Stabilizzatori dell`umore


“gotta, reumatismo, diatesi all’iperuricemia, stipsi acuta
e cronica, torpore epatico, obesità, malattia di Bright,
albuminuria della gravidanza, asma, incontinenza
urinaria, calcolosi, cistite, disturbi urogenitali, nevralgia
e lombalgia…e anche un buon antimalarico”.
Charles Mitchell
 1949 efficacia dei sali di Litio nel trattamento
dell’eccitamento psicotico (Cade, Medical Journal of
Australia)
 1954 primo studio controllato sull’efficacia antimaniacale
(Schou)
 Negli anni 60 Shepherd e Lewis definiscono il litio un
“pericoloso nonsense”e, in seguito, un “mito terapeutico”
basato su “seri difetti metodologici” e “affermazioni false”
 Nel 1970 Lancet pubblicò uno studio in doppio cieco sulla
efficacia del Litio nella profilassi della psicosi maniacodepressiva (Schou et al) e divenne lo stabilizzante
dell’umore di prima scelta
 interferisce con il sistema del fosfatidilinositolo (PIP2),
attraverso l’inibizione dell’enzima inositolo monofosfatasi,
riducendo la disponibilità di inositolo libero. Questo ha un
effetto sull’azione di molti neurotrasmettitori, la cui
trasduzione del segnale è collegata al ciclo del PIP2
 interferisce inoltre con la protein-chinasi C, secondo
messaggero importante nella trasduzione del segnale
 Inibisce il GSK-3 (glycogen synthase kinase) che è un
importante regolatore della trasduzione del segnale
Fluido extracellulare
PI
I
+
PIP
CMP-PA
CMP
A
PKC
PLC
+
G
DAG
PA
IMP
–
I-4-P
I-1-P
I-3-P
IP3
Citosol
R
Neurotransmitters
First messengers
RECEPTORS
G PROTEINS
Ca2+
DIACYLGLYCEROL
Coupling factors
IP3
cAMP cGMP
Second messengers
PROTEIN KINASES
CREB-LIKE
TRANSCRIPTION FACTORS
FOS-LIKE
TRANSCRIPTION
FACTORS
Fourth messengers
Third messengers
OTHER GENES
Altered synthesis of diverse
types of proteins
Acute
changes in
synaptic
monoamines
LONG-TERM ADAPTATIONS IN
NEURONAL FUNCTION
R G AC
Dcyclic
AMP
D
phosphorylation
of diverse types
of
phosphoproteins
REGULATION
OF NEURONAL
GENE
EXPRESSION
SHORT-TERM CHANGES IN
NEURONAL FUNCTION
STRESS:
Glucocorticoids
GC receptor
Cell
membrane
Cytoplasm
Nucleus
 rappresenta lo stabilizzatore di prima scelta nella terapia e
profilassi del disturbo bipolare
 negli studi di sospensione si è visto (14 studi) che il 50% dei pz in
trattamento ricadeva entro 5 mesi dalla sospensione del litio, e che
il rischio di ricaduta in una fase maniacale era 5 volte più
frequente di quello di ricaduta in una fase depressiva
 vi sono dati recenti su un’efficacia specifica del litio sulla
ideazione e mortalità suicidaria
 In una review della letteratura degli anni 90 (Goodwin e Jamison),
basata su 10 studi in doppio cieco vs. placebo, la frequenza di
ricadute in pz in trattamento con litio era significativamente
minore di quelli in trattamento con placebo (34% vs. 81%)
 Fattori predittivi di una risposta
favorevole al litio:
 sintomatologia
maniacale senza aspetti disforici o
gravemente psicotici
 ciclicità del disturbo con episodi non troppo ravvicinati
nel tempo
 assenza di uso di sostanze
 pregressa risposta al litio





