, Periodo di infertilità,
Aborti spontanei, Nati morti, Malattie genetiche ed endocrine nella famiglia, Febbre
alta di recente, Diabete mellito, Malattie surrenaliche, Bronchiectasie, Fibrosi cistica,
Tubercolosi, Infezioni croniche, Allergie, Malattie epatiche, Malattie neurologiche, Uso
di farmaci. Esposizione a fattori ambientali o occupazionali, Abitudini alimentari,
Sport, Alcool, Fumo, Uso di stupefacenti, Sauna, Pantaloni stretti
Anamnesi urologica: Malattie renali,
Esame Obiettivo
Dosaggi ormonali
Eco-color-doppler dei vasi spermatici
Almeno 2 spermiogrammi successivi
Infertilità Maschile:
Indagini di Secondo Livello





Spermiocoltura
Tampone uretrale con massaggio
prostatico
Ecografia scrotale e prostatica transrettale
Uretrocistoscopia
Ago-aspirato o biopsia testicolare
Infertilità Maschile:
Valutazione genetica

Cariotipo

Microdelezioni del cromosoma Y

Mutazioni per il gene della fibrosi cistica
ANAMNESI DEL MASCHIO INFERTILE
Dati anamnestici generali
Anamnesi familiare
Anamnesi patologica remota
Febbre alta di recente
Diabete mellito
Malattie surrenaliche
Età
Razza
Religioni
Professione
Infertilità primaria
o secondaria
Bronchiectasie
Infertilità
Aborti spontanei
Nati morti
Malattia genetiche
ed endocrine
nella famiglia
Fibrosi cistica
Tubercolosi
Infezioni croniche
Allergie
Malattie renali
Periodo di infertilità
Malattie epatiche
Malattie neurologiche
Uso di farmaci
ANAMNESI DEL MASCHIO INFERTILE
Malattie
Apparato
Uro-genitale
Interventi chirurgici
Vie genitali
Anamnesi lavorative e
Stile di vita
Anamnesi sessuale
Orchidopessi
Criptorchidismo
Pubertà precoce o ritardata
Traumi testicolari
Torsione funicolo
Orchiti
MST
Epididimiti
Prostatiti
Vescicoliti
Uretriti
Dermatosi dei genitali
Orchiectomia
Erniotomia inguinale
Detorsione funicolo
Esposizione a fattori ambientali
o occupazionali
Varicocelectomia
Abitudini alimentari
Vasectomia
Sport
Idrocelectomia
Alcool
Epididimovasostomia
Fumo
Vasovasostomia
Uso di stupefacenti
Prostatectomia
Sauna
Interventi vescicali
Pantaloni stretti
Correzione ipospadia
circoncisione
Rapporti in periodo fertile
Frequenza dei rapporti
Libido
Erezione
Dispareunia della partner
Caratteristiche della eiaculazione
Caretteristiche dell’orgasmo
Infertilità Maschile
Esame obiettivo del maschio infertile
Esame obiettivo generale
Peso
Altezza
Pressione sanguigna
Esame fisico generale
Caratteri sessuali secondari
Ginecomastia
Esame obiettivo urogenitale
Pene
Testicoli
Epididimi
Vasi deferenti
Varicocele
Esplorazione inguinale
Esplorazione rettale
Infertilità Maschile:
Dosaggi Ormonali



Testosterone totale
LH
FSH
FSH
LH
T
=
Ipogonadismo
Ipergonadotropo
FSH
LH
T
Ipogonadotropo
= Ipogonadismo
Infertilità Maschile:
Eco-color doppler Vasi Spermatici


Diagnosi morfologica e flussimetrica di
varicocele
Classificazione del varicocele in base alla
entità del reflusso spermatico
Infertilità Maschile:
Varicocele



