Terapia di combinazione nell`ipertensione polmonare

Terapia di combinazione
nell’ipertensione polmonare
Carlo Albera
Università di Torino, Scuola di Medicina
Deprtimento di Scienze Cliniche e Biologiche
Centro Interstiziopatie e Malattie Rare del Polmone
AOU San Luigi Gonzaga, Orbassano (Torino)
Disclosure Statement
Dr. Carlo Albera has served as investigator in clinical trials,
consultant, speaker, steering committee or scientific
advisory board member for :
•
Astra Zeneca
• Bayer
• Boheringer Ingelheim
• Gilead
• GSK
• InterMune / Roche
• Sanofi Aventis
II
2015 ESC/ERS Pulmonary Hypertension Guidelines.
Quali novità?
le nuove molecole disponibili ?
i nuovi end-points negli studi clinici ?
la terapia di combinazione upfront ?
Quali novità?
le nuove molecole disponibili ?
2015 ESC/ERS Pulmonary Hyperte
Crite rid i in clu sio ne
P
a
6
P
z
e
n
M
-
A
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H
t
i
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n
F
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o
C
≥
p
a
I
5
t
i
c
0
a
I
-
m
I
V
Terapie concomitanti all’uso di Macitentan*:
• Prostanoidi orali/inalatori
• Inibitori PDE-5
• Calcio-antagonisti
• Diuretici
• L-Arginina
*Dose stabile in atto da almeno 3 mesi prima dell’arruolamento
Pulido et al. N Engl J Med 2013; 369: 809-818
Event-Driven Study
• Seraphin è uno studio di fase III, multi centrico, randomizzato, in doppio
cieco
• Lo studio è disegnato per valutare gli effetti a lungo termine di macitentan
su morbilità/mortalità
• La durata dello studio non era prestabilita, ma era prestabilito il numero
degli eventi (285)
o rb
M
i l it à/M
o rta
l it à : l’e ndp
o in t p
r ima
r io
Riduzione del 6-MWD almeno del 15%,
confermato da 2 test eseguiti in giorni
differenti
Morte
O
E
Settostomia atriale
Insorgenza del
1° evento di
morbilità o
mortalità
O
Trapianto polmonare
O
Terapia con prostanoidi
e.v/s.c.
O
Peggioramento della
PAH di altro tipoOR
Peggioramento dei sintomi della PAH che
deve includere uno dei due:
-Aumento della Classe Funzionale (FC)
-Comparsa o peggioramento dei sintomi di
scompenso cardiaco destro
E
Tutti gli eventi
sono stati valutati
da un comitato
esterno in cieco
Necessità di nuove terapie per la PAH:
•Prostanoidi orali o inalatori
•Inibitori della fosfodiesterasi-5
•ERA dopo sospensione dallo studio
•Diuretici per via endovenosa
+
Morbilità/mortalità come end point primario =clinicamente più rilevante: misura la vera progressione della PAH
Pulido et al. N Engl J Med 2013; 369: 809-818
id
R u zio n e d e l R
is c h
io
e la
R
t ivo (RRR)
Questo dato è calcolato dall’hazard ratio (HR) di Macitentan e riflette la
riduzione del rischio che si verifichi un evento dell’end-point.
HR= eventi gruppo farmaco/eventi gruppo placebo
RRR=1-HR
HR=55/100=0,55
RRR=1-0,55=0,45
45% Riduzione del Rischio Relativo
Pulido et al. N Engl J Med 2013; 369: 809-818
n
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M rb
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l it à
a
l l a in
f e d e l tr a
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Macitentan 10 mg riduce del 45% il rischio di incorrere in un evento
di morbilità/mortalità
Pulido et al. N Engl J Med 2013; 369: 809-818
Eve n ti
n=250
Macitentan
3 mg
Macitentan
10 mg
116 (46,4)
95 (38,0)
76 (31,4)
Peggioramento della PAH
93 (37,2)
72 (28,8)
59 (24,4)
Exitus
17 (6,8)
21 (8,4)
16 (6,6)
Inizio terapia con prostanoidi
(ev/sc)
6 (2,4)
1 (0,4)
1 (0,4)
Trapianto polmonare
–
1 (0,4)
–
Settostomia atriale
–
–
–
Placebo
Pazienti con evento, n (%)
n=250
n=242
Tipologia dell’evento, n (%)
Pulido et al. N Engl J Med 2013; 369: 809-818
Endpoint secondario: morte od ospedalizzazione per PAH
Macitentan 10 mg riduce del 50% il rischio di morire o di essere
ospedalizzati per il peggioramento della PAH
Pulido et al. N Engl J Med 2013; 369: 809-818
icS u re zzae o
t lle rab
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Pulido et al. N Engl J Med 2013; 369: 809-818
2015 ESC/ERS Pulmonary Hypertension Guidelines.
Quale il “limite” delle nuove linee guida
o meglio della loro applicazione nella vita reale?
