Colinolitici diretti: parasimpaticolitici

nA
Farmaci che potenziano la conduzione simpatica
con meccanismo indiretto
con meccanismo diretto
Farmaci che inibiscono la conduzione simpatica
con meccanismo indiretto
con meccanismo diretto
Farmaci che inibiscono entrambi i sistemi
con meccanismo indiretto
con meccanismo diretto
Farmaci che inibiscono la conduzione parasimpatica
ACh
con meccanismo indiretto
con meccanismo diretto
Farmaci che potenziano la conduzione parasimpatica
Farmaci che inibiscono entrambi i sistemi
con meccanismo indiretto
con meccanismo diretto
Farmaci che inibiscono la conduzione parasimpatica
ACh
con meccanismo indiretto
con meccanismo diretto
Farmaci che potenziano la conduzione parasimpatica
1. Biosintesi dell’ACh
5
2. Accumulo e
rilascio dell’ACh
4
3. Attivazione del
recettore
AChasi
1
4. Idrolisi dell’ACh
5. Riassorbimento
della colina
2
3
Recettore
1. Biosintesi dell’ACh
O
+
OH
HO
NH2
Ser
HO
N
NH2
HO
O
O
CoAS
OH
CoASH
H2O
O
+
N
O
ACh
Controllo presinaptico della trasmissione colinergica
Selettività negli agonisti colinergici
Modello generale per l’interazione dell’ACh con il recettore (M o N)
Il problema conformazionale
ACh
O
+
0
O
1 2 
3
N
Il problema conformazionale
ACh
O
+
O
2
N
Il problema conformazionale
ACh
O
+
O
N
2
HO
O
O
+
N
O
muscarina
N+
O
O
oxaproponio
ACTM
N+
Il problema conformazionale – farmacoforo d’interazione per gli agonisti M
ACh
O
+
O
2
N
Il problema dell’instabilità dell’ACh: progettazione di analoghi stabili
ACh
1.
2.
stereocentro
Impedimento sterico
Stabilizzazione mediante effetti elettronici
metacolina
impedimento
sterico
Il problema dell’instabilità dell’ACh: progettazione di analoghi stabili
ACh
O
H2N
O
carbacolo
1.
2.
Impedimento sterico
Stabilizzazione mediante effetti elettronici
O
O
H3C
H2N
N+
Il problema dell’instabilità dell’ACh: progettazione di analoghi stabili
ACh
O
H2N
O
N+
carbacolo
1.
2.
Impedimento sterico
Stabilizzazione mediante effetti elettronici
H3C
O
O
O
H2N
H2N
O
N+
betanecolo
Usi terapeutici
Agonisti muscarinici (parasimpaticomimetici)
1.
2.
3.
4.
Trattamento del glaucoma
Ripristino della funzionalità contrattile del tratto GI e della vescica
Malattia di Alzheimer (?)
Trattamento di alcuni disturbi cardiaci caratterizzati da eretismo
O
O
O
O
H2N
N
N+
O
O
carbacolo
aceclidina
S01EB
O
N
O
N
pilocarpina
N07AX
S01EB
N+
acetilcolina
Usi terapeutici
Agonisti nicotinici
1.
2.
3.
Divezzamento dal tabagismo
Malattia di Alzheimer (?)
Myastenia gravis
N
N
nicotina
N07BA
1. Biosintesi dell’ACh
5
2. Accumulo e
rilascio dell’ACh
4
3. Attivazione del
recettore
AChasi
1
4. Idrolisi dell’ACh
5. Riassorbimento
della colina
2
3
Recettore
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
Antimuscarinici naturali
N
N
O
O
O
O
O
HO
HO
atropina
S01BB
S01FA
scopolamina
(ioscina)
A04AD
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
SAR
N
N+ Br-
N
O
O
O
O
HO
ipratropio bromuro
R01AX
benztropina
Orfenadrina
N04AB
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
SAR
Farmacoforo
atropina +
benztropina +
biperidene +
triesifenidile +
metixene
N
O O
O
HO
S
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
SAR
Farmacoforo
‘formula spasmolitica’
N
N
O O
O
X
HO
X
Y
S
Y
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
SAR
Sito di legame
modello
N+
O
X
:
O
O
Y
Br-
O
A03CA
O
propantelina bromuro
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
SAR
Sito di legame
marcatura per fotoaffinità
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
SAR
Sito di legame
marcatura per fotoaffinità
H
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Esami oculari
Cinetosi
Preanestetico ostetrico
Trattamento dei disturbi da ipercloridria
Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia
Spasmi della muscolatura liscia
Disturbi del ritmo cardiaco
Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti
Malattia di Parkinson
Malattia di Alzheimer (?)
