Scompenso cardiaco e obesità

DR. SSA PAOLA NERI
DIVISIONE DI CARDIOLOGIA–UCC
OSPEDALE BOLOGNINI SERIATE
Problema clinico rilevante

Il numero di pazienti che ne sono affetti

La mortalità e la morbilità

Il carico organizzativo ed economico
È una sindrome clinica complessa che può essere
la conseguenza di disordini cardiaci strutturali
o funzionali, che compromettono la capacità
del ventricolo di mantenere la gittata sistolica o
rilasciarsi e riempirsi durante la diastole





DISPNEA DA SFORZO
RIDOTTA TOLLERANZA ALLO SFORZO
DISPNEA PAROSSISTICA NOTTURNA
ORTOPNEA
EDEMA PERIFERICO




Classe I: Nessuna limitazione della attività fisica
ordinaria; essa non produce indebita fatica, dispnea o
cardiopalmo
Classe II: Lieve limitazione della attività fisica che
produce dispnea, fatica, angina o cardiopalmo; assenza
di sintomi a riposo
Classe III: Limitazione marcata della attività fisica:
una attività inferiore alla ordinaria produce i sintomi;
assenza di sintomi a riposo
Classe IV: Sintomi presenti anche a riposo: incapacità
di eseguire qualunque attività fisica senza sintomi




STADIO A: pazienti a rischio di sviluppare scompenso
cardiaco a causa di condizioni di comorbilità fortemente
associate con lo sviluppo di S.C. ma senza malattie
cardiache strutturali.
STADIO B: pazienti che hanno sviluppato malattie
cardiache organiche fortemente associate con l’insorgenza di
scompenso cardiaco , ma non hanno sintomatologia, né
hanno mai manifestato , segni o sintomi di scompenso
cardiaco
STADIO C: pazienti che sono o sono stati sintomatici per
scompenso cardiaco in presenza di cardiopatia organica.
STADIO D: pazienti fortemente sintomatici per scompenso
cardiaco a riposo anche se in terapia medica massimale e
che necessitano di interventi specialistici.
Lo scompenso sistolico è caratterizzato da un
deficit di contrattilità con conseguente
riduzione della gittata sistolica. La riduzione
della perfusione periferica che ne deriva è alla
base di sintomi e segni da ipoperfusione, quali
astenia a riposo e soprattutto da sforzo.
Consiste nella incapacità del ventricolo di
rilasciarsi e riempirsi durante la diastole; la
contrattilità del ventricolo è mantenuta per un
certo periodo e la frazione di eiezione è
conservata.
LA DISFUNZIONE DIASTOLICA ORIGINA DA
UN DISTURBO DEL RILASCIAMENTO E
DELLA DISTENSIBILITA’ VENTRICOLARE
CHE NECESSITA DI ELEVATE PRESSIONI
DI RIEMPIMENTO ATRIALI SINISTRE PER
RAGGIUNGERE UN ADEGUATO
RENDIMENTO CARDIACO
TEMPO DI
RILASSAMENTO
ISOVOLUMETRICO
RAPIDO
RIEMPIMENTO
PRECOCE
FASE
AUXOTONICA
RIEMPIMENTO
LENTO
DIASTOLE
CONTRAZIONE
ATRIALE
Le proprietà viscoelastiche o compliance del
ventricolo sinistro sono determinate
 Dal citoscheletro miocardico
 Dalla matrice extracellulare
 Ischemia
 Ipertrofia delle cellule muscolari
 Aumento del collagene



