Presentazione di PowerPoint

FARMACI
ANTI-ULCERA
L’ulcera peptica ha un notevole impatto
economico sul sistema sanitario
Principali fattori causali dell’ulcera peptica
•Aumento della secrezione di HCl
•Insufficiente protezione della mucosa contro l’acido gastrico
•Infezione da Helicobacter pylori
Farmaci antiulcera
•Farmaci antiacidi
•H2 antagonisti
•Inibitori della pompa protonica
•Farmaci vari (antimuscarinici, antigastrinici,
protettori della mucosa)
•Farmaci antimicrobici
Farmaci Antiacidi
•Sono farmaci sintomatici, non curativi, usati per
neutralizzare l’iperacidità gastrica.
•Possibili limiti ed effetti indesiderati:
•Alcalosi sistemica
•Azione sulla peristalsi intestinale
•Formazione di anidride carbonica (NaHCO3)
•“Ritorno acido”
Farmaci Antiacidi
Sistemici: sodio bicarbonato NaHCO3
Può provocare alcalosi sistemica, eruttazioni gassose
con dilatazione della parete gastrica, “ritorno acido”
Non sistemici: ossidi, idrossidi, sali inorganici ed
organici di calcio, magnesio, bismuto e alluminio.
Es.: Magaldrato (Riopan®): [Al5Mg10(OH)31(SO4)2]
idrato
Antagonisti H2 : Introduzione
• I recettori H2 sono accoppiati alla proteina G, e si trovano
principalmente nelle cellule parietali (localizzate nella
mucosa del fondo e nel corpo dello stomaco).
• I recettori H2 sono anche presenti nel muscolo liscio
vascolare e bronchiale, ma gli H2 antagonisti hanno effetti
estremamente limitati in tali distretti.
• La stimolazione dei recettori H2 della parete da parte
dell’istamina aumenta cAMP intracellulare che, a sua volta,
attiva l’enzima H+/K+ ATPasi contenente un gruppo tiolico,
enzima noto come pompa protonica. Ciò determina attiva
secrezione di acido gastrico.
• Oltre all’istamina, anche la gastrina e l’acetilcolina (che
mobilitano entrambe il Ca+2 intracellulare) stimolano le
cellule parietali a secernere acido attraverso l’attivazione
dell’enzima H+/K+ ATPasi.
Antagonisti H2 : Farmacologia
• Secrezione di acido gastrico
La secrezione di acido gastrico avviene a livello delle
cellule parietali della ghiandola oxintica nella mucosa
gastrica.
Vengono prodotti 2-3 L di succhi gastrici al giorno.
Il pH è = 1 per HCl
Il processo avviene attraverso una H+/K+-ATPasi che
scambia ioni H3O+ con assorbimento di ioni K+.
Antagonisti H2 : Farmacologia
• Secrezione di acido gastrico
Gli antagonisti H2 inibiscono in maniera competitiva e
dose-dipendente la secrezione di acido gastrico indotta
dall’istamina.
In minor misura questi agenti inibiscono anche la
secrezione acida indotta da gastrina e Ach.
Gli antagonisti H2 inibiscono sia la secrezione basale
che quella notturna, come pure quella stimolata dal cibo
Non compromettono l’assorbimento della vitamina B12
Antagonisti H2 : SAR
R2
R1
HN

R3
N

• La struttura degli antagonisti H2 è prevalentemente idrofila
e, a differenza degli H1 antagonisti, deve essere "istaminosimile“.
• Non ci possono essere cariche positive in corrispondenza
dell’area molecolare in cui l’istamina è cationica, anche se
cationi sono permessi a livello dell’anello imidazolico.
• Vengono progettati e sintetizzati come modificazioni
strutturali dell’agonista, istamina. La sintesi del primo H2
antagonisa, la Cimetidina (Tagamet) è stato uno dei primi
tentativi di vero rational drug design che ha avuto successo.
Antagonisti H2 : SAR
R2
R1
HN

R3
N

L’anello imidazolico non è fondamentale per l’attività. Altri
sistemi aromatici, purchè provvisti di carattere basico,
possono portare ad inibitori attivi.
Se l’anello imidazolico è
promuovere e mantenere
l’antagonista sia riconosciuto
esso (questo è il tautomero
lega al recettore).
presente, la struttura deve
il tautomero N-H perché
dal recettore e possa legarsi ad
dell’istamina che inizialmente si
Il tautomero N-H deve essere evitato a tutti i costi,
altrimenti si avrà la stimolazione del recettore, mentre
invece lo scopo è quello di antagonizzare il recettore H2.
Antagonisti H2 : SAR
R2
R1
HN