Dilatazione abnorme delle vene del plesso
pampiniforme
Prevalentemente a sinistra, più raramente
bilaterale
Associazione fisiopatogenica tra varicocele
ed infertilità ancora controversa, ma la
qualità del liquido seminale tende a
peggiorare nel tempo in pazienti affetti da
varicocele
Infertilità Maschile:
Varicocele

Il trattamento è chirurgico, con varie
tecniche in considerazione di svariati
fattori:
Età del paziente
 Qualità del liquido spermatico
 Sintomatologia soggettiva
 Età della partner

Infertilità Maschile:
Varicocele

Il trattamento chirurgico non è indicato:
Normalità dei parametri del liquido seminale
 Severa OAT o Azospermia
 Azospermia ostruttiva
 In presenza di altre cause di infertilità
maschile non emendabili

Terminologia utilizzata per le
caratteristiche del L.S.

Normozoospermia =

Oligozoospermia

x 106
normale eiaculato
= concentrazione spermatica < 20
/ml
Astenozoospermia = < al 50% di Sp con motilità
25% con
rapidamente progressiva (a)

progressiva (a+b) o < al
motilità
Teratozoospermia = < al 30% di Sp con morfologia
normale
Terminologia utilizzata per le
caratteristiche del L.S.

Oligo-asteno-teratozoospermia:
alterazione dei tre parametri sopracitati

Criptozoospermia: assenza di Sp nell’eiaculato
ma presenza di Sp dopo centrifuga

Azospermia: assenza di Sp nell’eiaculato anche
dopo centrifuga

Aspermia: assenza di eiaculato
ASTENOZOOSPERMIA
Rimozione fattori esogeni
Anamnesi
Esame Obiettivo
Sp.coltura(anche per M e C)
UR.coltura 1° mitto
Terapia specifica
Es .L.S +Ab anti Sp
Caratteristiche
Reologiche (volume, pH,
Viscosità, agglutinazioni)
3-6 mesi
Rivalutazione seminale
Normalizzazione
3-6 mesi
Rivalutazione seminale
Normalizzazione
Conferma astenozoospermia
Eco testicolare
Ecocolor Doppler scrotale
OLIGOZOOSPERMIE
MODERATE
(5-20 MIL/Ml)
OLIGOZOOSPERMIE
GRAVI (1-5 MIL/Ml)
Sp coltura (anche epr M e C)
Ur. Coltura 1° mitto
+
-
Terapia specifica
Conferma
5-20 mil/ml
3-6 mesi
Anamnesi
Esame obiettivo
Profilo ormonale:FSH,LH,T,PRL
Vol test.N
FSH N FSH,LH,T
PRL
Ecografia testicolare
Sospetto Varicocele
Rivalut. seminale
Normale
Anomalie epididimo
Nodulo
testicolare
Ecocolor
Doppler
scrotale
Normalizzazione
Markers
CARIOTIPO
Conferma, grading
OLIGOZOOSPERMIEGRAVI
GRAVI(1-5
(1-5MIL/Ml)
MIL/Ml)
OLIGOZOOSPERMIE
Esami batteriologici negativi
Oppure conferma <5mil/ml
Dopo terapia antibiotica
Anamnesi
Esame obiettivo
Profilo ormonale:FSH,LH,T
Conferma<5mil/ml dopo
3-6 mesi rimozione
Fattori esogeni
Vol test.N
FSH N
Ecografia testicolare
Anomalie epididimo
Normale
•Cisti: espl scrotale
•Malformazioni: TRUS, CFTR
•Flogosi: anti-infiamm.
Sospetto Varicocele
Nodulo
testicolare
Markers
Ecocolor
Doppler
scrotale
Conferma, grading
CARIOTIPO MICRODELEZIONI CROMOSOMA Y
OLIGOZOOSPERMIEGRAVI
GRAVI(1-5
(1-5MIL/Ml)
MIL/Ml)
OLIGOZOOSPERMIE
Esami batteriologici negativi
Oppure conferma <5mil/ml
Dopo terapia antibiotica
Anamnesi
Esame obiettivo
Profilo ormonale:FSH,LH,T
Conferma<5mil/ml dopo
3-6 mesi rimozione
Fattori esogeni
Vol test.N/
FSH
FSHN, LH e T
Ecografia testicolare
Sospetto Varicocele
Ricerca mut
AR
Normale
Ecocolor
Doppler
scrotale
Nodulo
testicolare
No mut AR
Markers
Conferma, grading
CARIOTIPO MICRODELEZIONI CROMOSOMA Y
OLIGOZOOSPERMIE GRAVI (1-5 MIL/Ml)
Esami batteriologici negativi
Oppure conferma <5mil/ml
Dopo terapia antibiotica
Anamnesi
Esame obiettivo
Profilo ormonale:FSH,LH,T
Conferma<5mil/ml dopo
3-6 mesi rimozione
Fattori esogeni
Vol test.N
FSH (LH,T)
STUDIO FUNZIONALE IPOFISI (PRL, test dinaminci, etc)
IMAGING IPOT - IPOFISI
IPO – IPO
CENTRALE
FUNZIONALE
+
IPO – IPO
CENTRALE
ORGANICO
Infertilità Maschile:
Cause di azospermia

