PSA

Esami bioumorali
• Offrono preziose informazioni sulle condizioni di funzionalità di
organi ed apparati (rene, fegato, midollo osseo ) e sull’ equilibrio
metabolico , consentendo opportune correzioni terapeutiche.
• Consentono un corretto indirizzo diagnostico e strumentale.
(esempi: pancitopenia = patologia midollare primitiva o secondaria;
anemia = sanguinamento occulto canale gastrointestinale; picco
monoclonale al QPE = mieloma multiplo; elevati valori sierici di
Lattico-Deidrogenasi e di Cupremia = Linfoma di non –Hodgking e
di Hodgking).
• Esami bioumorali particolari quali i Marcatori Tumorali, da
effettuare in maniera mirata sulla base di un sospetto clinico di
neoplasia e che in taluni casi possono risultare utili in fase
diagnostica ( vedi NSE, AFP, e HCG ).
Esami bioumorali
Emergenza
• SISTEMICHE:
•
METABOLICHE:ipercalcemia, Sindrome da lisi tumorale (ac. Urico,
creatinina, fosfatemia, potassio, calcemia),
Iponatriemia, Sindrome da inappropriata
produzione di ADH, Ipoglicemia, Acidosi Lattica.
EMATOLOGICHE e COAGULATIVE: Tromboflebite migrante,
CID
INFETTIVE: Granulocitopenie secondarie a trattamento
chemioterapico, accompagnata da neutropenia
febbrile ( emocolture, esami colturali: urine ,
espettorato, ascite, tamponi rettali e faringei )
ORGANO SPECIFICHE
Utilità dei marcatori tumorali.
• Posseggono un basso indice di specificità, pertanto non possono
sostituirsi alla diagnosi istopatologica.
• Non esiste il marcatore tumorale ideale, dotato di positività
precoce, tumore-specificità, organo-specificità, elevata
sensibilità e specificità, ben correlato con le caratteristiche
biologiche e l’ evoluzione cliniche di una neoplasia.
• Esempi d’eccezione sono rappresentati dalla Calcitonina
(Carcinoma Midollare Tiroide), Serotonina Sierica e il suoi
metaboliti (acido vanilmandelico e omovanilico aumentati nei
Carcinoidi secernenti e neuroblastomi).
Utilità marcatori tumorali
Non in test di screening o diagnostici
Prognosi
DIAGNOSI
Sensibilità e specificità
Estensione
Aggressività
Sopravvivenza
Gruppi ad alto rischio
Conferma del sospetto
Orientamento diagnosi
Follow-up
Radicalità chirurgica
Recidiva
Evoluzione malattia
COSA SI OTTIENE DAI
MARCATORI TUMORALI?
DIAGNOSI
•Utilità in screening su popolazione asintomatica in toto?
NO
•Utilità in screening su popolazione asintomatica a rischio?
NO
•Utilità in screening su popolazione sintomatica?
SI
PROGNOSI
•Significatività prognostica del valore basale (pre intervento)
del marcatore?
SI
•Significatività prognostica della velocità con cui il marcatore
torna a valori normali dopo l’intervento?
SI
FOLLOW-UP
•Corrispondenza tra l’andamento del marcatore e la
metastatizzazione e/o la recidiva del tumore?
SI
•Anticipazione della metastatizzazione e/o recidiva
del tumore?
SI
•Controllo dell’efficacia della chemioterapia o radioterapia?
SI
Principali classi di marcatori
• Antigeni oncofetali ( CEA, AFP )
• Proteine (Citocheratine, B2-microglobulina,Ferritina)
• Ormoni ( Ormoni Tiroidei, Gastrina, HGC, Ectopici )
• Mucine ( CA125, CA15.3, CA19.9 )
• Prodotti di oncogeni ( HerbB2 )
• Enzimi ( PSA, NSE )
MUCINE
caratteristiche biochimiche
•Glicoproteine ad elevato peso molecolare:
costituite da uno scheletro proteico
(Apomucina) al quale sono legate
numerose catene oligosaccaridiche.
MUCINE
Espressione delle mucose del cavo
orale e degli apparati
respiratorio, gastrointestinale e
urogenitale
(mucine di secrezione e di membrana)
Ligandi delle selectine
metastasi
Ca 15-3, Ca 125, Ca 19-9 risultano aumentati
in diversi tumori
• Ca15-3  tumori mammella
• Ca125
 tumori ovarici
• Ca19-9 
tumori gastro-intestinali (+colon retto)
tumori pancreatici (+++)
CA 15-3
•Potenziale metastatico cellula maligna
•Marcatore tumorale
70% pazienti con adenoCA mammella in fase metastasica
Applicazione clinica: monitoraggio
del trattamento di questo tumore in fase
avanzata per identificazione precoce metastasi
CONDIZIONI PATOLOGICHE NON
NEOPLASTICHE
Patologie benigne del seno, malattie autoimmuni,
infezioni urinarie, epatopatia, pancreatite
CONDIZIONI PATOLOGICHE NEOPLASTICHE
Carcinoma dell’ovaio, del polmone, colon-rettale, pancreas
MUC-1
CA 125
Carcinoma dell’ovaio
Follow-up patologia occulta e recidiva
Altre Indicazioni
Carcinoma dell’endometrio
Carcinoma della tuba
Cistoadenocarcinomi
 Dopo
chirurgia
addominale
CONDIZIONI NON PATOLOGICHE
Mestruazioni, gravidanza
CONDIZIONI PATOLOGICHE NON NEOPLASTICHE
Endometriosi, pericarditi, infiammazioni pelviche
CONDIZIONI PATOLOGICHE NEOPLASTICHE
carcinoma del polmone,del pancreas,dello stomaco
del colon-retto
HE4
Codificata dal gene WFDC2, la
human epididymal protein 4 (HE4) è
una proteina di 13 kDa a singola
catena peptidica
Viene iperespressa nel carcinoma
ovarico mentre ha una espressione
minima nel tessuto ovarico normale.
