Malattia di Creutfeldt Jakob

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI
FERRARA
Dipartimento di Scienze Biomediche
e Chirurgiche Specialistiche
Sezione di Clinica Neurologica
Aspetti clinici della malattia
di Creutzfeldt-Jakob
Prof Enrico Granieri.
Anno Accademico 2015-2016
Primi casi descritti
• Creutzfeldt
1920
• ragazza di 22 anni
• Jakob
1921
• Donna di 51 anni
• Donna di 34 anni
• Uomo di 42 anni
I fondatori della
neurologia:
Alfons Jakob 1884-1931
Clinica della malattia di
Creutzfeldt-Jakob 1
• Sintomi d’esordio: neuropsichici
–
–
–
–
–
Astenia
Ansietà
Turbe comportamento alimentare
Turbe del sonno
Perdita di peso
Frequentemente l’esordio è subdolo e
insidiosamente progressivo.
Clinica della malattia di
Creutzfeldt-Jakob 2
• Sintomi d’esordio neurologici:
–
–
–
–
–
–
–
–
Confusione mentale
Vertigine
Visione doppia
Tremori
Sensazione di instabilità
Incoordinazione dei gesti
Paresi
Formicolii, pruriti
Clinica della malattia
di Creutzfeldt-Jakob
decorso subacuto 1 •Turbe neurologiche primarie
–Cerebellari
• Turbe comportamentali
– Perdita memoria
– Disorientamento spaziotemporale
– Depressione dell’umore,
ansietà, agitazione
– Disordini afasici,
aprassici, agnosici
•Incoordinazione
•Disequilibrio
•Tremore intenzionale
•Disartria
–Vie visive e visuomotorie
•Sdoppiamento immagini
•Cecità di parti di campo visivo
•Allucinazioni visive
•Mancato riconoscimento colori,
distorsione delle forme
Clinica della malattia
di Creutzfeldt-Jakob
decorso subacuto 2
• Aggravamento
progressivo
– Grave deterioramneto
mentale
– Grave incoordinazione
motoria e perdita di
equilibrio
– Tremori, movimenti
involontari patologici
– Rigidità
– Mioclonie brusche
– (raramente) convulsioni
• Turbe vegetative
•Perdita di appetito e sete
•Episodi ricorrenti di
ipertermia
•Ipersudorazione
•Sregolazione funzioni
cardiovascolari
L’EEG
nella
malattia di
Creutzfeldt
Jakob
Electroencephalograms (EEGs) of two patients with sporadic
CJD. Lower tracing shows the highly specific periodic sharp
wave pattern; upper tracing shows a less specific but
suggestive 'burst-suppression' pattern.
Magnetic resonance image (MRI) of a patient with sporadic
Creutzfeldt-Jakob disease. The right basal ganglia (arrow) is
abnormally bright. Usually, but not always, this abnormality
is seen on both sides.
Clinica della malattia di
Creutzfeldt-Jakob
evoluzione
• Durata della malattia:
evoluzione fino all’exitus
in circa 1 anno
–
–
–
–
“Decorticazione” completa
Mutismo
Turbe della deglutizione
Cecità retinica e corticale
• Forme cliniche
inabituali:
•
•
•
•
•
Occipitali
Talamiche
Amiotrofiche
Cerebellari
Striato-nigriche
Encefalopatia
spongiforme
Tasso di incidenza per età in
Europa 1993-1995
Tasso di mortalità in Europa
1993-1995, esclusi casi iatrogeni
Epidemia di BSE in U.K.
sCJD e nvCJD in Gran Bretagna
Età all’esordio delle malattie
(Will,2001)
70
60
N. casi
50
40
30
20
CJD
10
sporadica
nvCJD
0
10-14
15-19
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
classi di età
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
84-89
90-94
Gajdusek, (Premio Nobel Medicina, 1976)
• 1966: omogenati di
cervello di pazienti
deceduti per CJD
sporadica
inoculazione
Macaca
Mulatta
• 1968: diverse scimmie sviluppano i sintomi
della malattia e presentano anomalie
neuropatologiche simili alla malattia di
Creutzfeldt-Jakob
Prione (PRusiner, 1982, Premio Nobel Medicina, 1997)
 Proteinaceus infectious particle
 Agenti proteici trasmissibili “non convenzionali”
 Insensibili ai trattamenti fisico-chimici inattivanti i virus
 Non inducono reazioni immunitarie
PrP: Protease Resistant Protein
Criteri diagnostici per la sCJD
European Criteria (Concerted action of EU,1994)
•
•
•
1. DEFINITE
a.Neuropathological confirmation and/or
b.PrPsc positive (Western blot) and/or
c.SAF (Scrapie Associated Fibrils)
2. PROBABLE
Progressive dementia
At least 2 out of 4 clinical features listed:
- myoclonus
- visual or cerebellar
- pyramidal/extrapyramidal
- akinetic mutism
Typical EEG or
14-3-3 in the CSF & duration less than 2 years
3. POSSIBLE
Progressive dementia
2 out of clinical features listed above
No EEG or atypical EEG
Duration less than 2 years
sCJD in Gran Bretagna
Durata di malattia: in mesi
maggio 1990-settembre 2001 (Will, 2001)
N.casi
100
90
80
70
60
50
40
30
20
>50
anni 10
<50
anni
0
1
2 3
4
5
6 7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
mesi
Malattie da prioni
• Caratteri comuni.