Alterazioni testicolari primitive (NOA)
con interessamento globale del
parenchima testicolare:
 Congenite
(Anorchia S. di Klinefelter,
criptorchidismo, etc)
 Acquisite
testicolo)
(castrazione, torsione del
Infertilità Maschile:
Cause di azospermia

Alterazioni testicolari primitive (NOA)
con interessamento interstiziale del
parenchima testicolare:
 Aplasia
cellule di Leydig
 Deficit enzimatici della steroidogenesi
 Mutazione del recettore per gli
androgeni
 Deficit 5-α-reduttasi
Infertilità Maschile:
Cause di azospermia

Alterazioni testicolari primitive (NOA)
con interessamento tubulare del
testicolo:
 Congenite
(microdelezione del
cromosoma Y e S. a sole cellule del
Sertoli)
 Acquisite
(Orchite parotitica,
radiazioni, chemioterapia, sostanze
Infertilità Maschile:
Cause di azospermia

Alterazioni testicolari secondarie (NOA):
Ipogonadismo ipogonadotropo con anosmia
(sindrome di Kallman)
 Ipogonadismo ipogonadotropo acquisito
(M. sistemiche o infiltrative, denutrizione)
 Ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico
 Tumori ipofisari, ipofisite autoimmune
 Emocromatosi
 Soppressione delle gonadotropine da ormoni
esogeni, endogeni o farmaci

Infertilità Maschile:
Cause di azospermia

Cause post – testicolari (O.A.) :
 Ostruzione
degli epididimi congenite e/o
acquisite
 Ostruzione dei deferenti congenite e/o
acquisite (mutazione CFTR)
 Ostruzione dei dotti eiaculatori congentite
e/o acquisite
 Eiaculazione retrograda
Varicocele ed
infertilità:
Mito o realta?
VARICOCELE
Descritto per la prima volta da
Amelius Cornelius Celsus (42 A.C. – 37 D.C.)
“Anatomicamente è caratterizzato da varici
all’interno dello scroto; clinicamente da
reflusso venoso, vale a dire da insufficienza
delle valvole nella vena spermatica interna”
(Ivanissevich e Gregorini, 1918)
VARICOCELE


Fino al 1950 il trattamento chirurgico del
varicocele era indicato nelle forme
sintomatiche ed essenzialmente per motivi
estetici.
Si deve allo studio di W.S. Tulloch del 1952
la prima associazione tra varicocele ed
infertilità
VARICOCELE
 Edimburgo,

