Presentazione di PowerPoint

FARMACI
ANTIISTAMINICI
“Improvvisa e marcata
sensibilità a una specifica
proteina dopo un periodo di
incubazione”
Charles Richet, 1902
Definizione: reazione sistemica allergica
improvvisa, severa e potenzialmente fatale che
può riguardare vari compartimenti dell’organismo
(pelle, tratto respiratorio, gastrointestinale e
cardiovascolare).
Cause comuni: cibo, punture di insetto, farmaci,
gomma/lattice
NH2
5
4
3
1
H
N
N
Sir Henry Dale,
(scopritore dell’istamina, 1910)
2
Istamina
Nel 1927 l’istamina venne isolata (Best) da tessuti polmonari e epatici
e venne quindi riconosciuta come molecola fisiologica.
Viene rilasciata in seguito a reazioni di ipersensibilità e in seguito a
danni cellulari.
Diffusa in molti tessuti (da qui il nome dal Greco histos – tessuto)
L’istamina endogena gioca un ruolo nella risposta allergica immediata
ed è un importante regolatore della secrezione gastrica.
Si è inoltre chiarito il suo ruolo come neurotrasmettitore del sistema
nervoso centrale.
E’ ormai chiaro che ci sono almeno 3 distinte classi di recettori
dell’istamina classificate come H1 (1966), H2 (1972) e H3 (1983)
L’istamina media i sintomi
allergici
mediante
il
legame a alcuni recettori
dell’istamina sulla cellula
H1, H2, H3: appartengono tutti alla famiglia
dei 7TM-GPCR’s
H1: cervello, muscolatura liscia delle vie
respiratorie, tratto GI, sistema genitourinario,
cardiovascolare, ghiandole surrenali, cellule
endoteliali e linfociti
Target di farmaci antiistaminici
H2: mediano la secrezione di acido gastrico indotta da
istamina.
Gli agenti antiistaminici verso il recettore H2, come
cimetidina e tagamet vengono usati per il trattamento
di malattie come l’ulcera peptica.
H3: “autorecettore neuronale (presinaptico)” per
modulare la sintesi dell’istamina e il rilascio nel
CNS”.
H4: localizzati soprattutto nel tessuto intestinale, nella
milza, nel timo e nelle cellule immuni attive (T cells,
neutrofili, eosinofili), suggerendo un importante ruolo
per i recettori H4 nella regolazione della funzione
immunitaria.
Ogni tessuto di mammifero che contiene istamina è in
grado anche di sintetizzarla dall’istidina per mezzo dell’enzima
L-Istidina Decarbossilasi nell’apparato del Golgi di
mastociti e basofili.
Una volta sintetizzata, l’istamina viene immagazzinata nei
granuli secretori.
Due principali meccanismi metabolici:
1- Deamminazione ossidativa a dare come prodotto
principale l’acido imidazol acetico e, eventualmente, il suo
riboside, eliminati attraverso le urine.
2- Metilazione d’anello e conversione a acido metil imidazol
acetico (MAO).
La secrezione di Immunoglobuline E (IgE) indotta da antigene
porta alla classica reazione allergica o ipersensibilizzazione
immediata. Individui atopici sviluppano IgE ad antigeni
comunemente inalati.
Le reazioni primarie si sviluppano entro 2-8 ore e sono
caratterizzate da infiltrazioni di leucociti polimorfonucleari.
Una fase successiva di infiltrazione è a carico di cellule
mononucleari e richiede 24-72 ore. Porta alla distruzione
tissutale.
 I recettori H1 sono accoppiati alla PLC, e la loro attivazione
porta alla formazione di inositolo 1,4,5 trifosfato (IP3) e
diacilgliceroli dai fosfolipidi della membrana cellulare.
 IP3 provoca il rilascio di Ca2+ dal reticolo endoplasmatico.
 I diacilgliceroli, insieme al Ca2+ liberato, attivano la PKC,
mentre il Ca2+ attiva anche le proteinchinasi Ca2+/calmodulina
dipendenti e la PLA2 nella cellula target.
 L’insieme di questi eventi genera la risposta cellulare.