• Come singolo marcatore, HE4 è più sensibile del CA-125
• La combinazione di HE4+CA-125 è più sensibile di ciascuno dei marcatori usati
singolarmente
Per la discriminazione di una massa pelvica può essere utilizzato un
indice predittivo (ROMATM o Risk of malignancy Algorithm) calcolato
sui valori di CA125+HE4.
Se l’indice è elevato la paziente dovrebbe essere valutata da uno
specialista in oncologia ginecologica
Donne in pre-menopausa
Punteggio ROMA ≥7,4% = Rischio elevato di Ca ovarico
Punteggio ROMA <7,4% = Basso rischio di Ca ovarico
Donne in post-menopausa
Punteggio ROMA ≥25,3% = Rischio elevato di Ca ovarico
Punteggio ROMA <25,3% = Basso rischio di Ca ovarico
Ca 19-9
Il Ca19-9 è la forma 2,3-sialilata dell’antigene di
Lewisa
•Assente nel colon e nel pancreas di uomo adulto sano, ma presente nei
tessuti epiteliali fetali di origine endodermica e nei corrispondenti tumori
•L’espressione del Ca 19-9 (Ag sialilato di Lewis a) è influenzata dal
gruppo sanguigno di Lewis dell’individuo: i geni Le e Se determinano il
fenotipo del gruppo sanguigno di Lewis (il gene Lewis a richiede solo una
fucosil-transferasi prodotta da Le, mentre Lewis b richiede un
precursore dal gene Se con la produzione della sostanza H e poi aggiunta
di Fucosio)
Fenotipo Lewis
Ca 19-9
Le (a+b-)
Livelli altissimi
Le (a-b+)
Livelli alti
Le (a-b-)
Non espresso
Ca 19-9
• Marcatore di elezione nel cancro del pancreas (prognosi + follow-up)
• Utile nel cancro del colon in associazione al CEA
• Nel follow-up del ca stomaco viene usato per identificare le recidive
• ALTRI TUMORI: CA OVAIO; CA UTERO; CA POLMONE; CA
MAMMELLA; CA VESCICA (URINE)
• Ca 19-9
in patologie benigne (PANCREATITI ACUTE, CIRROSI
EPATICHE, EPATITI, FIBROSI CISTICA, COLELITIASI)
PSA: antigene
prostatico specifico
• glicoproteina della famiglia delle callicreine
tissutali (enzimi espressi sotto controllo
ormonale)
• serina-proteasi prodotta principalmente, ma
non esclusivamente dall’epitelio secretorio
della prostata (dissoluzione del coagulo
seminale)
• trascrizione regolata + da Recettore
Androgeni.
L’enzima viene sintetizzato sotto forma di pre-pro-PSA, tagliato a
pro-PSA (inattivo). Nel lume della ghiandola il pro-PSA viene
tagliato (hK2) per generare il PSA attivo (complessato da inibitori in
circolo). Il PSA nel lume può essere ulteriormente tagliato in più
posizioni, con produzione di PSA inattivo (free in circolo).
(J Clin Oncol 21, 383,2003)
Forme molecolari di PSA nel siero
PSA
PSA
Free-PSA (10-30% del PSA
immunoreattivo del siero)
ACT
PSA complessato ad alfa 1-antichimotripsina (70-90% del PSA
immunoreattivo del siero),attualmente
dosato.