Sintomi e segni tipici di S.C.C
Funzione sistolica ventricolare sinistra normale
o moderatamente alterata (F.E.> 40-50%)
Evidenza di alterato rilasciamento ventricolare
sinistro, distensibilità o rigidità diastolica
Hanno un nucleo quasi centrale, rotondo e grossi
mitocondri, con piccole gocciole di trigliceridi
sparse fra il citoplasma.
Sono adipociti deputati alla termogenesi.
Gli acidi grassi presenti in queste cellule non
vengono messi in circolo per fornire energia ad
altri tessuti, ma sono ossidati dai mitocondri
che produce termogenesi
L’adulto ha piccoli depositi di tessuto adiposo
bruno in regione sottoclaveare, laterocervicale,
paravertebrale e mediastinica.
Hanno un sottile strato citoplasmatico e nucleo
schiacciati in periferia dalla raccolta centrale di
trigliceridi. Per molto tempo sono stati considerati
solo depositi di molecole ad alta energia, in grado
di fornire combustibile alle altre cellule
dell’organismo durante il digiuno.
Il tessuto adiposo bianco contiene, oltre ad adipociti
maturi pieni di acidi grassi, un ampio pool di
cellule mesenchimali multipotenti e di preadipociti, pronti a maturare sotto stimolo
appropriato
Si trova in depositi sottocutenei e viscerali
APPETITO E BILANCIO
ENERGENTICO
EMOSTASI
SENSIBILITA’ INSULINICA E
METABOLISMO GLUCIDICO
ANGIOGENESI
METABOLISMO LIPIDICO
IMMUNITA’
PRESSIONE ARTERIOSA
FLOGOSI E RISPOSTA
ALLA FASE ACUTA
ADIPONECTINA
LEPTIN
TNF-alfa
LACTATE
LIPOPROTEIN LIPASI
ANGIOTENSINOGEN
ADIPOCYTE
iNOS
PAI-1
RESISTINA
CRP
TRIGLYCERIDE
IL-6
FFA
LDL
Anterior and posterior view of a normal (210 g) heart
Anterior and posterior view of a hypertrophic (900 g) heart
Epicardial Fat Thickness (mm) m)
Echocardiographic Epicardial fat thickness
reflects Visceral Adiposity
15
9.5
10
5
13
p<0.001
10
7.5
3.4
4.5
0
low abdominal fat
high abdominal fat
Waist Circumference (cm)
Iacobellis et al Obesity 2008
extremely high
abdominal fat
Epicardial Fat Thickness (mm) mm)
Echocardiographic Epicardial Fat Thickness
predicts the Metabolic Syndrome
15
p< 0.001
9.5
10
7.5
5
3.5
4.5
0
no MetS
Iacobellis et al, Obesity 2008
MetS
Epicardial Adipose Tissue is an
Endocrine/Paracrine Organ
•Adiponectin
•TNF-
•MCP-1
•IL 1
•IL 6
•IL 6 SR
•Resistin
•NGF
•Visfatin
•PAI-1
•Omentin
•Adrenomedullin
•AGT
Mazurek et al Circulation 2003
Iacobellis et al, Horm Metab Res. 2008
Malavazos et al Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2008
Epicardial Adipose Tissue is an
Endocrine/Paracrine Organ
•High rate of free
fatty acid release
• High protein
content
• Weak oxidative
capacity
•Low glucose
utilization
Hypothetical mechanisms whereby epicardial fat
might play a role in coronary atherogenesis
Vasocrine signaling
Paracrine signaling
Sacks HS et al, Am Heart J 2007





Interviene nella regolazione del peso corporeo
Regola la pubertà e la riproduzione
Funzioni placentari e fetali
Risposta immunitaria
Sensibilità all’insulina muscolare ed epatica
Lo stato di iperleptinemia propria della grande
maggioranza degli obesi,sembra avere un ruolo
proaterogeno contribuendo all’insulino
resistenza, alterando la funzione endoteliale,
favorendo l’aggregazione piastrinica e la
trombosi arteriosa