Il “limite” (legato al grande dettaglio con cui vengono descritte le
possibilità teraputiche esistenti) è che qualcuno possa immaginare
che la sola difficoltà nel trattare i pazienti sia conoscere, ricordare e
applicare correttamente le numerose possibili scelte terapeutiche.
A parte questa considerazione è evidente che, trascurando le
patologie concomitanti, molti pazienti assumono per la “sola” PAH
terapia di combinazione.
Drug Drug Interaction (DDI)
The medical management of many common diseases such
as heart failure and diabetes continues to evolve to include
increasing numbers of drugs as the standard of care.
In 2007, 3.52 billion prescriptions were filled, averaging
about 11 prescriptions per person in the United States.
Higher probabilities of unexpected outcomes and/or adverse drug
reactions due to drug-drug interactions.
What about PAH ?
REVEAL Registry, Chest 2010
What about PAH ?
REVEAL Registry, Chest 2010
PAH is a disease of patients with mean age around 50 and with comorbidities
The mean age of patients with PAH
is increasing
Significant numbers of PAH patients
have co-morbidities
Comparison of patients by treatment era
Mean age at referral (years)
70
*p<0.0001 vs <1996
60
50
40
30
49*
52*
41*
*
20
10
0
1982–1996
1996–2002
2002–2006
N=103
N=328
N=147
• Pre-1996 (before approved therapies)
• 1992–2002 (intravenous epoprostenol only)
• Post-2002 (iv / sc / inh prostacyclins, ERAs, PDE5
inhibitors)
Thenappan T et al Eur Respir J 2007; 30: 1103–1110
Hypertension
Hypothyroidism
Scleroderma
Clinical,depression
Diabetes
16%
15%
14%
13%
32%
N=1226
Over half of patients enrolled in the study had
two or more co-morbid conditions
Elliott GC et al. Chest 2007; 631S.
Type of Drug-Drug Interactions
Pharmacokinetics
•absorption,
Mg/Al salt and tetracyclin
•distribution (protein binding)
Warfarin and fenibutazon
•metabolism,
Warfarin and sitaxentan
•excretion
Diuretics and litium
Concentration
(µg/mL)
Effect of Pharmakinetic interaction
Cmax
↑ AUC
Drug Toxicity
↓ AUC
Therapeutic
Failure
Time
Time
Preskorn SH. Am J Manag Care 2004; 10 (6): S186–S198
Drug Metabolism (Liver)
Intracelluar uptake
oxydation, reduction, hydrolisis
CYP
glucoronidation, solfatation
UGT
Transport
Transport
Transport
MRP3
MRP4
MRP5
Hartman, J. C.. Can J Physio Pharmacol, 2010. 88; 6: 682-691
Drug-drug interaction
Concentration
Effect
time
Concentration
Effect
Drug-drug
interaction
time
Perpetrator
Courtesy Prof. Haefeli
Victim
CYP-mediated metabolism
Blood
Hepatocyte
Sildenafil
CYP
Metabolites
Courtesy Prof. Haefeli
Bile
CYP Inhibition
Blood
Accumulation
of parent compound
Hepatocyte
(e.g. sildenafil)
Inhibitor
(e.g. erythromycin
itraconazole
ritonavir)
Consequence:
Sildenafil dose reduction
(if combined with potent
inhibitior: contraindication)
CYP3A4
no/less metabolites
(Clearance reduction)
Courtesy Prof. Haefeli
Ritonavir – sildenafil interaction
+ Ritonavir
+ Ritonavir
11x
11x
Courtesy Prof. Haefeli
Br J Clin Pharmacol 2000;50:99
Bosentan Clarytromicin interaction
x3.7 =
+270%
Markert et al. Br J Clin Pharmacol 2013
Ambrisentan Clarytromicin interaction
x1.4 =
+40%
Eur J Clin Pharmacol 2013;69:1785
CYP induction increases the metabolic clearance
Blood
Hepatocyte
CYP
Inducers (CYP3A4,
CYP2C9)
Rifampicin
Phenobarbital
Carbamazepine
Phenytoin
Bosentan
Efavirenz
St. John‘s Wort
Smoking (CYP1A2)