PSA
AMG
PSA complessato ad alfa 2-macroglobulina
(“occulto”) (legame che maschera i siti di
legame anticorpale)
L’alterazione della struttura della ghiandola comporta una diminuzione
dell’efficienza delle reazioni enzimatiche  DIMINUZIONE DEL fPSA
(J Clin Oncol 21, 383,2003)
PSA
•
•
•
•
Tumori prostata
IPB
Prostatiti
Manovre diagnostiche invasive
fPSA/tPSA = INDICE DIAGNOSTICO E
PROGNOSTICO
Ca vs IPB
↑ cPSA
↓ fPSA
fPSA/tPSA < 0.10
PSA totale
• Elevata sensibilità, ma bassa specificità
• Risulta elevato anche in patologie benigne
• È in relazione alla massa prostatica
•
(IPB, ↑età)
Utilità del rapporto fPSA/tPSA
• Dosaggio della Cromogranina A (nelle forme altamente indifferenziate,
dove il PSA non è secreto, utile nell’individuazione delle metastasi osse)
• Necessità di dosare altre forme molecolari: 2proPSA e INDICE PHI
•
2proPSA per valori compresi di PSA tot fra 2,5 e 10ng/mL
• Indice PHI (Indice di Salute Prostatica) indicato per valori di PSA
Tot sospetto. Elaborazione matematica dei dati relativi a : PSA
TOT, PSA FREE e 2proPSA (phi =(p2PSA/fPSA)x (tPSA) , più
specifico di fPSA/tPSA)
Utilizzo principale del dosaggio del
PSA
anti-androgeni
• Monitoraggio della risposta alla
terapia
radioterapia
• INDICATORE PRECISO DI RADICALITA’ CHIRURGICA
Nelle forme altamente indifferenziate
NO PSA
Cromogranina A
• Metastasi ossee
Erb-B2
TIROSINA-CHINASI TRANSMEMBRANA
DI 185kDa APPARTENENTE ALLA
FAMIGLIA DEI RECETTORI DELL’EGF
COMPRENDENTE ALTRI 4 RECETTORI
OMOLOGHI (codificata da oncogene
Cromosoma 17)
•
•
•
•
ErbB1 (EGFR, HER1)
ErbB2 (HER2/neu)
ErbB3 (HER3)
ErbB4 (HER4)
Erb-B2
COSTITUITO DA TRE DISTINTE PORZIONI
UNA PORZIONE
EXTRACELLULARE CHE
CONTIENE IL
DOMINIO PER IL
LIGANDO
UN DOMINIO
IDROFOBICO
TRANSMEMBRANA
UN SEGMENTO
INTRACELLULARE
SEGUITO DAL DOMINIO
TIROSINCHINASI
NELLA CODA
CARBOSSITERMINALE
Attraverso il clivaggio del
frammento NH2 terminale,
una metalloproteasi stacca
dall’intero recettore la
porzione extracellulare
glicoproteina che ritroviamo
in circolo
come ANTIGENE
CIRCOLANTE
SOVRAESPRESSIONE DI ERB-B2
25-30% dei carcinomi mammari
L’IPERESPRESSIONE CORRELA CON
• LA PRESENZA DI METASTASI AI
LINFONODI
• L’ELEVATA % DI CELLULE IN FASE S
• LA PERDITA DEL RECETTORE PER
GLI STEROIDI (resistenza terapeutica
al Tamoxifen)
LA SOVRAESPRESSIONE DI HER2 E’ ASSOCIATA AD UNA PROGNOSI
SFAVOREVOLE
livelli sierici di erbB2
valutazione prognostica
CARCINOMA MAMMARIO
ERB-B2 IMPORTANTE TARGET
TERAPEUTICO
INTENSA RICERCA PER SVILUPPARE FARMACI IN GRADO DI
INIBIRE I SEGNALI INDOTTI DAI RECETTORI HER
Trastuzumab/HERCEPTIN: ANTICORPO MURINO UMANIZZATO
BLOCCA FORMAZIONE DI ETERODIMERI
AUMENTA DEGRADAZIONE INTRACELLULARE DI HER2
LA SOMMINISTRAZIONE PROLUNGATA DI HERCEPTIN
E’ UTILIZZATA NEL TRATTAMENTO DI TUMORI AVANZATI HER2 +
REMISSIONI CLINICHE IN OLTRE IL
75% DELLE PAZIENTI
livelli sierici di erbB2
selezione pazienti per terapia con Herceptin e
monitoraggio risposta ala farmaco
Marcatori tumorali nell’era post-genomica… PCA3
PCA3
•Tumore-specifico
•Organo-specifico
•Quantificato nelle urine dopo EDR
•Riduce il numero di biopsie non necessarie
Prospettive future…
Circulating Tumor Cells (CTCs) in peripheral blood
• CTCs: Cancer cells that have
detached from a solid tumor
and entered the bloodstream
• Found in patients with breast,
prostate, colorectal, ovarian,
and lung cancer
• They are very rare in patients
who are healthy or who have
benign disease
CTCs are predictive of overall survival and progression-free survival
2. CTCs are useful to monitor therapy response
3.
Utilità marcatori tumorali
Tumore
Marcatore
Colon retto
CEA
Ovaio
CA-125
Testicolo
HCG, AFP
Prostata
PSA
Mammella
Screening
NO
Prognosi
Monitoraggio
Recidiva
Sì
Sì
Sì
NO
NO
Sì
Sì
NO
SI
Sì
Sì
NO
Sì
Sì
Sì
CA15-3,
CEA
NO
Sì
Sì
Sì
Mieloma
BETA2-M
NO
Sì
Sì
Sì
Epatocarcinoma
AFP
Sì,HRP
Sì
Sì
Sì