Esami da eseguire prima e durante il trattamento:
- emocromo, azotemia e creatinina
- elettroliti
- funzione tiroidea (T3, T4, TSH)
- ECG
 Disturbi neurologici: tremori fini, astenia muscolare, atassia, disturbi
extrapiramidali (associato a neurolettici), riduzione della soglia convulsivante,
aggravamento della miastenia gravis
 Disturbi cognitivi: rallentamento psichico, disturbi dell’attenzione, della
memoria
 Disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea
 Disturbi endocrini e metabolici: aumento ponderale, ipotiroidismo
subclinico e clinico
 Sintomi renali: poliuria e polidipsia; diabete insipido; nefropatia del tubulo
interstiziale (attualmente si tende ad escludere una tossicità glomerulare diretta del litio
a dosaggi terapeutici)
 Disturbi cardiovascolari: appiattimento dell’onda T; allungamento del QRS
 Disturbi dermatologici: comparsa di alopecia areata, acne, aggravamento della
psoriasi
%
Importanza relativa sulla
non-compliance
Excessive thirst
35,9
…
Polyuria
30,4
4
Memory disturbance
28,2
1
Tremor
26,9
3
 Body weight
18,9
2
Somnolence/tiredness
12,4
5
Diarrhoea
8,7
…
Any disturbance
73,8
…
No disturbance
26,2
…
Dunner,
 L’acido γ-aminobutirrico (GABA) rappresenta il principale
sistema neurotrasmettitoriale inibitorio del SNC ed è uno dei
neurotrasmettitori più rappresentati e presente in elevate
concentrazioni (50% delle sinapsi inibitorie)
 Esistono tre sottotipi di recettori del GABA, A, B e C, e la
maggior parte dei neuroni del SNC possiede almeno il
sottotipo A, spesso anche il recettore B. Sono complessi
macromolecolari localizzati a livello post-sinaptico e
composti da diverse subunità e siti recettoriali (GABA, BDZ,
etanolo, barbiturici, ecc.)
 Nel SNC dei mammiferi prevale il recettore GABA A
 Le BDZ agiscono legandosi alla sub-unità γ, potenziando
l’azione GABAergica
 Il glutammato è un neurotrasmettitore di natura aminoacidica.
 Viene sintetizzato a partire dalla glutamina proveniente dai neuroni
glutammatargici e dalle cellule gliali circostanti ed è abbastanza diffuso in
tutto il SNC
 La sua rimozione dalla sinapsi avviene attraverso due pompe di trasporto:
una è un trasportatore pre-sinaptico, l’altra è localizzata nella glia
circostante
 Il glutammato è uno dei due principali aminoacidi eccitatori del SNC e
sembra svolgere un ruolo importante nella plasticità neuronale,
nell’apprendimento e nella memoria
 Quando rimane in concentrazioni elevate nella sinapsi può avere effetti
tossici, provocando morte cellulare, sia ritardata che immediata.

Recettori ionotropi :
-NMDA
- AMPA
- Kainato

Recettori metabotropi
 Antagonisti dei recettori NMDA (PCP, ketamina) provocano sintomi
simili alla schizofrenia nei soggetti sani (sintomi psicotici, ritiro
sociale e deficit di working memory), e aggravano la sintomatologia
nei soggetti schizofrenici
 uno dei meccanismi principali sembra risiedere in una riduzione del
controllo sul sistema GABAergico, mediato dal recettore NMDA, con
“disinibizione” del rilascio di glutammato
 La sregolazione glutammatergica è alla base di fenomeni di
neurotossicità
 Uno dei più documentati effetti comportamentali della stimolazione
dei recettori mGlu2/3 è l’annullamento dei comportamenti indotti da
da agenti PCP-like e 5-HT2a agonisti
 E’ probabile che l’aumento della trasmissione glutamatergica in
corteccia prefrontale determini una attività neuronale desincronizzata
che può essere espressa funzionalmente da una condizione di
ipofrontalità (ad es. prestazioni deficitarie ai working memory tasks)
 La stimolazione dei recettori mGlu2/3 può annullare
l’eccessivo rilascio di glutammato, ripristinare la normale
attività neuronale e quindi migliorare la sintomatologia
negativa della schizofrenia e le funzioni di working memory
(LY2140023)

agiscono sui canali del Na e del Ca voltaggio-dipendenti
aumentando la stabilità di membrana