È espressa abbondantemente nell’adipocita
A differenza di altre adipochine, i sui livelli plasmatici sono ridotti
nell’adiposità addominale
Migliora la sensibilità dell’insulina nel tessuto adiposo, nel muscolo, nel
fegato
Favorisce l’ossidazione dei lipidi
Migliora la vasodilatazione endotelio-dipendente
Riduce l’espressione delle proteine di adesione
Contrasta gli effetti negativi del TNF alfa e delle lipoproteine a bassa
densità ossidate sulla funzione endoteliale
Inibisce la differenziazione dei miociti el la formazione di cellule
schiumose
Inibisce la differenziazione l’attività delle metalloproteasi di matrice
Protegge la placca dalla rottura
Ha azione antitrombotica, riducendo l’aggregazione piastrinica e la
formazione del trombo
Fattori genetici
Fattori ambientali:
dieta ricca di grassi e sedentarietà
OBESITA’
VISCERALE
IPOADIPONECTINA
INSULINO RESISTENZA
Iperlipemia
DM T2
Ipertensione
MALATTIE CARDIOVASCOLARI
Sindrome
metabolica



Il sistema renina angiotensina gioca un ruolo
determinante nella funzione della regolazione
della pressione arteriosa
L’angiotensina II è responsabile anche
dell’ipertrofia dei cardiomiociti e della loro
apoptosi
L’angiotensina II e l’aldosterone inducono la
fibrosi miocardica caratterizzata da accumulo
di collagene e proliferazione di fibroblasti
Angiotensinogeno
Renina
Angiotensina I
ACE
Angiotensina II
Resistenze
vascolari
Compliance
vascolare
Recettore AT1
-Ipertrofia muscolare
cardiaca
-concentrazione vascolare
tessuto muscolare liscio
Recettore AT2
-Vasodilatazione
-Inibizione crescita
apoptosi



È ben espresso nel tessuto adiposo umano, con
maggior attività nel tessuto omentale rispetto a
quello sottocutaneo.
L’iperattività di questo enzima si associa a
ipertrofia adipocitaria
L’iperattività determina un aumento della
concentrazione locale del cortisolo che stimola
la lipasi proteica e la lipasi ormono-sensibile
del tessuto adiposo con rilascio di acidi grassi
liberi
BETA
CELL
TESSUTO
ADIPOSO
Aumenta:
•Gluconeogenesi
•Glicogenolisi
•Produzione epatica
di glucosio
• VLDL
FFA
FEGATO
- Iperisulinemia a digiuno
-Ridotta risposta insulinica al
glucosio
MUSCOLO
SCHELETRICO
Riduce:
•Uptake glucosio
(insulino mediato)
•Ossidazione del
glucosio
•Sintesi del glicogeno
(insulino-mediata)



Inibisce l’attivazione della plasmina , quindi
ostacola gli eventi da essa mediati come
fibrinolisi e degradazione della matrice
extracellulare
Elevati valori plasmatici di PAI sono un fattore
di rischio trombotico
Nell’obeso il tessuto adiposo è la maggiore
sorgente di PAI



