RANOLAZINA

Genova, 7 maggio 2011
Congresso Regionale ANMCO Liguria
La RANOLAZINA: quando e a chi?
Roberto Delfino
Roberto Delfino
ISCHEMIA MIOCARDICA
Aumento della corrente
tardiva del Na+
Sovraccarico
intracellulare di Na+
Sovraccarico
intracellulare di Ca++
2) Chaitman, Circulation 2006;113:2462-2472
3) Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614
ISCHEMIA GENERA ALTRA ISCHEMIA
3) Grafico elaborato da Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614
TERAPIE ANTI-ANGINOSE
CONVENZIONALI
Vasospasmo
Nitroglicerina,
Calcio-antagonisti
Elaborato da 3) Stone, Cardiol Clin 26 (2008) 603-614 4) Gruen, Therapy (2008) 5(6),807-815
21) Goodman and Gilman XI edizione, pp 827,837,838
Postcarico
Calcio-antagonisti/Nitrati
Frequenza cardiaca
Beta-bloccanti
Contrattilità
Beta-bloccanti
Precarico
Nitroglicerina
Miocardio scompensato e rimodellato
• Il miocardio prelevato dal cuore scompensato o soggetto a
rimodellamento post-infartuale presenta un patologico
aumento di una componente della corrente di Na+
denominata corrente “persistente” o “tardiva” (in inglese:
“Late N+Current”).
• Tale anomalia è stata messa in relazione con alterazioni
dell’omeostasi cellulare del Na+, considerate di elevato
significato nella fisiopatologia della contrattilità.
•In generale, l’aumento di INaL fa parte dei fenomeni che
caratterizzano la risposta stereotipa del miocardio a stimoli
patogenetici di varia natura e che ne condizionano il
“rimodellamento” funzionale e strutturale.
•La INaL rappresenta quindi un potenziale “bersaglio”
terapeutico.
VALDIVIA CR, et Al: J Mol Cell Cardiol 2005;38:475-483
2. HUANG B, etAl. J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12:218-225
Una variazione del passaggio di ioni attraverso la
membrana cellulare ha due conseguenze con
significato funzionale distinto:
1. cambia la velocità di variazione
del potenziale di membrana
(altera la durata del potenziale
d’azione);
2. cambia il bilancio dei flussi
destinati a mantenere costante la
composizione dell’ambiente
intracellulare (omeostasi ionica).
VALDIVIA CR, et Al: J Mol Cell Cardiol 2005;38:475-483
2. HUANG B, etAl. J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12:218-225
RANOLAZINA INIBISCE LA CORRENTE
TARDIVA DEL Na+ NEL MIOCARDIOCITA
ISCHEMICO
RANOLAZINA
ISCHEMIA
 INA
tardiva
Sovraccarico
di Na+
intracellulare
Instabilità elettrica
Aritmie
Sovraccarico
di Ca2+
intracellulare
Disfunzione meccanica
 Tensione diastolica
Alterazione
contrazione/rilasciamento
NCX
Apporto e fabbisogno
di O2
 Consumo di ATP
 Formazione di ATP
2) Chaitman, Circulation 2006, 113:2462-2472 6) Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008; 97:222-26
21) Belardinelli L et al. Heart 2006; 92(suppl. IV):IV6-IV14
Studi Clinici Principali
MARISA
N=191
CARISA
N=823
ERICA
N=565
Angina
cronica
Angina
cronica
Angina
cronica
Ranolazina
monoterapia
vs placebo
Ranolazina
vs placebo
in aggiunta
alla terapia standard
Ranolazina vs placebo
in aggiunta ad
amlodipina 10 mg
5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316 9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82
10) Stone, JACC 2006; 48:566-75 11) Morrow JAMA, 2007; 297:1775-1783
MERLINTIMI 36
N=6560
Sindromi
Coronariche Acute
Non-STE
Ranolazina vs placebo
in aggiunta alla
terapia standard
Studio CARISA
(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)
Endpoint
primario:
Randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato,
a gruppi paralleli
N=823 con angina da sforzo da almeno 3 mesi
Valutare l’efficacia di ranolazina in pazienti con angina cronica,
sintomatici nonostante dosi standard di amlodipina,
atenololo o diltiazem
Ranolazina 750 mg o 1000 mg bid o placebo
per 12 settimane in aggiunta a:
- amlodipina 5 mg/die
- atenololo 50 mg/die
- diltiazem 180 mg/die
Nitrati sublinguali sono stati utilizzati al bisogno
Durata dell’esercizio fisico alla concentrazione valle
di ranolazina
Follow up:
12 settimane
Disegno:
Popolazione:
Obiettivo:
Trattamento:
5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
Disegno dello studio CARISA
(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)
Randomizzazione
Placebo bid
Pazienti eleggibili
stratificati in base
al trattamento anti-angina
di fondo:
Ranolazina 750 mg bid
Atenololo 50 mg qd (43%)
Amlodipina 5 mg qd (31%)
Ranolazina 1000 mg bid
Diltiazem 180 mg qd (26%)
Settimane
ETT
-2
0
2
Valle/Picco
5) Elaborato da Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
6
Valle
12
Valle/Picco
CARISA: efficacia
Variazione dal basale (secondi)
(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)
Valle
** *
150
† §
*
*
††
***
****
100
50
Placebo
Ranolazina 750 mg bid
Ranolazina 1000 mg bid
Picco
§§
Durata
Tempo
Tempo al
Durata
Tempo
Tempo al
dell’esercizio all’esordio sottoslivellamento dell’esercizio all’esordio sottoslivellamento
dell’angina di 1 mm dell’ST
dell’angina di 1 mm dell’ST
*p=0.03; **p=0.01; ***p=0.001; ****p=0.02; †p=0.002;
2) Chaitman, Circulation 2006; 113:2462-2472
5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
§p=0.003; ††p<0.001; §§p=0.004
vs placebo
CARISA: efficacia
(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)
Placebo
Ranolazina 750 mg bid
Ranolazina 1000 mg bid
Numero per settimane
6
Attacchi di angina
Consumo di nitroglicerina
p<0.001
5
p<0.001
p<0.006
4
p<0.02
3
2
1
0
Basale
A 12 sett.
Basale
Fase dello studio
5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
A 12 sett.
CARISA: parametri emodinamici
Ranolazina 750 mg bid
Cminima
Cmassima
PA sistolica a riposo
NS
NS
FC a riposo
NS
NS
PA sistolica a fine esercizio
NS
NS
-3.1 (p=0.01)
-2.3 (p=0.05)
FC a fine esercizio
Ranolazina non ha indotto variazioni clinicamente
significative della PA e della FC
5) Elaborata da Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
CARISA: sicurezza e tollerabilità
Eventi avversi:
Placebo
Ranolazina 750 mg
Ranolazina 1000 mg
26.4%
31.2%
32.7%
I più comuni effetti avversi dose-correlati:
Stipsi, Vertigini, Nausea,
Astenia
5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
CARISA: Sicurezza e tollerabilità
ALTERAZIONI ECG
Modesti incrementi, senza un franco allungamento
del QTc, né insorgenza di gravi aritmie ventricolari
(torsione di punta):
- 6.1 ms per ranolazina 750 mg vs placebo
- 9.2 ms per ranolazina 1000 mg vs placebo
5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
CARISA: conclusioni
 Ranolazina aggiunge efficacia anti-anginosa ed antiischemica in pazienti con angina cronica severa che
continuano ad essere sintomatici nonostante l’assunzione di
dosi standard di beta-bloccanti o Calcio-antagonisti
 Gli effetti anti-anginosi ed anti-ischemici non dipendono dalle
variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca
 Il trattamento con ranolazina in aggiunta alla terapia con
beta-bloccanti o Calcio-antagonisti è risultato ben tollerato
5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
22) Keating, Drugs 2008; 68(17): 2483-2503
Ranolazine Shortens Repolarization
in Patients with Sustained Inward Sodium
Current Due to Type-3 Long-QT Syndrome
La Sindrome del QT-Lungo tipo 3
• è una malattia genetica dovuta
ad una mutazione
di un gene per i canali del sodio
• si caratterizza per un aumento
della corrente tardiva del sodio
con conseguente allungamento
dell’intervallo QT
7) Moss, J Cardiovasc Electrophysiol 2008; 19(12):1289-1293
Ranolazine Shortens Repolarization
in Patients with Sustained Inward Sodium
Current Due to Type-3 Long-QT Syndrome
Ranolazina ha ridotto
l’allungamento
dell’intervallo QTc ed ha
migliorato il rilasciamento
diastolico nei pazienti con
sindrome del QT-lungo
di tipo 3
7) Moss, J Cardiovasc Electrophysiol 2008; 19(12):1289-1293
Valutazione dell’efficacia e della sicurezza
di Ranexa nelle sindromi coronariche
acute senza sopraslivellamento ST.
Studio MERLIN-TIMI 36
Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in
Non-ST-elevation acute coronary syndromes (MERLIN)-TIMI 36
TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) group.