– Lunga, lunghissima durata di incubazione asintomatica (per tutte le
forme?)
– Interessamento clinico degenerativo progressivo del Sistema
Nervoso Centrale:
• Evoluzione rapida
• Comparsa costante di demenza associata a segni neurologici, soprattutto
atassia
• Lesioni degenerative a carattere spongioso e proliferazione astrocitaria
• Accumulo di materiale prionico, anche a placche
• Assenza di reazioni infiammatorio
• Assenza di risposte immunitarie palesi
• Trasmissibilità, secondo modelli di infezioni all’animale d’esperimento sia
per le forme sporadiche che per quelle genetiche ed acquisite
Kuru Microscopically, one finds vacuolization in neuronal
cytoplasm and dendrites, which gives the neuropil a
spongy appearance
Encefalopatie spongiformi
trasmissibili umane
malattie da prioni
• Encefalopatia spongiforme trasmissibile sporadica
– Malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica
• Encefalopatia spongiforme trasmissibile genetica
– Malattia Creutzfeldt-Jakob familiare
– Sindrome di Gerstmann Straüssler-Scheinker
– Insonnia familiare fatale
• Encefalopatia spongiforme trasmissibile acquisita
– Kuru
– Malattia di Creutzfeldt-Jakob iatrogena
– Malattia di Creutzfeldt-Jakob variante (inglese)
BSE
Variante inglese della malattia di
Creutzfeldt-Jakob
• Tendenza all’esordio precoce: età 16-48
anni
• Debutto: neuro-psichico
– Illusioni e allucinazioni uditive e visive
– Depressione
– Fenomeni dolorosi, pruriti, formicolii.
• Successivamente i fenomeni neurologici
classici
clinica
• Disturbi psichiatrici (Depressione)
• Disturbi sensitivi (dolori e parestesie/Disestesie)
quasi sempre agli arti
• Questi segni e sintomi precedono di diversi mesi:
• Disturbi d’equilibrio,
• Mioclonie e altre ipercinesie
• Perdita di memoria
• Poi… ulteriore evoluzione negativa: non si
alimenta, non si muove, non parla,…
Diagnosi
• RM: alterazioni nel talamo nella variante
• RM: alterazioni nel nucleo striato e nella
corteccia nelle forme sporadiche
• Il prione si trova nelle tonsille
CJD variante
Final segmentation: grey matter (a), white matter (b), CSF without vessel
class (c), T2 MRI (d), Proton Density MRI (e), CSF (f), other class
including vessels (g). Zoom : Proton Density (h), CSF without vessel class
(i), CSF (j), other class including vessels (k).
Epidemia di BSE in U.K.
Microscopically, spongy
changes similar to those seen
in kuru are found in the
cortex. It is paramount
when making the diagnosis
of Creutzfeldt-Jakob
disease that one is able to
demonstrate that at least
some of the vacuoles arise
within neuronal cytoplasm.
Other changes usually seen
include red neurons and
gliosis.
Placche di amiloide nella
corteccia cerebrale (al
centro), circondate da una
zona di modificazione
spongiforme
Immunocitochimica per
prion protein mostra una
reazione fortemente positiva
(marrone) in molte placche
nella corteccia cerebrale
•
• Nombre de cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob
•
•
Le Réseau national de surveillance des maladies de
Creutzfeldt-Jakob et maladies apparentées met à jour la
première semaine de chaque mois la statistique du nombre de
décès par maladie de Creutzfeldt-Jakob survenus en France
depuis 1992. Le nombre de cas probables de variante de la
maladie de Creutzfeldt-Jakob non décédés figure aussi dans
cette statistique. Les critères de diagnostic et la classification
des différents types de maladie de Creutzfeldt-Jakob sont ceux
du réseau européen EuroCJD.
• Nombre de cas certains ou probables de MCJ en France
• par année de signalement pour les suspicions, par année de
décès pour les MCJ décédées
• Mise à jour du 4 avril 2005
Polimormismo del gene PrP
in Gran Bretagna
• Codone Popolazione
129
normale
• M/M
• M/V
• V/V
37%
51%
12%
sCJD
82%
10%
8%
nvCJD
100%
0%
0%
Concetto di Barriera di Specie
• Difficoltà o impossibilità di trasmettere la malattia
in specie animali (mammiferi) che differiscono
dalla specie da cui deriva il materiale infetto
(prion donor).
• Basi della barriera di specie:
• Differenze fisico-chimiche tra PrPsc del donatore e
PrPc cellulare del ricevente (sequenza aminoacidica, conformazione, distribuzione delle
cariche di superficie)
• Specificità di specie di altri fattori importanti nella
conversione della PrP da forma normale (PrPc) a
forma patologica (PrPsc).