R3
N

R1: deve essere un gruppo ad effetto +I per spingere
elettroni verso l’anello e così favorire il tautomero N-H a
spese del tautomero N-H.
CH3 è l’unico gruppo usato come R1.
E’ elettrondonatore e piccolo, per cui
l’ingombro sterico nel binding al recettore
minimizza
Antagonisti H2 : SAR
R2
R1
HN

R3
N

R2: deve essere un gruppo ad effetto -I per allontanare gli
elettroni da N. Anche questo effetto favorisce il tautomero
N-H
R2 deve avere dimensioni equivalenti a quelle di una catena
butilica al fine di mantenere la giusta distanza tra l’anello
aromatico ed R3 (due gruppi importanti per il binding
recettoriale)
Antagonisti H2 : SAR
R2
R1
HN

R3
N

 Il sostituente R2 è comunemente rappresentato da un
gruppo etiltiometile (-CH2-S-CH2-CH2-); infatti S ha
effetto -I ed ha circa le stesse dimensioni del gruppo CH2.
 La posizione ottimale per S in questa catena è ad 1 atomo
di C di distanza dall’anello.
In tal modo:
S è abbastanza vicino all’anello per esplicare l’effetto
induttivo elettron attrattore (favorendo Nt-H) ma non è
coniugato con l’anello, pertanto il suo doppietto
elettronico non può avere effetto +R (favorendo N-H)
S può anche avere un ruolo importante nel permettere il
giusto posizionamento reciproco di R3 e dell’anello per
dare la massima affinità di binding
Antagonisti H2 : SAR
-
e
R1
S
HN
R3
L'effetto induttivo elettron attrattore
dell'atomo di S aumenta la potenza
H2 antagonista
Favorisce il tautomero NH
N
-
e
R1
N
S
NH
R3
L'effetto elettron donatore per
risonanza diminuisce la potenza H2
antagonista
Favorisce il tautomero N H
Antagonisti H2 : SAR
R1
R2
R3
HN

N

 R3: deve essere polare ma non-cationico
• All’inizio fu usato il gruppo guanidinico; scarsa efficacia
dovuta all’eccessiva basicità;
• generazione di cationi con conseguente azione
H2 agonista
N
H
C
NH2
NH2
acido molto debole
pKa 13
N
H
C
NH2
NH
base molto forte
Antagonisti H2 : SAR
R2
R1
HN

•
R3
N

Gruppo R3 : residuo tioureidico
NH
C
NH2
S
• L’atomo S attrae elettroni dagli atomi di azoto dell’urea,
che dunque non è basica e non dà origine a cationi a pH
7.4.
• Questo residuo mostra buona attività H2 antagonista, ma
anche elevata tossicità (agranulocitosi)
Antagonisti H2 : SAR
R2
R1
HN

