Malattia di Creutzfeldt-Jakob e le sindromi ad

Anno 2002: battesimo del DOMP
Carlo Buffa
Torino - ASL 3
10 – 11 - 2005
Settembre 1988
Parlamento Europeo e Consiglio dell’Unione
Europea istituiscono una rete di sorveglianza
epidemiologica e di controllo delle malattie trasmissibili
nella Comunità
Febbraio 2001
La legislazione italiana equipara la Malattia di
Creutzfeldt-Jakob e le sindromi ad essa correlate
alle malattie infettive e diffusive che comportano
l’adozione di misure di sanità pubblica
Marzo 2001
La legislazione italiana, considerata l’epidemia di
encefalopatia spongiforme del bovino (BSE) in atto nel
Regno Unito dalla prima metà degli anni 80, stabilisce
la necessità di monitorare l’incidenza della malattia
di Creutzfeldt-Jakob e delle sindromi ad essa
correlate
D E C R E TA
La variante della Malattia di Creutzfeldt-Jakob, la
Malattia di Creutzfeldt-Jakob e le sindromi ad esse
correlate devono essere segnalate sia al sospetto che
nei casi accertati.
dicembre 2001
Ministero della Sanità
 i dati vengano raccolti in un’unica base di dati del
Ministero della salute e dell’Istituto superiore di sanità
 siano sottoposti ad esame neuroistopatologico tutti i pazienti
deceduti con sospetto clinico di variante di Creutzfeldt-Jakob
Segnalazione immediata mediante apposita scheda a:
 ISS
• ASL in cui è stato avanzato il sospetto diagnostico
• Assessorato alla Sanità della Regione
SCHEDA PER LA SORVEGLIANZA EPIDEMIOLOGICA
DELLA MALATTIA DI CJ (I pagina)
Iniziali del paziente.
medico segnalatore
numero cartella clinica
firma del medico segnalatore
Sesso
indirizzo dell’ospedale:
data di nascita del paziente
__________
data di esordio della malattia
sintomo di esordio
disturbi psichiatrici nelle prime fasi della malattia
decadimento intellettivo o demenza
mioclono
altri movimenti involontari
segni piramidali
segni extrapiramidali
segni cerebellari
segni visivi
mutismo acinetico
parestesie
disestesie dolorose







EEG caratteristico * SI . NO . NON ESEGUITO
Esame liquorale (proteina 14-3-3) SI . NO .
EEG SI. NO. NON ESEGUITO (complessi trifasici periodici punta
onda, 1-2 c/s. Questo tracciato compare nella maggior parte dei pazienti
con malattia di Creutzfeldt-Jakob. Può essere assente nelle fasi iniziali o
terminali della malattia. Qualora l'EEG non fosse tipico, si consigliano
ripetute e prolungate registrazioni)
Altri esami strumentali effettuati
TC CEREBRALE SI ! NO .
RMN CEREBRALE SI ! NO .
Fattori di rischio**
(** esempi: registrazioni EEG con elettrodi corticali, interventi
neurochirurgici, terapia con ormone della crescita di tipo estrattivo,
impianto di dura madre, trapianto di cornea)
1.
2.
Diagnosi possibile (demenza + 1 sintomo, EEG no)
Diagnosi probabile
le regioni individuano le strutture che, nel
rispetto dei requisiti indicati dalle linee guida e
norme di sicurezza (25 settembre 1996),
effettueranno gli esami neuroistopatologici e
trasmettono l’elenco di tali strutture al
Dipartimento della Prevenzione del Ministero
della salute
Inizio attività Amedeo di Savoia
Adeguamento sala settoria
Riconoscimento regionale della sala settoria
Dr. Testi
Prof. Di Perri
Diagnostica di laboratorio (in vita)
Dr. Marietti
individuazione del Centro per la diagnosi e
l’osservazione delle Malattie da prioni
dell’Ospedale Amedeo di Savoia di Torino quale
struttura di riferimento per i pazienti affetti da
malattia di Creutzfeldt Jakob e s. correlate
Provvedimento della Direzione Generale della ASL 3 (22-4-02): promozione del
progetto “centro di diagnosi e osservazione delle malattie da prioni”
UO interessate
 UO di Anatomia Patologica nelle persone (dr. Taraglio, Capo T. sig.ra Dolce)
 UO di laboratorio nelle persone (dr. Natale, dr. Marietti)
 UO di neurologia (dr. Buffa, dr. Imperiale)
Analisi delle necessità per l’allestimento di un laboratorio adeguato
1. materiali che presentano più di altri carattere di potenziale contagiosità
 liquor (prelievo, analisi, conservazione)
 tessuto cerebrale (prelievo, trattamento, centrifugazione, fissaggio, ecc).
In questa fase è necessario trattare il materiale con apparecchiatura dedicata o
monouso e in ambiente protetto e isolato.
Una volta fissato, il materiale non presenta più contagiosità e può essere trattato,
esaminato e conservato come un qualunque materiale istologico.
2.
Un locale deve essere individuato
DOMP
Diagnosi
Osservazione
Malattie
Prioniche
Diagnosi
Osservazione
Malattie
Prioniche
Diagnostica in vita
EEG
Es. liquorale
Proteina 14-3-3
proteina TAU e P-TAU
Polimorfismo del codone 129
Analisi del gene della PRNP
Biopsia mucosa olfattoria
Diagnostica post mortem
WB su encefalo congelato
Es. istologico su fissato in formalina
Es. immunoistochimico su fissato in formalina
Diagnosi
Osservazione
Malattie
Prioniche
Malattie prioniche umane: incidenza annuale complessiva per milione
Australia
Austria
Canada
Francia
Germania
Svizzera
UK
Italia
Piemonte
Val DAosta
1993
1.13
0.77
-
0.95
0.44
1.42
0.79
0.63
-
1994
0.67
1.28
0.07
1.02
0.88
1.42
1.01
0.70
-
1995
1.16
1.28
0.10
1.28
1.06
1.27
0.73
0.62
-
1996
1.47
1.41
0.24
1.52
0.98
1.42
0.86
1.04
-
1997
1.30
0.90
0.50
1.57
1.30
1.42
1.20
1.09
-
1998
1.44
1.01
0.66
1.73
1.48
1.27
1.22
1.23
-
1999
1.43
1.03
0.92
1.78
1.27
1.13
1.18
1.51
2.27
2000
1.62
1.03
1.04
1.67
1.29
1.56
0.89
1.48
2.27
2001
0.85
1.24
0.45
1.79
1.32
2.63
0.98
1.51
-
2002
0.60
1.44
0.13
0.56
0.12
-
0.48
0.98
2.17
2003
-
-
-
-
-
-
-
-
1.42
media
1.13
1.15
0.67
1.39
1.09
1.50
0.94
1.08
2.03