1952
Ripresa della spermatogenesi dopo
varicocelectomia bilaterale in un soggetto
azoospermico con gravidanza della partner
dopo un anno dall’intervento.
Tulloch WS – Consideration of sterility: subfertility in the male. Edin MedJ,
1952
VARICOCELE
Patologia evolutiva caratterizzata da:
- Progressivo incremento delle varici intrascrotali.
-
-
Ridotto sviluppo nell’adolescente o progressiva
ipotrofia nell’adulto del testicolo omolaterale.
Riduzione della qualità dello sperma.
Sensazione di peso e tensione scrotale.
Riduzione relativa del testosterone nell’anziano.
Varicocele – EAU Guidelines, 2000
Colpi et al. 2001
Colpi et al. 2001
Varicocele ed infertlità

Il trattamento del varicocele finalizzato a
migliorare la fertilità ha scatenato negli
ultimi anni un aspro dibattito in ambito
andrologico.
MITO O REALTA’ ?
Varicocele ed infertilità
A favore si schiera un ampio gruppo di ricercatori che
fa leva su dati epidemiologici e clinici ormai
accettati dalla letteratura internazionale:
-
Il varicocele è più frequente nella popolazione di
maschi infertili che nella popolazione generale.
Il varicocele provoca un danno evolutivo della
spermatogenesi e della qualità del seme.
La correzione del varicocele migliora, nella
maggioranza dei casi, lo spermiogramma.
Varicocele ed infertilità
A contestare queste argomentazioni si schiera un
gruppo più ristretto di studiosi che nega la
opportunità di correggere il varicocele in quanto:
-
-
L’aumentata P.R. dopo correzione del varicocele
è documentata in studi retrospettivi non
controllati.
Studi prospettici controllati non
documenterebbero una P.R. più elevata nei pz
operati rispetto ai non operati.
Varicocele ed infertilità
Questo tipo di studi si presta tuttavia a molte
perplessità nel modo in cui sono stati condotti:
1) Gli studi prospettici controllati hanno spesso
utilizzato pz con spermiogrammi non gravemente
alterati (anche normospermici!) e/o con partner di
età elevata.
Si sa che l’età della partner è inversamente
proporzionale alla P.R. per cui era logico non
attendersi una migliore P.R. dopo trattamento del
varicocele in questi studi prospettici.
Varicocele ed infertilità
2) Un buon numero dei varicoceli trattati in questi
studi prospettici è di modesta entità clinica. In
considerazione del fatto che è dimostrato che il
miglioramento seminale è direttamente correlato
alle dimensioni del varicocele, era logico attendersi
che un buon numero degli operati non ne abbia
tratto un adeguato beneficio clinico.
3) La maggior parte degli studi prospettici controllati
hanno un follow-up troppo breve (un anno).
Varicocele ed infertilità

Allo stato attuale è tuttavia molto difficile
allestire uno studio prospettico e controllato
con coppie infertili e maschio gravemente
dispermico con voluminoso varicocele.
Le coppie tendono a richiedere in prima
istanza sempre la correzione chirurgica del
varicocele in alternativa alla fecondazione
assistita, naturalmente più invasiva e costosa.
Varicocele ed infertilità


Metanalisi su 85 studi non controllati con
10246 pz arruolati dal 1994 al 2004.
Dopo correzione di Varicocele, Pregancy
rate del 37,1 (media ponderata)
G. Maio – Gimser – Marzo 2005
Varicocele ed infertilità

Metanalisi su studi controllati pubblicati
fino al 2004, confermano sostanzialmente
i valori di pregnancy rate riscontrati con i
lavori non controllati, ed evidenziano una
differenza statisticamente significativa tra
il gruppo dei varicoceli operati
(P.R.=35%), ed il gruppo dei varicoceli
non operati (P.R.=17%).
G. Maio – Gimser – Marzo 2005
Sistematic Review

Sistematic Review di tutti gli studi
corrispondenti ai criteri di selezione




Pregnancy rate

Sette studi riportati tra 1979 e 2002
50%
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%