R3
N

Successo raggiunto con l’uso di altri gruppi elettron attrattori che
permisero di eliminare la basicità della guanidina
NH
•
•
C
NO2
C
NH2
NH
N
C
C
NH2
N
1,1-Diamminonitroetene
Cianoguanidina
Il gruppo NH della guanidina forma legame H con il recettore H2.
L’aggiunta di un CH3 all’N della guanidina modificata determina un
aumento nel carattere lipofilo della molecola che favorisce
l’antagonismo H2. Il gruppo CH3 permette di ottenere un certo
bilanciamento idrofilo/lipofilo in queste molecole molto polari.
Antagonisti H2 : Prodotti
H
N
H3C
S
HN
N
H
N
CH3
H3C
N C N
O
N
S
CH3
NH2
N
S
S
Famotidina
CH3
Ranitidina
NH2
N
H
N
NO2
Cimetidina
H2N
H
N
N
O2
S
H3C
NH2
H
N
N
N
CH3
S
H
N
CH3
S
NO2
Nizatidina
Antagonisti H2 : Prodotti
Indicazioni: ulcera duodenale; ulcera gastrica benigna;
riflusso
gastro-esofageo
(RGE);
condizioni
di
ipersecrezione patologica; prevenzione di emorragie del
tratto gastrointestinale superiore
Forme Farmaceutiche: compresse; capsule (Nizatidina);
polvere per sospensione orale (Famotidina); sciroppi
(Ranitidina); soluzioni per iniezione ed infusione
Antagonisti H2 : Prodotti
H
N
H3 C
1. Cimetidina (Tagamet)
S
HN
Note SAR
•
•
•
•
•
H
N
N
C H3
N
C
L’anello aromatico imidazolico ha carattere basico
R1 = CH3: gruppo +I che favorisce il tautomero Nt-H richiesto per
il riconoscimento da parte del recettore H2 ma non per
l’attivazione del recettore
R2 = etiltiometile: gruppo -I che favorisce la forma tautomerica
Nt-H; isosterico con la catena butilica  separazione ottimale
tra l’anello aromatico e R3
R3 = cianoguanidina: polare, ma neutra. 100% di forma nonionizzata a pH 7.4, il che assicura un effetto antagonista puro,
senza alcuna azione agonista
N-CH3 aumenta il carattere lipofilo, con conseguente aumento di
attività
N
Antagonisti H2 : Prodotti
H
N
H3 C
1. Cimetidina
H
N
S
(Tagamet)
HN
N
C H3
N
C
N
• Interazioni farmaco-farmaco:
• La Cimetidina inibisce il citocromo P450 (CYP450)
• Provoca un aumento significativo della durata di azione di altri
farmaci cosomministrati che vengono metabolizzati dal CYP450
• L’anello imidazolico è implicato in questo tipo di attività. Esso
complessa il Fe+2 dell’eme associato al CYP450
• Anche il CYP3A4 ed altre isoforme dell’enzima vengono inibite,
aumentando il rischio di interazioni farmaco-farmaco.
Antagonisti H2 : Prodotti
H
N
H3 C
1. Cimetidina
H
N
S
(Tagamet)
HN
N
C H3
N
C
• Altri effetti indesiderati
• Effetti antiandrogenici possono causare ginecomastia ed
impotenza
• Maggiore propensione rispetto ad altri H2 antagonisti a
provocare effetti sul SNC (e.g. confusione mentale)
• Gli antiacidi riducono l’assorbimento p.o. della Cimetidina. Dal
momento che i pazienti assumono sia antiacidi che H2
antagonisti per il trattamento di RGE o altri disturbi gastrici,
questo è un aspetto da considerare attentamente
• Nel caso di cosomministrazione, antiacidi e H2 antagonisti
dovrebbero essere assunti a distanza di almeno un’ora gli uni
dagli altri.
N
Antagonisti H2 : Prodotti
2. Ranitidina (Zantac)
H
N
O
H3 C
N
H
N
S
CH 3
CH 3
Note SAR:
NO 2
L’anello aromatico del furano con la catena laterale basica
dimetilamminometilica è considerato isostere dell’imidazolo
• Presenta tra Ar and R3 una catena stericamente equivalente
ad un butile ma con effetto elettron attrattore
• R3 è un gruppo diamminonitroetilenico: polare ma non-ionizzabile
•
Vantaggi della Ranitidina rispetto alla Cimetidina:
• La potenza è aumentata di 4-10X con un aumento di durata d’azione.
• La catena laterale basica permette la formazioni di sali idrosolubili
• Non ha un anello imidazolico, per cui non inibisce CYP450
Antagonisti H2 : Sintesi
1. Cimetidina (Tagamet)
H3C
O
+
EtOOC
H3C
NH2
CHO
2
Cl
N
1. Na/NH3 liq.
H3C
NH2
H3C
cisteamina cloridrato
H2N
S
4-idrossimetil-5-metilimidazolo cloridrato
NC
H
N
N
SCH3
SCH3
2 HCl
N
N-cianoimido-S,S-dimetilditiocarbonato
4-(2-aminoetil)-tiometil-5-metilimidazolo dicloridrato
N
CH3S