Rilevazione e segnalazione dei nuovi casi
Data base regionale dei pazienti
Osservazione e cura dei pazienti
Raccolta delle indagini cliniche
Formulazione dell’epidemiologia in
Piemonte e Valle D’Aosta
Diagnosi
Osservazione
Malattie
Prioniche
Incertezze nell’usare il termine prioniche
La patologia è dovuta solo a una proteina?
La teoria di Prusiner regge, ma non tutto è chiaro:
senza PrPc, la PrPres non provoca infezione e spongiosi
la PrPres sintetizzata in vitro non induce malattia
casi con evidenza di malattia e di infettività, senza PrPres
casi di FFI e di GSS senza PrPres e non trasmissibili
Gli ultimi 2 eventi possono derivare da una campionatura non
sufficientemente estesa del tessuto cerebrale.
Altre funzioni del DOMP
Tentativi di terapia sintomatica o eziologica
Rapporti con le famiglie (Onlus ?)
Rapporti con le autorità competenti
Rapporti con altri Enti (ISS - SSEPI – Regione - ASL autorità giudiziaria – ecc.)
Informazione (creazione di un sito internet ?)
Formazione
Ricerca
NUOVE FRONTIERE




Ricerca nella diagnostica e nella prevenzione
Ricerca clinica
Ricerca di base
Ricerca di terapie

Ricerca nel campo della genetica di popolazioni
α-elica
ß – sheet
(30-40 %)
Aggregati stabili di amiloide e formazione di fibrille nel tessuto nervoso
Malattie da prioni
Alzheimer ? Parkinson ? Demenza fronto-temporale ?
Conformazione β - sheet
Ricerca in campo diagnostico
Individuazione dei prioni fuori del tessuto nervoso
PMCA: protein misfolding cyclic amplification
Castilla J, Saa P, Soto C. Detection of prions in blood.
Nat Med. 2005 Sep;11(9):982-5. 2005 Aug 28.
Ricerca clinica
Individuazione di patologie prioniche non ancora
riconosciute come tali
Soprattutto fra le GSS
D.D. con ictus – demenza FT – malattie psichiatriche atassie atipiche - ecc.
Ricerca di base
Malattie prioniche come modello patogenetico per altre
malattie neurodegenerative di grande impatto sociale
Alzheimer – Parkinson – ecc.
(nuovamente impiego della PMCA)
Ricerca di farmaci
Farmaci sintomatici (es. antiepilettici)
Farmaci di base (Quinacrina – Clorpromazina - altre
molecole cicliche)
Ricerca di genetica delle popolazioni
(fuori delle competenze del DOMP)
L’esempio del Kuru, con azzeramento nella popolazione di
polimorfismo di tipo MM al codone 129, ha fatto
ipotizzare che il polimorfismo si sia modellato in tempi
preistorici sulla base di abitudini alimentari, di pratiche
cannibaliche e di conseguenti epidemie e selezione
attraverso gravi malattie neurologiche degenerative.
I prioni sono stati e sono causa di tragiche malattie:
 cinquanta anni fa’ hanno decimato la popolazione di Papua
 ci sono stati più di 250 morti da infezioni iatrogene
 ancora non è esclusa un’epidemia post-BSE in Europa
Eppure si tratta di un fenomeno affascinante:
che va molto al di là delle malattie in questione e che può
essere la strada maestra per capire il meccanismo di
interferenza fra le diverse proteine e la patogenesi delle
malattie neurodegenerative
Per ora, diverse questioni basilari sui prioni restano oscure.
Aguzzi A, Polymenidou M. “ Mammalian prion biology: one century of
evolving concepts”. Cell. 2004 Jan 23; 116 (2): 313 - 27