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Esami oculari
Cinetosi
Preanestetico ostetrico
Trattamento dei disturbi da ipercloridria
Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia
Spasmi della muscolatura liscia
Disturbi del ritmo cardiaco
Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti
Malattia di Parkinson
Malattia di Alzheimer (?)
N
O
X
:
O
Y
O
O
N04AA
2
bornaprina
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Esami oculari
Cinetosi
Preanestetico ostetrico
Trattamento dei disturbi da ipercloridria
Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia
Spasmi della muscolatura liscia
Disturbi del ritmo cardiaco
Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti
Malattia di Parkinson
Malattia di Alzheimer (?)
X
:
HO
OH
OH
N
N
N04AA
2
5
triesifenidile
biperidene
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Esami oculari
Cinetosi
Preanestetico ostetrico
Trattamento dei disturbi da ipercloridria
Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia
Spasmi della muscolatura liscia
Disturbi del ritmo cardiaco
Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti
Malattia di Parkinson
Malattia di Alzheimer (?)
X
:
X
9
OH
O
N
S
:
N
10
metixene
N04AA
Orfenadrina
N04AB
Ach
DA
agoDA
PARKINSON
COREA
Sindrome
simil-Parkinson
PSICOSI
Schizofrenia
DISCINESIE TARDIVE
Ach
DA
agoDA
PARKINSON
COREA
Sindrome
simil-Parkinson
PSICOSI
ACATISIA
Schizofrenia
DISCINESIE TARDIVE
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Esami oculari
Cinetosi
Preanestetico ostetrico
Trattamento dei disturbi da ipercloridria
Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia
Spasmi della muscolatura liscia
Disturbi del ritmo cardiaco
Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti
Malattia di Parkinson
Malattia di Alzheimer (?)
DA
DA
ACh
ACh
agonismo funzionale
M
D
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Esami oculari
Cinetosi
Preanestetico ostetrico
Trattamento dei disturbi da ipercloridria
Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia
Spasmi della muscolatura liscia
Disturbi del ritmo cardiaco
Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti
Malattia di Parkinson
Malattia di Alzheimer (?)
 Azione terapeutica
Usati principalmente in pazienti al di sotto dei 50 anni, il cui principale sintomo
sia il tremore.
 Effetti collaterali
Disturbi della memoria, confusione, allucinazioni, delirio, secchezza delle fauci,
costipazione, ritenzione urinaria.
Sconsigliati nei soggetti prostatici e glaucomatosi.
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
Usi terapeutici
1.
Esami oculari
O
X
:
O
Y
N
O
N
S01FA
O
N
O
O
O
N
HO
HO
ciclopentolato
omatropina
tropicamide
OH
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
Usi terapeutici
1.
2.
3.