CN
N
H
H3C
S
H
N
N
HCl
HOCH2
etile 5-metilimidazol4-carbossilato
HCl
H
N
N
2. HCl
EtOOC
formamide
HS
H
N
N
CH3NH2
CH3NH
CN
N
H
H3C
S
cimetidina
H
N
N
Antagonisti H2 : Sintesi
2. Ranitidina HCl (Zantac)
(CH 3) 2NH
condens azione
HCl
+ (CH 2O)x +
paraformaldeide
OH
O
(CH 3) 2N
di Mannich
furfurolo
NH2
HCl
(CH 3) 2N
NH2
N-metil-1-metiltio2-nitroetenamina
NO2
(CH 3) 2N
O
S
ranitidina
SCH 3
NHCH 3
S
O
cis teamina cloridrato
OH
5-dimetilaminometilfurfurolo
O2N
HS
O
N
H
N
H
CH3
Inibitori della Pompa Protonica (PPI)
La secrezione di acido gastrico da parte delle cellule parietali è
regolata dall’enzima H+/K+-ATPasi (pompa protonica).
Poiché l’attivazione della pompa protonica è l’ultimo stadio del
processo di secrezione acida, l’inibizione di questo enzima blocca la
secrezione acida indotta da qualunque mediatore chimico (istamina,
gastrina o ACh). Gli inibitori della pompa protonica bloccano anche
la secrezione basale di acido gastrico, per cui sono agenti
terapeutici molto potenti e di ampia portata.
Studi su soggetti affetti da RGE hanno mostrato che si può avere
migliore cicatrizzazione dell’esofago con gli inibitori della pompa
protonica rispetto agli H2 antagonisti.
PPI: Introduzione
• I PP inibitori bloccano l’effetto di tutti gli agenti stimolanti
la secrezione gastrica, inclusa la gastrina, per cui
determinano aumento della secrezione di gastrina con
conseguente ipergastrinemia ed iperplasia delle cellule
enterocromaffino-simili del fondo gastrico.
• Fortunatamente non si è osservata nell’uomo la progressione
dei carcinomi dello stomaco vista negli animali.
PPI: Chimica
I PPI agiscono formando un ponte disolfuro (legame covalente) con
l’enzima. Per fare ciò devono contenere un atomo di zolfo capace di
formare tale legame con un gruppo SH dell’enzima.
L’enzima H+/K+-ATPasi presenta 37 residui Cys, in particolare la
Cys813, è ritenuta coinvolta nella formazione del legame covalente
con i PPI e si trova in un loop extracitoplasmatico tra la V e la VI
regione transmembranica della proteina.
Questo residuo critico di Cys è affiancato da aminoacidi anionici
sulle posizioni 820 e 824. Il loro compito è trattenere gli inibitori
cationici attraverso un’interazione ionica, che consente di
posizionare correttamente il farmaco ai fini del suo legame
irreversibile con il residuo di Cys.
PPI: Chimica
•
•
•
•
•
Derivati benzimidazolici sostituiti (e.g., solfinilbenzimidazoli) sono il
prototipo dei PPI.
Tutti contengono un anello piridinico basico che si protona nel fluido
gastrico, permettendo il legame del farmaco ai residui anionici
dell’enzima.
Questi composti contengono anche un atomo di zolfo (il gruppo
sulfinile), ma sono dei profarmaci inattivi.
Quando vengono attivati per protonazione, subiscono una serie di
riarrangiamenti non-enzimatici che rendono reattivo l’atomo di
zolfo, che a sua volta si lega covalentemente al gruppo SH della
CYS813 dell’ ATPasi.
Una volta che si è formato il ponte disolfuro, l’ H+/K+-ATPasi è
inattivata irreversibilmente, per cui i PPI hanno una lunga durata di
azione.
PPI: Meccanismo di attivazione
MeO
MeO
Me
Me
MeO
Me
H+
N
N
S
MeO
Me
Me
N
H
O
N
MeO
H
Omeprazolo
MeO
Me
Me
Me
N
N
S
H
O
N
MeO
H
Forma protonata attivata
N
N
S
H
O
N
N
N
MeO
H
H
Intermedio spiro labile
H2O
MeO
MeO
Me
Me
S
N
N
NH
MeO
Me
S
Enz
Me
EnzSH
Me
Me
N
N
N
N
S
N
H2O
S OH
N
H
MeO
OMe
OMe
Solfenamide
Enzima inattivato
EnzSH
Formazione del ponte disolfuro
S OH
OH
Acido solfenico
PPI: Meccanismo di azione
PPI: Metabolismo dell’Omeprazolo
MeO
MeO
Me
Me
N
N
S
O
Me
CYP2C19
N
O-dea lchilazione
N
N
MeO
Ome prazolo
O
H
Fenolo (ina ttivo)
ossidazione
riduzione
MeO
MeO
Me
Me
Me
N
Me
N
N
MeO
S
N
HO
H
CYP3A4
Me
S
O
N
O
N
H
Solfone (inattivo)
MeO
S
N
H
Tioete re (inattivo)
PPI: Interazioni tra farmaci
I PP inibitori si legano in misura notevole alle
proteine
sieriche
e
vengono
estesamente
trasformati dal sistema enzimatico CYP450 (in