Sistema cardiovascolare: abbassamento P sanguigna,
tachicardia, mal di testa, aumento
della permeabilità
Sistema respiratorio: broncocostrizione, rilascio di
prostaglandine
Sistema endocrino: Surrenali- rilascio di catecolammine;
Stomaco – secrezione di acido;
Mucose – secrezione nasale
Pelle: prurito, reclutamento di leucociti
Antagonisti recettoriali H1
La prima molecola con azione antagonista dell’istamina è stata scoperta
nel 1937 (Bovet e Staub).
Appartiene alla classe delle ammine con un gruppo etere fenolico.
La molecola era in grado di proteggere gli animali da laboratorio
contro dosi letali di istamina, antagonizzando gli spasmi sulla
muscolatura liscia e proteggendo dallo shock anafilattico.
C2H5
H3C
N
O
C
H2
C
H2
C2H5
La molecola si è però rivelata
troppo tossica per uso clinico
CH3
H3C
2-isopropyl-5-methyl phenoxyethyl diethylamine (929F)
Antagonisti recettoriali H1
Nel 1944 lo stesso gruppo di Bovet e Staub descrisse le
proprietà antiistaminiche della pirilammina maleato,
che è ancora, a tutt’oggi, uno dei più efficaci antiistaminici
della categoria.
N
O
N
Pyrilamine
N
Antagonisti recettoriali H1
A seguire ci furono le scoperte delle molecole ad elevata
attività antagonista dell’istamina (sedazione).
Negli anni ’80 furono sviluppate molecole non sedative
come H1-antagonisti per il trattamento delle allergie.
Me
C N
H2
C C N Et
H2 H2
Me
Antergan
Antergan (RP2339):
primo composto
usato in clinica.
Antagonisti H1 : SAR
Antiistaminici di I generazione (classici)
Tutti gli antagonisti H1 sono inibitori reversibili e competitivi
dell’interazione dell’istamina con i recettori H1.
Come l’istamina, molti antagonisti sono caratterizzati dalla
presenza di una catena etilamminica.
A differenza dell’istamina, che ha un gruppo amminico primario
e un anello aromatico, gli antagonisti H1 hanno un gruppo amminico
terziario legato da una catena a 2 o 3 atomi con due sostituenti
aromatici, secondo la formula generale:
R
Ar
X
Ar'
C
N
H2 n
R'
Antagonisti H1 : SAR
R
Ar
X
Ar'
C
N
H2 n
R'
 Ar e Ar’ sono gruppo aromatici
 X è un atomo di azoto o di carbonio o un gruppo
etere –C-O- legato alla catena laterale b-amminoetile
H1 Bloccanti: Etilammine sostituite
 X-C-C-N
 Derivati dell’etanolammina: difenilidramina (Benadryl; X=0
sonnolenza); dimenidrinato; (dramamine; X=0 debolezza)
 Derivati di alchilammine: chlorpheniramine (Chlortrimeton)
 Etileneammine: tripelenamine (PBZ)
 Piperazine: cyclizine (Morezine)
 Fenotiazine: Promethazine (Phenergan)
 40 farmaci disponibili sul mercato ww.
Detti anche “agonisti inversi”, stabilizzano la forma inattiva del
recettore H1.
MOA: probabile inibizione dei canali ionici del calcio e downregolazione di citochine pro-infiammatorie.
Antagonisti H1
CH3
C
H
O
C C N
H2 H2
CH3
HCl
Diphenhydramine Hydrochloride
 Sollievo ai sintomi della rinite allergica
(allergia stagionale) inclusi gli starnuti,
prurito e lacrimazione eccessiva
 Sollievo al prurito e al gonfiore
associati a reazioni allergiche cutanee
non complicate.
 Controllo della tosse causata da
raffreddore o allergia.
Antagonisti H1
CH3
C
H
O
C C N
H2 H2
CH3
HCl
Diphenhydramine Hydrochloride
Effetti collaterali: senso di
spossatezza, vertigini e sedazione.