La trasmissione delle infezioni
CJD: sorveglianza
epidemiologica europea
• Protocollo dello studio: La raccolta dei dati
avviene tramite la somministrazione di un
questionario, identico per i casi ed i
controlli, costituito da domande chiuse.
Esso viene somministrato al coniuge del
paziente, o, in sua assenza, al parente più
prossimo in grado di surrogarlo.
CJD: sorveglianza
epidemiologica europea
Il questionario si articola in sei sezioni dedicate alla raccolta delle
informazioni anarnnestiche:
1) sezione demografica: dati demografici, geografici
e socio-economici, con segnalazione di residenza
rurale e di eventuali migrazioni; attività lavorative
svolte.
2) sezione anamnesi familiare: storia familiare, con particolare
riguardo alla patologia cerebrale involutiva ed alle attività
lavorative dei genitori e del coniuge.
3) sezione abitudini di vita: viaggi e permanenze all' estero, in
particolare in Gran Bretagna dopo il 1985; abitudini dietetiche,
con particolare riferimento al consumo di carni e derivati, alla
frequenza e al tipo di carni consumate; contatti con animali.
CJD: sorveglianza
epidemiologica europea
4) sezione anamnesi patologica: pregressi interventi chirugici, in
particolare neurochirurgici, con eventuale innesto di dura
madre; trapianti, in particolare di cornea; interventi
oftalmologici e tonometria oculare; traumi cranici; malattie
infettive pregresse; trasfusioni; impianto di elettrodi per EEG
stereotassica.
5) sezione anamnesi farmacologica: indagini su pregresse
vaccinazioni; terapie iniettive, in particolare con principi attivi
di estrazione o di derivazione animale; terapie ormonali
estrattive.
6) un 'ultima sezione fornisce informazioni su altre esposizioni a
fattori di rischio biologicamente plausibili quali agopuntura,
tatuaggi, foro all’orecchio, elettromiografia
terapie
• Farmaci in sperimentazione per prolungare
il decorso della malattia e la qualità di vita
del paziente.
• QUINACRINA: vecchio antimalarico
• PENTOSAN POLISOLFATO: interagisce
con la coagulazione del sangue
• DOXICLINA: antibiotico che si lega alla
proteina prionica e la rende aggredibile
Malattie da prioni
• Differenze cliniche talora significative
• Variabilità neuropatologica
• Epidemiologia diversa.
–
–
–
–
Forma sporadica
Forma genetica
sporadica
Forma iatrogenica
Forme varianti alimentari
prioni
genetica
iatrogenica
Particolari precauzioni oggi
adottate
•
•
•
•
•
In laboratorio
Nelle sale di autopsia
In ambienti chirurgici
Negli ospedali
Nei casi di
ospedalizzazione di
pazienti con malattia di
Creutzfeldt-Jakob
L’individuazione
delle
Encefalopatie Trasmissibili, o
malattie da Prioni, ha il merito,
indipendentemente dall’interesse
scientifico e medico (che resta
prioritario), di richiamare l’attenzione sul danno potenziale
che potrebbe emergere nella
disinvolta manipolazione di
prodotti di origine animale e
umana e sulla urgente necessità
di programmare l’utilizzazione
in maniera ragionata, prudente e
parsimoniosa
“TERAPIE ANTIPRIONICHE”
•
•
•
•
•
•
Antracicline,
Rosso Congo
Solfato destrano
Pentosan Polisulfato
Polianioni
B-sheet breaker peptidi
• Efficaci solo se somministrati prima dell’inizio della malattia
• Alti livelli di tossicità
• Bassi livelli di biodisponibilità
Terapie antiprioniche
•
•
•
•
•
Sono in corso clinical trials
Quinacrina
Clorpromazina
Non c’è ancora evidenza di efficacia
In UK è stata imposta l’inoculazione intraventricolare di di pentosano polisolfato a
due pazienti..
Sindrome di Gerstmnn-StrausslerScheinker
•
•
•
•
•
•
•
•
Autosomica dominante con penetranza completa
Reports nell’Emisfero Nord
Incidenza: 1-10 per 100,000,000/anno (è sottostimata?)
Esordio età adulta: 40-45 anni
Durata di malattia: 4-11 anni
Criteri classificativi incerti per eterogeneità nell’espressione clinica
Peculiarità genetiche (mutazioni ai codoni 102,117,…)
Peculiarità neuropatologiche (Placche di amiloide multicentriche
cerebrali e cerebellari,..)
• Spontanea in topi transgenici
• Infezione trasmessa da inoculazione di GSSD-brain
INSONNIA FAMILIARE FATALE
•
•
•
•
Malattia autosomica dominante
Incidenza sconosciuta
Esordio: 35-61 anni di età
Eterogeneità clinica: insonnia intrattabile, segni
motori,
• Durata di malattia: 12 mesi (7-25 mesi)
• Peculiarità neuropatologiche: atrofia dei nuclei
talamici,
• Peculiarità genetiche (mutazione del codone 178,
asparagina sostituisce acido aspartico..)