Esami oculari
Cinetosi
Preanestetico per ostetricia
N
O
O
X
:
Y
O
O
A04AD
O
HO
scopolamina
(ioscina)
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
Esami oculari
Cinetosi
Preanestetico ostetrico
Trattamento dei disturbi da ipercloridria
O
X
:
Y
O
A02AG
O
N
O
dicicloverina
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Esami oculari
Cinetosi
Preanestetico ostetrico
Trattamento dei disturbi da ipercloridria
Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia
Spasmi della muscolatura liscia
O
X
:
Y
O
A03AA
O
O
O
HO
N
OH
O
BrN+
rociverina
pipetanato etobromuro
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Esami oculari
Cinetosi
Preanestetico ostetrico
Trattamento dei disturbi da ipercloridria
Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia
Spasmi della muscolatura liscia
O
:
X
O
O
O
O
O
O
O
N
mebeverina
A03AA
N
O
O
O
O
trimebutina
A03AA
A03CA
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Esami oculari
Cinetosi
Preanestetico ostetrico
Trattamento dei disturbi da ipercloridria
Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia
Spasmi della muscolatura liscia
O
X
:
X
O
:
BrN+
O
Br+
O
O
N
H
O
N
otilonio
A03AB
A03CA
prifinio bromuro
A03AB
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Esami oculari
Cinetosi
Preanestetico ostetrico
Trattamento dei disturbi da ipercloridria
Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia
Spasmi della muscolatura liscia
O
X
:
Br-
Y
N+
O
O
N+
BrO
O
O
OH
O
cimetropio bromuro
A03BB
HO
butilscopolamina
A03BB
A03DB
O
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Esami oculari
Cinetosi
Preanestetico ostetrico
Trattamento dei disturbi da ipercloridria
Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia
Spasmi della muscolatura liscia
O
X
O
:
X
H 2N
:
Y
Br-
O
N+
A03CA
OH
H2N
O
IO
N+
isopropamide ioduro
O
clidinio bromuro
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Esami oculari
Cinetosi
Preanestetico ostetrico
Trattamento dei disturbi da ipercloridria
Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia
Spasmi della muscolatura liscia
O
X
:
Y
Br-
N+
O
Br- N+
A03CB
O
O
O
OH
O
O
octatropina metilbromuro
metilscopolamina
(antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili,
spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)
Usi terapeutici
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Esami oculari
Cinetosi
Preanestetico ostetrico
Trattamento dei disturbi da ipercloridria
Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia
Spasmi della muscolatura liscia
O
X
:
Y
O
N+
R03BB
Br-
O
N+ Br-
OH
S
O
O
O
OH
O
S
O
oxitropio bromuro
tiotropio bromuro
(antagonisti dei recettori N)
1.
2.
Ganglioplegici
Curarizzanti
Naturali
O
N+
HO
Cl-
O H
11.5 Å
OH
H
O
-
Cl N+
H
O
tubocurarina
(antagonisti dei recettori N)
1.
2.
Ganglioplegici
Curarizzanti
Ipotesi sul sito d’interazione
O
N+
HO
Cl-
O H
OH
H
O
-
Cl N+
H
O
(antagonisti dei recettori N)
1.
2.
Ganglioplegici
Curarizzanti
Ipotesi sul sito d’interazione
OH
ClO
+
N
H
O
O
H
OH
90-100 Å
N+
Cl- H
O
(antagonisti dei recettori N)
1.
2.
Ganglioplegici
Curarizzanti
OH
Ipotesi sul sito d’interazione
O
O
-
Cl
N+
H
H
O
N+
Cl-
O
OH
H
(antagonisti dei recettori N)
1.
2.
Ganglioplegici
Curarizzanti
Ipotesi sul sito d’interazione
80 Å
(antagonisti dei recettori N)
1.
2.
Ganglioplegici
Curarizzanti
Ipotesi sul sito d’interazione
(antagonisti dei recettori N)
1.
2.
Ganglioplegici
Curarizzanti
Tubocurarina come analogo rigido del decametonio
(antagonisti dei recettori N)
1.
2.
Ganglioplegici
Curarizzanti
Depolarizzanti
M03AB
(antagonisti dei recettori N)
1.
2.
Ganglioplegici
Curarizzanti
Depolarizzanti
(antagonisti dei recettori N)
1.
2.
Ganglioplegici
Curarizzanti
Depolarizzanti
(antagonisti dei recettori N)
1.
2.
Ganglioplegici
Curarizzanti
Non depolarizzanti
M03AC
R = Me pancuronio
R = H vecuronio
(antagonisti dei recettori N)
1.
2.
Ganglioplegici
Curarizzanti
Non depolarizzanti
M03AC
O
O
N+
O
H
N
H
HO
H
H
rocuronio
(antagonisti dei recettori N)
1.
2.