L’obesità è il terreno su cui si sviluppa meglio
la sindrome metabolica (SM)
Molti dei fattori implicati nella patogenesi della
sindrome metabolica sono di origine
adipocitaria
L’espansione del tessuto adiposo viscerale si
accompagna ad alterazioni metaboliche e
ormonali
ATP III (ADULT TREATMENT PANEL III
OBESITA’ ADDOMINALE M
(CIRCONFERENZA VITA)
>102 cm
OBESITA’ ADDOMINALE F
(CIRCONFERENZA VITA)
>88 cm
TRIGLICERIDI
>=150 mg/dl
COLESTEROLO HDL M
<40 mg/dL
COLESTEROLO HDL F
< 50 mg/dl
PRESSIONE ARTERIOSA
>=130>=85 mmHg
GLICEMIA A DIGIUNO
>=110 mg/dL
Prevalenza della sindrome metabolica
in Europa
Studio DECODE
40
37.1
Uomini
Donne
35
30
25
20.7
20
15.7 16.4
15
16.0
15.6
13.7
10.9
9.5
10
8.9
6.8
5
3.7
4.5
2.5
0
30-39
40-49
50-59
60-69
Età (anni)
Hu G. et al. Arch Intern Med 2004;164:1066-1076
70-79
80-89
Tutti
Studio 4S
Statine nel paziente con
sindrome metabolica
Rischio Relativo
(95% IC)
Sindrome metabolica
No sindrome metabolica
Mortalità totale
0,54 (0,36 - 0,82)
0,72 (0,56 - 0,91)
Mortalità coronarica
0,39 (0,23 - 0,65)
0,62 (0,45 - 0,84)
Evento coronarico
maggiore
0,59 (0,45 - 0,77)
0,71 (0,61 - 0,82)
Rivascolarizzazione
0,55 (0,39 - 0,79)
0,68 (0,56 - 0,82)
Qualsiasi evento
coronarico
0,69 (0,56 - 0,86)
0,76 (0,67 - 0,86)
Ictus
0,60 (0,29 - 1,26)
0,71 (0,49 - 1,03)
Qualsiasi evento
aterosclerotico
0,69 (0,56 - 0,84)
0,76 (0,68 - 0,85)
0,2
0,4
0,6
0,8
A favore di simvastatina
Pyorala K. Et al., Diabetes Care 2004;27:1735-1740
1,0
1,2
1,4
1,6
A favore del placebo
1,8
Modificazione del profilo lipidico e
delle apolipoproteine a 6 settimane
Studio COMETS
Rosuvastatina 10 mg (n=164)
Atorvastatina 10 mg (n=155)
Placebo (n=78)
20
9,5
Modificazione rispetto al basale di
LSM (least-squares mean) (%)
10
6,1
*** **
1,2 1,2
**
5,1
***
1,1
1.1
0
–0,3
***
–0,7
***
–10
–20
–19
–30
–0,1
***
–35
***
–37
***
–35
–31
**
–38
–32
***
–41
–43
C-LDL
–0,5
***
–21
–28
–32 ***
–40
–50
–0,9
***
–2,8
***
C-HDL
C-Tot
**p<0,01; ***p<0,001 vs. RSV
Stalenhoef AFH et al. Eur Heart J 2005:26:2664-2672
Triglic. C non-HDL ApoB
ApoA-1
ApoB/
A-1
Statine nel paziente con
sindrome metabolica
Studio Stellar
Colesterolo LDL
Trigliceridi
Colesterolo HDL
Variazione rispetto al basale (%)
20
10
7
10
9
9
6
3 4
0
-10
-7
-13
-14
-20
-21
-24
-30
-27
-21
-22
-28
-35
-40
-36
-38
-44
-50
-51
-45
-51
-60
SM
No SM
SM
Rosuvastatina 10-40 mg
Simvastatina 10-80 mg
Deedwania P.C. et al., Am J Cardiol 2005;95:360-366
No SM
SM
Atorvastatina 10-80 mg
Pravastatina 10-40 mg
No SM
4
La comprensione del ruolo degli adipociti nella
sindrome metabolica e di insulino resistenza è
la chiave per capire l’impatto che il sovrappeso
e l’obesità hanno un ruolo nelle malattie
cardiovascolari
FF
A
GLUCOSIO
X
CERAMIDE
GLICOLISI
X
OSSIDAZIONE
APOPTOSI
X
Modificazione dei fattori
di trascrizione nucleare
glucosio dipendente
ATP
PROTEINE CONTRATTILI
DISFUNZIONE DIASTOLICA




È una grave forma di insufficienza respiratoria
cronica che si presenta in maniera ricorrente
durante il sonno
Colpisce tutte le età con una incidenza del 5% della
popolazione tra i 40 e 60 anni
Predilige il sesso maschile con un rapporto 3:1
Nell’obeso è indotta dall’accumulo di grasso
viscerale che determina sollevamento del
diaframma, di grasso mediastinico che induce
compressione delle vie aeree, di grasso
perilaringeo che è responsabile di una lassità
parietale ed infine di grasso peripalatle che
frequentemente provoca ostruzione.