Dovuti a: effetti anticolinergici
periferici e all’interazione con vari
sistemi di neurotrasmettitori nel CNS”
La struttura chimica somiglia molto a quella
di alcuni agenti colinergici (in particolare
ad attività muscarinica); inoltre è in grado
di superare la barriera ematoencefalica a
causa della relativamente alta lipofilicità.
Antagonisti H1
Antagonisti H1
Antiistaminici di II generazione (non sedativi)
L’obiettivo principale della ricerca sugli
antiistaminici negli ultimi 10-15 anni è stato lo
sviluppo di nuovi farmaci più selettivi verso i
recettori H1, per perdere gli effetti
collaterali indesiderati sul CNS
Obiettivo: progettazione razionale
di antiistaminici con “ridotta capacità
di penetrare nel CNS e diminuita
affinità per i recettori centrali
dell’istamina” .
Antagonisti H1
Tutti gli antiistaminici H1 causano uno shift
parallelo verso destra della curva log dose-risposta
rispetto a un effetto particolare attribuibile
all’istamina, senza alcun cambiamento nell’effetto
massimale.
Nessun antiistaminico, alle dosi terapeutiche,
influenza il metabolismo dell’istamina, né blocca
il suo rilascio.
Antagonisti H1
 Bassa solubilità lipidica che impedisce il superamento
della barriera ematoencefalica;
 Nessun effetto atropina like;
 Elevato protein binding;
 t1/2 lungo
 Metabolizzato dal citocroma P450.
 Sostituito da Fexofenadine (Allegra) sul mercato
Antagonisti H1
OH
OH
N
CH2 CH2 CH2
C
H
CH3
CH3
COOH
Fexofenadine
 Metabolita attivo di Terfenadine
 Eliminati gli effetti collaterali anticolinergici e antiadrenergici
attraverso l’introduzione nella struttura di gruppi sostituenti ingombranti.
 Fexofenadine non attraversa la barriera ematoencefalica (presenza di
gruppi polari COOH e OH).
 t1/2 = 14 h
 Escrezione urinaria al 95% non metabolizzato
Proprietà farmacologiche di antagonisti H1
Muscolatura liscia: gli antagonisti H1 inibiscono la risposta
muscolare all’istamina (asfissia e broncospasmo), anche se
nell’uomo c’è un’ influenza notevole anche di altre sostanze
endogene (leucotrieni e PAF).
Permeabilità capillare: gli antagonisti H1 inibiscono la risposta
vascolare all’istamina con riduzione della permeabilità e
dell’edema.
Reazioni immediate di ipersensibilizzazione - Anafilassi e
allergia: gli antagonisti H1 inibiscono alcune delle risposte
dovute al rilascio di istamina (edema e prurito).
Proprietà farmacocinetiche di antagonisti H1
Tutti gli antagonisti H1 sono ben assorbiti nel tratto
gastrointestinale.
Le concentrazioni plasmatiche, in seguito a somministrazione
p.o., vengono raggiunti in 2 – 3 ore e durano 4-6 ore.
Scarse le informazioni sul metabolismo; di sicuro queste
molecole vengono distribuite ampiamente nell’organismo e
vengono escrete principalmente sottoforma di metaboliti nelle
urine.
Gli antagonisti H1 di II generazione vengono estensivamente
metabolizzati ad opera del Cyt P450 epatico.
Alcuni farmaci (cetirizina e acrivastatina) vengono escreti per
via renale in forma non metabolizzata.
Proprietà farmacologiche di antagonisti H1
Effetti collaterali:
Il principale, a carico degli antagonisti H1 di I generazione è la
sedazione soprattutto se vengono somministrati in
contemporanea alcol o depressivi del CNS.
Effetti sul tratto GI (perdita di appetito, nausea, dolori
gastrici); probabilmente dovuti all’azione colinergica
(antimuscarinica) degli antagonisti H1 di I generazione.
Tachicardia ventricolare polimorfica: dovuta a dosaggio
eccessivo di antiistaminico e a somministrazione
contemporanea di farmaci che inibiscono il CYP3A4, lo
specifico ciutocromo P450 responsabile del metabolismo di
molti antagonisti H1.