particolare le isoforme 2C9 e 3A4) in metaboliti
inattivi.
Alcuni composti (specialmente l’omeprazolo)
inibiscono queste isoforme e possono dare
importanti interazioni farmaco-farmaco
PPI: Sintesi dell’Omeprazolo
OCH3
H3 C
CH3
N
(CH 3CO) 2O
OCH 3
CH3
H3 C
CH3
O
N
H3 C
NaOH
CH3
OCH 3
CH3
N
OH
O
O
SOCl 2
SK
S
NH2
CH3 O
N
OC 2H 5
NH2
(potassio etil
xantogenato)
H3 C
SH
N
H
CH3 O
N
NaOH
H3 C
OCH 3
CH3
N
N
S
NH
CH3 O
O
O
O
OH
H3 C
OCH 3
CH3
Cl
N
MCPBA
N
(acido meta cloroperbenzoico)
S
NH
CH3 O
Omeprazolo
OCH3
CH3
Cl
Farmaci Vari
Farmaci antiulcera che operano con meccanismi diversi
da quelli finora considerati:
 Pirenzepina è un antimuscarinico selettivo per i
recettori della mucosa gastrica: riduce la secrezione
sia di HCl che di pepsina
 Proglumide è un inibitore della gastrina che riduce
il volume, l’acidità ed il potere proteolitico del succo
gastrico
 Gefarnato è un antiulceroso ad azione protettiva e
trofica sulla mucosa gastrica e duodenale
meccanismo analogo a quello fisiologico
con
 Misoprostolo è un analogo sintetico della PGE1
usato come agente antisecretorio gastrico con effetti
protettivi sulla mucosa gastroduodenale.
Ulcera gastroduodenale: malattia infettiva?
Nel 1893 Giulio Bizzozzero aveva osservato, nello stomaco di
cani, la presenza di batteri; ma la sua logica deduzione, cioè
che un agente infettivo potesse essere la causa dell’ulcera, era
completamente sovrastata dall’assioma "niente acido, niente
ulcera" per cui la presenza di batteri nello stomaco non era
altro che la conseguenza di contaminazione post-mortem.
Questo concetto di sterilità dello stomaco, come conseguenza
del succo gastrico, è perdurato per decenni, fin quando Peter
Lewin ha dimostrato che la mucosa gastrica può essere
colonizzata dall’Helicobacter pylori.
Cosa è e cosa fa l’Helicobacter pylori
E’ un batterio di 0,2-0,5 µm di lunghezza, spiraliforme, che si
localizza negli strati profondi del gel di muco che riveste la
mucosa gastrica e sulla superficie apicale delle cellule epiteliali
della mucosa.
http://www.cellsalive.com/helico.htm
http://www.hpylori.com.au/
Cosa è e cosa fa l’Helicobacter pylori
Esso produce una varietà di proteine che sembrano mediare o
facilitare il danno che provoca alla mucosa gastrica:
*
l’ureasi prodotta da H. pylori catalizza l’idrolisi di urea
per formare ammoniaca e anidride carbonica; ciò rende il
microambiente più alcalino, il che protegge il batterio dagli
effetti dell’acido gastrico e impedisce la colonizzazione di
altri batteri;
*
l’ureasi altera le cellule epiteliali mucose a causa degli
ioni OH– generati dalla reazione tra acqua e ammoniaca;
*
superossidi, proteasi e fosfolipasi che degradano il
complesso glicoproteine-lipidi dello strato di gel mucoso; ciò
riduce lo spessore e la viscosità del gel di muco gastrico
protettivo che sovrasta le cellule della mucosa gastrica.
Cosa è e cosa fa l’Helicobacter pylori
Una volta colonizzato lo stomaco, l’H. pylori esercita
sulla mucosa gastrica, sia un danno diretto, attraverso
le sostanze su elencate, sia un danno mediato dalla
risposta immune dell’ospite, innescata dall’attivazione di
cellule immunitarie da parte dell’ureasi e delle altre
proteine batteriche.
Farmaci Antimicrobici
La terapia ottimale dei pazienti con ulcera peptica infetti da
Helicobacter pylori richiede il trattamento antimicrobico con
varie associazioni di antibiotici e chemioterapici, ad es.:
•Bismuto, metronidazolo, tetraciclina (cui spesso si aggiunge
un antisecretivo)
• Metronidazolo, amoxicillina (più omeprazolo)
N
O 2N
N
CH3
OH
Metronidazolo
Farmaci Antimicrobici
Tra le associazioni più usate c’è quella che prevede:
- Claritromicina (antibiotico) per 2 settimane
- Ranitidina (anti-H2) e citrato di bismuto (antiacido) per 4
settimane.
La determinazione dell’H .pylori avviene misurando la
produzione di anidride carbonica (nel respiro) o di bicarbonato
(nel sangue) dopo somministrazione di urea arcata con 13C o
14C.