Indebolimento cognitivo
Sonnolenza
Cefalea
Irritabilità
Astenia
Riduzione della libido
Incremento del rischio anestesiologico
Ipertensione arteriosa










Aumento aggregazione piastrinica
Aumento produzione fibrinogeno
Aumento viscosità del sangue
Aumento dei livelli plasmatici di citochine
Aumento della produzione di proteina C reattiva
Riduzione dei livelli plasmatici di derivati
dell’ossido nitrico
Tachicardie sopraventricolari
Fibrillazione atriale
Slivellamento tratto ST
Angina; infarto
OBESITA’
Hyperglycemia
OSAS
Insulino resistenza
Oxidative
stress
Hyperinsulinemia
FFA
Inflammation
Neurohormonal
activation
Atherosclerosis
diabetes
HEART
FAILURE
Miocardial remodelling
LV dysfunction




L’OBESITA’ CENTRALE CONFERISCE UN MAGGIOR
RISCHIO CARDIOMETABOLICO
I PRODOTTI SECRETI DAL GRASSO VISCERALE
HANNO AZIONE PROATEROGENA, INFIAMMATORIA
ED ENDOCRINA ( ADIPOCHINE)
L’OBEITA’ E’ UNA COMPONENTE IMPORTANTE
DELLA SINDROME METABOLICA (AUMENTO DEL
RISCHIO CARDIOVASCOLARE)
LE ADIPOCHINE HANNO UN RUOLO
FONDAMENTALE NELLO SVILUPPO DELLA
PRESSIONE ARTERIOSA, DELLA IPERTROFIA
MIOCARDICA, DELL’AUMENTO DELLA MATRICE
EXTRACELLULARE E DI CONSEGEUNZA NELLA
RIDUZIONE DELLA COMPLIANCE DEL VENTRICOLO
SINISTRO DISFUNZIONE DIASTOLICA
•NEGLI STATI UNITI OGNI ANNO SONO STATI
STIMATI 550.000 NUOVI CASI
•NEL 2040 IL NUMERO DEI MALATI AFFETTI DA
SCOMPENSO POTREBBERO ARRIVARE A 1,5
MILIONI
•NEL 2005 E’ STATO STIMATO CHE LA SPESA
RICHIESTA PER QUESTA PATOLOGIA E’ STATA DI
27,9 ,MILIARDI DI DOLLARI E CHE NEL 2009 E’
STATA DI 37,2 MILIARDI
•NEL 1980 IL 14,5% DELLA POPOLAZIONE
AMERICANA ERA OBESA (NHASE)
•NEL 1994 LA POPOLAZIONE OBESA
AMERICANA ERA AUMENTATA DEL 55%
(22,5 % DELLA POPOLAZIONE TITALE)
• 4 MILIONI DI ITALIANI SONO OBESI E 16
MILIONI IN SOVRAPPESO
•IL 10% DEL BUDGET DELLE AZIENDE
SANITARIE LOCALI E’ ATTUALMENTE
IMPEGNATO PER LA TERAPIA DI PATOLOGIE
LEGATE ALL’OBESITA’
INDURRE IL CALO PONDERALE E UNA
RIDUZIONE DEI VALORI DELLA
CIRCONFERENZA ADDOMINALE
L’ATTUALE ATTEGGIAMENTO DEL MEDICO E’
QUELLO DI TRATTARE LE COMPLICANZE
CORRELATE ALL’OBESITA’ (DISLIPIDEMIA,
IPERTENSIONE, DIABETE MELLITO DI TIPO 2)
TUTTAVIA TENDENDO PRESENTE CHE UNA
RIDUZIONE DI PESO CORPOREO DI 10 KG E’
IN GRADO DI RIDURRE LA PRESSIONE
ARTERIOSA DI 10 MMHG, DI RIDURRE DEL
10% IL COLESTEROLO TOTALE, DEL 15% IL
COLETEROLO LDL, DEL 30% I TRIGLICERIDI,
DEL 50% LA GLICEMIA A DIGIUNO, E UN
INCREMENTO DELL’8% DEL COLESTEROLO
HDL