11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783
Disegno dello Studio MERLIN-TIMI 36
UA/NSTEMI
(n=6560)
Terapia standard
RANDOMIZZATI (1:1)
Doppio cieco
Ranolazina
ev/po
Placebo
ev/po
Holter x 7 gg da randomizzazione
Durata
Event-driven
(310 decessi, 730 eventi CV maggiori)
Visite di follow-up:
giorno 14, mese 4,
ogni 4 mesi
Follow-up
Media 348 gg
Visita finale
11) Elaborato da Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783
Endpoint primario
Morte cardiovascolare, IM
o ischemia ricorrente
MERLIN: componenti dell’endpoint
primario di efficacia
Ranolazina
Morti cardiovascolari
o infarto del miocardio
20
10
HR 0.99 (IC 95% 0.85 - 1.15)
Log-Rank p=0.87
0
0
180
360
540
N. pazienti a rischio
3281
3279
Ischemia ricorrente
20
10
HR 0.87 (IC 95% 0.76 - 0.99)
Log-Rank p=0.03
0
0
180
360
540
Giorni dalla randomizzazione
Giorni dalla randomizzazione
Placebo
Ranolazina
Percentuale cumulativa
Percentuale cumulativa
Placebo
N. pazienti a rischio
2711
2694
1458
1427
335
316
11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783
Placebo
Ranolazina
3281
3279
2562
2570
1297
1307
296
295
MERLIN-TIMI 36:
sicurezza e tollerabilità
N (%) di pazienti
RanolazinaPlacebo
(n=3268)(n=3273)
HR
(IC 95%)
p
172
175
0.99 (0.80-1.22)
0.91
Mese 6
109 (3.4)
113 (3.5)
Mese 12
153 (5.3)
152 (5.1)
Mese 18
169 (7.0)
173 (7.4)
1046 (33.2)
1082 (33.4)
0.97 (0.89-1.06)
0.53
Aritmia sintomatica documentata
99 (3.0)
102 (3.1)
NA
0.84
Aritmia clinicamente significativa
al monitoraggio Holter
2330 (73.7)
2650 (83.1)
NA
<0.001
Morte da tutte le cause
Morte o ricovero per cause
cardiovascolari
11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783
MERLIN-TIMI 36: sicurezza e tollerabilità
La terapia con Ranolazina si è associata alla riduzione degli episodi
di tachicardia ventricolare all’HOLTER 7 gg
Incidenza di TV >8 batt/min
(%)
10
8
Placebo
6
4
Ranolazina
2
p<0.001
0
0
24
48
72
96
120
Ore dalla randomizzazione
12) Scirica BM et al. Circulation 2007; 116;1647-1652
144
168
MERLIN-TIMI 36: conclusioni
MERLIN-TIMI 36

obiettivi principali
1) Efficacia
nell’ischemia acuta
Sindrome coronarica acuta
 Eventi CV maggiori?
2) Efficacia
nell’ischemia cronica
 Ischemia ricorrente
 3) SICUREZZA
11) Elaborato da Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

MERLIN:
efficacia in pazienti con angina cronica
 Obiettivo
Valutare l’efficacia di ranolazina in una popolazione di
pazienti anginosi più ampia, mediante l’analisi di un
sottogruppo di pazienti con sindrome coronarica
acuta e precedente diagnosi di angina cronica,
arruolati nel trial MERLIN-TIMI
 Popolazione
Dei 6560 pazienti arruolati nel trial, il 54% (n=3565)
presentava una storia di angina cronica da 5.2 anni
(valore medio)
13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516
MERLIN:
efficacia in pazienti con angina cronica
Endpoint primario
morte cardiovascolare,
infarto miocardico,
ischemia ricorrente
Ischemia ricorrente
-14 %
-22 %
Ranolazina
Ranolazina
vs placebo
vs placebo
p=0.017
p=0.002
HR 0.86 (IC 0.75-0.97)
HR 0.78 (IC 0.67-0.91)
13) Elaborato da Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516
MERLIN:
efficacia in pazienti con angina cronica
(endpoint secondari)
Percentuale pz. (%)
25
20
Placebo
21.1
Ranolazina
16.5
16.4
15
10
12.5
8.1
5.6
5
0
Angina
ingravescente
Incremento della
terapia anti-anginosa
HR
95% lC
0.77
0.59-1.00
0.77
0.64-0.92
0.78
0.67-0.91
Valore p
0.048
0.005
0.002
13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516
Ischemia
ricorrente
Test da sforzo a 8 mesi nei pazienti
con angina cronica del MERLIN-TIMI 36
Ranolazina
(n=1190)
Placebo
(n=1173)
Durata totale (sec.)