Ganglioplegici
Curarizzanti
Non depolarizzanti
O
O
M03AC
O
O
N+
O
O
O
O
O-
O-
S
O
O
S
O
N+
O
O
O
O
O
atracurio besilato
(antagonisti dei recettori N)
1.
2.
Ganglioplegici
Curarizzanti
Non depolarizzanti
M03AC
O
O
O
O
O
N+
O
O
S
O
O
O
O-
O
N+
O
OO
O
S
O
O
cisatracurio besilato
(antagonisti dei recettori N)
1.
2.
Ganglioplegici
Curarizzanti
Non depolarizzanti
M03AC
O
O
O
O
O
N+
O
O
O
O
O
O
O
N+
O
O
mivacurio
1. Biosintesi dell’ACh
5
2. Accumulo e
rilascio dell’ACh
4
3. Attivazione del
recettore
AChasi
1
4. Idrolisi dell’ACh
5. Riassorbimento
della colina
2
3
Recettore
(Anticolinesterasici)
1.
2.
Reversibili
Irreversibili
AChasi - struttura
(Anticolinesterasici)
1.
2.
Reversibili
Irreversibili
AChasi - struttura
(Anticolinesterasici)
1.
2.
Reversibili
Irreversibili
AChasi – meccanismo d’idrolisi
Stadio 1: esaltazione delle proprietà nucleofile dell’OH serinico
(catalisi basica)
(Anticolinesterasici)
1.
2.
Reversibili
Irreversibili
AChasi – meccanismo d’idrolisi
Stadio 2: esaltazione della tendenza della colina a fungere da LG
(catalisi acida)
(Anticolinesterasici)
1.
2.
Reversibili
Irreversibili
AChasi – meccanismo d’idrolisi
Stadio 3: esaltazione delle proprietà nucleofile dell’H2O
(catalisi basica)
(Anticolinesterasici)
1.
2.
Reversibili
Irreversibili
AChasi – meccanismo d’idrolisi
Stadio 4: esaltazione della tendenza del residuo serinico a fungere da LG
(catalisi acida)
(Anticolinesterasici)
1.
2.
Reversibili
Irreversibili
Carbammati
N
HN
O
H
O
fisostigmina
(eserina)
N07AA
N
(Anticolinesterasici)
1.
2.
Reversibili
Irreversibili
Carbammati – meccanismo d’inibizione
Stadio 1: esaltazione delle proprietà nucleofile dell’OH serinico
(catalisi basica)
(Anticolinesterasici)
1.
2.
Reversibili
Irreversibili
Carbammati – meccanismo d’inibizione
Stadio 2: esaltazione della tendenza del residuo triciclico a fungere da LG
(catalisi acida) e formazione di un addotto carbammoilato stabile
(Anticolinesterasici)
1.
2.
Reversibili
Irreversibili
Carbammati – impieghi terapeutici
1.
2.
3.
4.
Myastenia gravis
Antidoto per avvelenamenti da antagonisti muscarinici o curarizzanti
Trattamento del glaucoma
Malattia di Alzheimer
N+
O
O
O
S
BrN+
N
O-
O
N
O
O
N
O
O
neostigmina metilsolfato
N07AA
piridostigmina bromuro
rivastigmina
N07AA
N06DA
N
(Anticolinesterasici)
1.
2.
Reversibili
Irreversibili
Carbammati
Resistenza all’idrolisi dei carbammati terziari
Meccanismo 1
-HOAr
Meccanismo 2
(Anticolinesterasici)
1.
2.
Reversibili
Irreversibili
Altri inibitori reversibili
N06DA
O
OH
O
N
O
O
donepezil
O
N
galantamina
(Anticolinesterasici)
1.
2.
Reversibili
Irreversibili
Esteri fosforici
agenti nervini
(Anticolinesterasici)
1.
2.
Reversibili
Irreversibili
Esteri fosforici – impieghi terapeutici
1.
2.
3.
Glaucoma
Aggressivi chimici
Insetticidi
(Anticolinesterasici)
1.
2.
Reversibili
Irreversibili
Esteri fosforici – antidoto
2-PAM