potenziano l’attività GABAergica

inibiscono la trasmissione glutammatergica
Il rapporto scritto sopra la
freccia
indica
quanto
maggiormente
è
concentrato uno ione da un
lato rispetto all’altro
20:1
+
K
1:10
K+
+
Na
Na+
La freccia indica la
direzione in cui gli ioni
sono sospinti dal loro
gradiente di concentrazione
1:11
Cl-
1:10.000
Ca++
Cl
++
Ca
Ci sono 4 ioni importanti, K+, Na+, Ca++, Cl-. Tre sono più
concentrati all’esterno, uno (K+) all’interno
Nella membrana cellulare esistono delle proteine
specializzate, chiamate canali del Sodio, del Calcio, del
Potassio attraverso i quali passano gli ioni; ed esistono delle
pompe del Sodio e del Calcio che lavorano contro gradiente,
per la differenza di concentrazioni degli ioni attraverso le
membrane consumando energia
La pompa Sodio/Potassio facilita i movimenti di questi
ioni attraverso la membrana , essa è di grande
importanza perché mantiene alte le concentrazioni di
Potassio e basse quelle di Sodio dentro la cellula
Il potassio, K+ è uno ione positivo (catione). Dato che è molto più concentrato
all’interno* tenderà ad uscire rendendo l’interno della cellula ancor più negativo
Anche il sodio, Na+ è uno ione positivo (catione). Dato che è molto più concentrato
all’esterno tenderà ad entrare rendendo l’interno della cellula meno negativo
Le variazioni di permeabilità della membrana a questi due ioni sono in grado
di determinare grandi cambiamenti nel potenziale di membrana
La differenza di concentrazione degli ioni tra interno ed esterno della
cellula è mantenuto dal lavoro incessante della pompa sodio-potassio (e
da quello delle altre pompe, pompa del calcio, pompa del cloro)
Ad ogni ciclo, la pompa sodio-potassio
- espelle tre ioni Na+ (Sodio)
- trasporta all’interno due ioni K + (Potassio)
consumando una molecola di ATP
L’80% dell’ATP consumato
dal neurone è dovuto al
funzionamento delle pompe
ioniche
 Ha attualmente l’indicazione per la ‘mania’
 stabilizza i canali del Na voltaggio dipendenti
 potenzia l’attività GABAergica a livello limbico
(ippocampo); ↓ il rilascio di glutammato; ↓ il turn-over
della DA
 è un potente induttore del citocromo P450 (riduzione dei
livelli plasmatici di neurolettici e antidepressivi, fino
all’80% del loro dosaggio)

Effetti collaterali (più
frequenti):
- Neurologici: vertigini, cefalea, sonnolenza, diplopia, visione
offuscata, atassia
- Intestinali: nausea, vomito, diarrea ma anche stipsi
 Effetti collaterali
 leucopenia
(meno frequenti)
e piastrinopenia transitorie
 ↑ asintomatico degli enzimi epatici
 rush cutaneo di aspetto morbilliforme e prurito (2-12%)
 alterazioni della conduzione cardiaca, bradicardia
 reazioni idiosincrasiche: anemia aplastica e agranulocitosi
(1,5 e 5 casi su un milione); sindr. di Stevens-Johnson
(mortalità > 10%)
 Dosaggi: tra 200 e 1600mg (concentrazioni seriche
tra 4 e 12 mg per ml)
 Esami da eseguire prima e durante il
trattamento: emocromo con formula, got, gpt, γgt,
bilirubina, fosfatasi alcalina; azotemia, elettroliti serici;
Ecg per persone di età superiore a 40anni(da ripetere
prima del trattamento e periodicamente durante il
trattamento)
 stabilizza i canali ionici voltaggio-dipendenti di K,
Na e Ca
 ↑ il metabolismo del GABA, il rilascio del GABA dai
terminali sinaptici, potenzia la trasmissione
sinaptica GABAergica soprattutto a livello limbicoippocampale
 attualmente ha indicazione per la cura e la
prevenzione della mania
 ↑ transitorio delle transaminasi, fastidi gastrointestinali
 trombocitopenia transitoria (in genere benigna e dose-
dipendente) e allungamento del tempo di sanguinamento di
scarsa rilevanza clinica (controlli periodici della crasi ematica,
interazioni con farmaci inibitori della aggregazione piastrinica)
 ↑ di peso e caduta e variazione del colore dei capelli (fino al 70%
e 43%)
 Iperammoniemia (encefalopatia iperammonemica)
 reazioni idiosincrasiche: pancreatite emorragica, insufficienza
epatica irreversibile

Dosaggi: si può iniziare con 250mg tre volte/die e si
prosegue aumentando di 250/500mg ogni 2/5 gg con
dosaggi medi di 1000-1500mg (concentrazioni plasmatiche
tra 45 e 100 mg/ml) (per pz ambulatoriali)

Esami da eseguire prima e durante il trattamento:
emocromo con formula, elettroliti serici, transaminasi,
amilasi, (lipasi), bilirubinemia, pseudocolinesterasi, (da
ripetere dopo il primo mese, poi ogni 6 mesi); PT, PTT,
fibrinogeno (da ripetere ogni 6 mesi)

Gabapentin (900-2400 mg/die)

Pregabalin (150-600mg/die)

Lamotrigina (75-250 mg/die)

Topiramato (200-400 mg/die)

Oxcarbazepina (900-3000 mg/die)
CogniCuta- Haemato- body
Hepatic
tive
neous
logical
weight
Fetal
Valproate
+
++
+
++
+++
+++
Carbamazepine
+
++
+++
+++
++
+++
Lamotrigine
-
+
+++
+
-
?
Gabapentin
++
-
-
-
++
?
Topiramate
+++
+
-
-
-
?
Swann, 2001