Nilsson et al. 1979
Breznick et al. 1993
Madgar et al. 1995
Nieschlag et al. 1998
Yamamoto et al. 1996
Grasso et al. 2000
Unal et al. 2001
Beneficio Relativo: 1.01
22%
19%
varicocelectomy
counselling
(61/281 coppie)
(50/259 coppie)
Evers JLH, THE LANCET 2003
Sistematic Review

… nella migliore delle ipotesi, la
correzione chirurgica di varicocele
può produrre un marginale
beneficio in un gruppo selezionato
di maschi oligozoospermici…
Evers JLH, THE LANCET 2003
Sistematic Review

Pregnancy rate

Due studi includevano anche coppie con
maschi normospermici
Ecludendo tali studi il trattamento risulta
leggermente vantaggioso rispetto al
counselling, ma la differenza non è
significativa
50%
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%







Nilsson et al. 1979
Breznick et al. 1993
Madgar et al. 1995
Nieschlag et al. 1998
Yamamoto et al. 1996
Grasso et al. 2000
Unal et al. 2001
Beneficio Relativo: 1.31
11%
varicocelectomy
(21/187 coppie)
7%
counselling
(13/194 coppie)
Evers JLH, THE LANCET 2003
Sistematic Review
Pregnancy rate
Escludendo anche tre studi che arruolavano
varicoceli subclinici e limitando l’analisi agli studi
che arruolavano solo maschi con varicocele
clinico ed alterazioni dei parametri
seminali risulta una discreta efficacia della
varicocelectomia vs. counselling
50%
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%







Nilsson et al. 1979
Breznick et al. 1993
Madgar et al. 1995
Nieschlag et al. 1998
Yamamoto et al. 1996
Grasso et al. 2000
Unal et al. 2001
Beneficio Relativo: 1.47
38%
22%
varicocelectomy
(33/87 coppie)
counselling
(18/83 coppie)
Evers JLH, THE LANCET 2003
WHO sponsored multicentre trial on the
prevention and treatment of infertility: high
spermatic vein ligation for varicocele in infertile
men
Solo pz. oligozoospermici
con varicocele di grado II-III
randomizzati all’intervento o all’osservazione
12 centri – dal 1984 al 1997
N=238
Beneficio relativo: 2.2
1)
Hargreave TB. Current advances in andrology: proceedings of the VI international congress of andrology. Saltzburg, Austri
May 25-29, 1997. Bologna. Monduzi Editore
2)
Comhaire FH. Clinical Andrology: from evidence-base to ethics. Hum Reprod 2000; 15:2067-71
Varicocele ed infertilità


Non è più posto in dubbio in letteratura il
miglioramento dei parametri seminali dopo
correzione chirurgica del varicocele.
Il parametro che tende a migliorare di più
è certamente la concentrazione degli
spermatozoi, mentre il miglioramento della
motilità è più controverso.
Varicocele ed ART

Nell’era delle tecniche di riproduzione
assistita (ART), un obiettivo secondario,e
non meno importante,è quello di verificare
se la correzione del varicocele possa
migliorare i risultati delle ART.
Varicocele ed ART



Ashkenazi et al.pz operato -
Yamamoto et al. pz operato -
P.R del 40% con Fivet +
Fertil. Steril -1989
P.R. del 31% con Fivet +
Hinyokika – 1994
Daitch et al. 32,4% con IUI + pz
operato, 16,7% con IUI in pz non operato
J. Urol - 2001
Effetti sulla PMA




Fivet
IUI o naturale 53%
ICSI
IUI o naturale 31%
IUI
naturale 42%
Il trattamento del varicocele permette di
ricorrere a tecniche di PMA più semplici
con miglioramento della efficacia clinica e
riduzione dei costi
Cayan et all. – J. Urol. , 2002
Effetti sulla PMA