514±7
482±7
Tempo al sottoslivellamento
di 1 mm dell’ST (sec.)
509±7
479±7
0.003
Tempo all’esordio
di angina (sec.)
508±7
477±7
0.002
13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516
Valore
p
0.002
MERLIN - CONCLUSIONI
Nei pazienti con angina cronica del MERLIN-TIMI,
Ranolazina ha dimostrato
• di essere efficace nel ridurre l’angina in un
numero molto più ampio di pazienti con angina
cronica, rispetto ai precedenti studi
• di avere un buon profilo di sicurezza in pazienti
con angina cronica stabile complicatasi con
un evento acuto
13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516
Ranolazina è un nuovo e
originale farmaco anti-anginoso
approvato per il trattamento
dell’angina cronica stabile
1) Nash, Lancet 2008; 372: 1335–41
RANOLAZINA: Indicazione
Terapeutica
Trattamento sintomatico dei pazienti con
angina pectoris stabile non adeguatamente
controllati con le terapie
anti-anginose di prima linea o che non le
tollerano
8) RCP Ranexa
RANOLAZINA: Posologia
 Dosaggio iniziale raccomandato: 375 mg due volte al giorno
 Dopo 2-4 settimane la dose dovrebbe essere aumentata
a 500 mg due volte al giorno e, in base alla risposta del
paziente, aumentata ulteriormente fino alla dose massima
raccomandata di 750 mg due volte al giorno
 In caso di eventi avversi correlati al trattamento (capogiri,
nausea o vomito) potrebbe essere necessario ridurre
il dosaggio. Se dopo avere ridotto il dosaggio
i sintomi non si risolvono si deve interrompere il trattamento
8) RCP Ranexa
RANOLAZINA: Controindicazioni
 Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti
 Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min)
 Insufficienza epatica moderata o grave
 Somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4
(es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori
della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone,
succo di pompelmo)
 Somministrazione concomitante di antiaritmici di classe Ia (es. chinidina,
disopiramide, procainamide) o di classe III (es. dofetilide, sotalolo)
diversi dall'amiodarone
8) RCP Ranexa
RANOLAZINA: Avvertenze speciali
e precauzioni di impiego
Procedere con cautela nel prescrivere o incrementare il dosaggio della ranolazina nei
pazienti nei quali si prevede un'esposizione più elevata:
- somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 (diltiazem,
fluconazolo, eritromicina)
- somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (es. verapamil, ciclosporina)
- insufficienza epatica lieve
- insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina di 30-80 ml/min)
- pazienti anziani
- pazienti sottopeso (60 kg)
- pazienti con SCC moderato o grave (classe III–IV della NYHA)
8) RCP Ranexa
RANOLAZINA:
Prolungamento del QTc
Sono stati osservati prolungamenti dell’intervallo QTc correlati alla dose
e alla concentrazione plasmatica di ranolazina
Studi pivotal hanno messo in evidenza variazioni medie rispetto ai valori
basali del QTcF (correzione di Fridericia) dopo dosi comprese
tra 500 e 750 mg due volte al giorno, rispettivamente di 1.9 e 4.9 msec
Procedere con cautela nel trattamento dei pazienti
 con un'anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome del QT
lungo congenita
 con prolungamento acquisito dell'intervallo QT
 trattati con farmaci che influiscono sull'intervallo QTc, come la terfenadina,
l'astemizolo o la mizolastina, l'eritromicina, gli antidepressivi triciclici, come
l'imipramina, la doxepina o l'amitriptilina e alcuni antiaritmici, come la chinidina,
la disopiramide o la procainamide. Gli ultimi tre farmaci, essendo antiaritmici
di classe Ia sono controindicati.
8) RCP Ranexa
Libertà da angina durante il f-up a lungo termine
Caratteristica PCI + OMT
OMT
Libertà da angina %
Basale
1 Anno
3 Anni
5 Anni
12%
66%
72 %
74 %
13%
58%
67%
72%
Il confronto tra gruppo PCI e gruppo con terapia medica è
stato significativo ad un anno ( p < 0,001 ) e 3 anni ( p =
0.02 ) ma non al basale o dopo 5 anni
Boden NEJM 2007: 356, 1503 Studio Courage
Principali determinanti dello stato di salute e
contributo proporzionale alla morte prematura
Circostanze
sociali; 15%
Predisposizione
genetica; 30%
Esposizione
ambientale; 5%
Assistenza
sanitaria; 10%
Modelli
comportamentali;
40%
Schroeder SA 2007 NEJM 357: 1221