Inducer
Metabolites
Nucleus
accelerated metabolism
 increased dose requirements
P-gp
Bile
Courtesy Prof. Haefeli
ERAs and CYP induction
Ambrisentan
Macitentan
OATP
Bosentan
Sildenafil
Tadalafil
Warfarin
(Phenprocoumon)
OATP
Hepatocyte
Induction
UGTs
CYP2C19
CYP3A4
Courtesy Prof. Haefeli
CYP3A4
CYP2C9
Bosentan Warfarin interaction
INR 4,5
80
Warfarin dose
(mg/week)
4,0
70
Warfarin
Dose
3,5
60
3,0
50
2,5
INR
40
2,0
30
1,5
20
1,0
Bosentan
0,5
10
0,0
13.12
0
12.1
11.2
12.3
11.4
11.5
10.6
10.7
9.8
8.9
8.10
7.11
7.12
6.1
5.2
Date
Clin Ther 2010;32:53
J Pharm Sci 2009;98:4962
Ambrisentan
➜ Tadalafil =
Bosentan
➜ Sildenafil -65%
Eur J Clin Pharmacol 2008;64:43
Ambrisentan
➜ Sildenafil =
Bosentan
➜ Tadalafil -42%
J Clin Pharmacol 2008;48:610
J Clin Pharmacol 2008;48:1451
DDI between ERAs and PDE5-I
DDI in PAH
Victim (change in exposure (AUC))
Perpetrator
Ambrisentan
Bosentan
Macitentan
partially active metab.
Ketoconazole
+35%
+80%
+130%
-26%
Rifampicin
acute
chronic
+87%
~
+400%
-58%
-79%
~
Ciclosporin acute
chronic
+121%
+11%
+3000%
+100%
?
+10%
?
-3%
Sildenafil
~
+50%
~
-15%
Tadalafil
~
+20%
?
?
DDI in PAH (2)
Victim (exposure change (AUC))
Perpetrator
Sildenafil
Tadalafil
Warfarin
Contraceptives
Ambrisentan
~
~
~
+13% (Gestagen)
~ (EE)
Bosentan
-63%
-42%
-29%
-14 – -56% (G)
-31% (EE)
Macitentan
+15%
?
~
?
contraindicated
contraindicated
~
(?)
Riociguat
Do you think that DDI are clinically
important in PAH treatment ?
COMPASS-2: KM Time to first morbidity or
mortality event
AST-ALT elevations >3 ULT: Sild 6.4% Sild+Bos 21.8%
Patients without an event (%)
Sildenafil
Sildenafil + Bosentan
35%
40%
Bosentan:
Risk reduction 17%
HR=0.831; log-rank p=0.2508
Time from Randomization (months)
Patients at risk
Placebo
Bosentan
175 154 140 123 118 107 90
159 144 128 114 103 97 88
76
82
68
69
61
57
55
50
48
42
43
32
36
24
32
21
26
15
McLaughlin, Eur Respir J 2015; 46: 405–413
SERAPHIN: KM Time to first morbidity or mortality
event
AST-ALT elevations >3 ULT cumulative data: Pla 4.6%, Maci 3.6%
Patients without the event (%)
100
80
24%
60
MACI + PDE5-I
37%
Placebo (PDE5-I)
40
20
Macitentan 10 mg
Placebo (PDE5-I)
0
0
6
12
18
24
30
Patients at riskTime from treatment start (months)
154
134
119
107
97
53
154
122
106
90
80
40
36
24
10
Macitentan 10 mg
Placebo
Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369: 809-18.
Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369: 809-18.
AMBITION: KM (time to first clinical failure)
AST-ALT
elevations >3vsULT:
AMB monotherapy
0%, TADA2%, Combo 2%
Combination
pooled
21%
38%
95% CIs (using log-log transform method) are presented for each treatment group at weeks 4, 8, 16, 24, and then every 12
weeks up to week 96.
Galie N et al NEJM 2015; 373:834-844
Conclusion
• DDI is an emerging issue in current clinical
practice
• In the field of PAH consider:
– DDIs between specific “PAH” drugs (more patients
in combination therapy)
– DDIs between specific PAH drugs and other drugs
for comorbidities
Conclusion II
• The clinical impact of DDI in PAH is poorly
understood due to a limited number of patients
treated (rare disease)
But
• The results of recent long term studies arise the
question if some combination between drugs
with significant DDI (bosentan-sildenafil) are less
effective than other (macitentan+sildenafil or
prostanoids/ambrisentan + tadalafil)