1428 pz arruolati e sottoposti a terapia chirurgica
per varicocele.
171 pz con grave dispermia.
Nel 75% (128/171) dei pz arruolati si è verificato
miglioramento significativo dei parametri
seminali.
Ottenute 56 gravidanze (36 spontanee e 20 dopo
una o più cicli di PMA)
La correzione del varicocele, anche in presenza di
grave dispermia, migliora la qualità
nemaspermica e l’indice di gravidanza.
Carrino M. – Gimser – Giugno 2005
Varicocele ed infertilità
Studio retrospettivo condotto su 73 pz con:
- <1 Milione di spermatozoi nell’eiaculato (di
cui 6 azoospermici) e preparazione biologica
del seme per ICSI.
- Partner con età media di 30,1 aa (range 1837), ovulazione normale e almeno una tuba
pervia.
- Durata media della infertilità pari a 37,6 mesi
(range 6-96).
- Il 42,5% ha ingravidato spontaneamente la
moglie entro i 5 aa successivi alla correzione
del varicocele.
- A 12 mesi la P.R. ammontava al 17,8% ed a 2
aa al 34,2%.
Colpi et al.
Adolescenti con varicocele ed ipotrofia
testicolare
Varicocelectomia
VS
Ripresa dello sviluppo
testicolare
1) Lavens JS Fertil Steril 1992; 58:756-762
2) Paduch DA J Urol 1997; 158:1128-1132
3) Butler GE. Serono Symposia Reviews 1984 (Suppl 1): 244
Astensione terapeutica
Arresto dello sviluppo
testicolare ipsi
e controlaterale
EAU Guidelines on male infertility

La correzione chirurgica del varicocele è
raccomandata:
-In adolescenti con ridotta crescita
testicolare verificata durante controlli
clinici seriati.
-Al fine di migliorare la spermatogenesi in
adulti oligozoospermici, previa adeguata
informazione sull’incertezza dei risultati.
SIA – Linee guida sul varicocele
La correzione chirurgica del varicocele è
raccomandata:
-In adolescenti con ridotta crescita
testicolare
-In pz infertili con:
- Dispermia severa-moderata con test
post-coitale negativo o dubbio
- Testicolo ipsilaterale di ridotto volume
- Valori di gonadotropine nella norma
Conclusioni -1


Ampiamente dimostrato in letteratura che
il varicocele è causa di infertilità maschile
ed è di gran lunga la causa più comune.
I meccanismi fisiopatogenetici più
accreditati sono rappresentati
dall’innalzamento della temperatura
scrotale, dall’ipossia da stasi venosa e dal
reflusso di prodotti metabolici renali e
surrenalici.
Conclusioni -2

I processi cellulari e molecolari attraverso i
quali il danno si realizza sembra essere
l’apoptosi delle cellule germinali, il
danneggiamento del DNA, l’accumulo nel
testicolo di sostanze tossiche, l’aumento
dello stress ossidativo e l’alterazione della
membrana acrosomiale.
Conclusioni -3


L’intervento di correzione del varicocele
migliora la qualità del liquido seminale e
nel 30% dei casi consente un recupero
naturale della fertilità.
In un altro 30% circa dei pz l’intervento
migliora la qualità dello sperma e consente
di migliorare ed ottimizzare i risultati delle
tecniche di fecondazione assistita o di
poter accedere a tecniche meno invasive.
Conclusioni -4

…..Il trattamento del varicocele dovrebbe
essere preso in considerazione in presenza
di varicocele palpabile, con anomalie dei
parametri seminali e partener femminile
dimostrata fertile.
Report varicocele and fertility
AUA - ASRM , 2004
Conclusioni -5

In un ulteriore 30% circa dei casi
l’intervento non sembra apportare alcun
beneficio, probabilmente per una scelta
del pz da trattare non aderente ai dettami
delle linee guida internazionali, soprattutto
se anche la fertilità della partner non è
stata studiata a fondo.