Sintesi degli acidi grassi

Capitolo 2:
Biosintesi dei lipidi
Ruoli dei lipidi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Conservazione energia
Costituenti membrane cellulari
Pigmenti (retinale, carotene)
Cofattori (vitamina K)
Detergenti (sali biliari)
Trasportatori
Ormoni (derivati della vitamina D; sessuali)
Messagi intra- o extracellulari
Ancore per proteine di membrane
Sistema navetta per il trasporto
dei gruppi acetilici dai
mitocondri al citosol
Sintesi degli acidi grassi:
CoA-SH
ADP
ATP + Pi
sintesi degli
acidi grassi
acetil-CoA
citrato
liasi
citrato
ossalacetato
citosol
trasp. citrato
mitocondrio
citrato
sintasi
citrato
ossalacetato
CoA-SH
acetil-CoA
aminoacidi
glucoso
piruvato
acetato
piruvato
acetaldeide
etanolo
4
O
CH3
O
C
COO -
COO -
CoA-SH
H2O
CH 2
C
S-CoA
acetil-CoA
CH 2
+
HO
COO-
C
citrato
sintasi
ossalacetato
COO -
CH 2
COOcitrato
COO -
ATP
ADP + Pi
O
CH 2
HS-CoA +
HO
C
CH3
COO -
CH 2
COO-
citrato
liasi
C
S-CoA
acetil-CoA
O
+
C
COO -
CH 2
COOossalacetato
citrato
5
CoA-SH
ADP
ATP + Pi
sintesi degli
acidi grassi
acetil-CoA
NADH
+ H+ NAD
NADP+ NADPH + H+
+
citrato
liasi
CO2
citrato
trasp. citrato
ossalacetato
citosol
mal
DH
enzima
malato malico piruvato
trasp. mal/αKglu
trasp. piruvato
mitocondrio
citrato
sintasi
citrato
ossalacetato
malato
mal
DH
NAD
CoA-SH
NADH
+ H+
acetil-CoA
aminoacidi
glucoso
piruvato
piruvato
acetato
piruvato
acetaldeide
ADP
+ Pi
+
piruvato
carbossilasi
ATP
etanolo
CO2
6
COO
HO
C
-
+
NAD H + H
NAD +
C
H
-
L-malato
COO
HO
C
O
CH 2
CH 2
COO
COO-
-
H
malato
deidrogenasi
NADP +
CO2
L-malato
ossalacetato
+
+H
NADPH
COOC
CH 2
COO
COO-
enzima
malico
O
CH 3
piruvato
7
Produzione di NADPH
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Reazione dell’acetil-CoA carbossilasi 1:
CO2
CH3
C
O
S-CoA
acetilcoenzima A
ADP + Pi
ATP
O
O
C
biotina
acetil-CoA
carbossilasi
(ACC)
CH2
C
O
S-CoA
malonilcoenzima A
9
Reazione dell’acetil-CoA carbossilasi 2:
10
Acido grasso sintasi:
fosfopanteteina
SH
SH
SH
KS
MAT
TE
SH
ACP
DH
β-chetoacilCoA sintasi (KS)
β-idrossiacil-ACP deidratasi (DH)
β-chetoacil-ACP reduttasi (KR)
acyl carrier protein (ACP)
KR
ER
malonil/acetil-CoA ACP transferasi (MAT)
enoil-ACP reduttasi (ER)
tioesterasi (TE)
11
NH2
N
Coenzima A
H
HS
CH
2
CH
2
N
H
C
CH
2
CH
2
N
O
H
CH
C
C
C
O
OH CH
N
O
3
CH
2
O
P
O
O
O
3
P
O
H
O
HS
CH
2
CH
2
N
H
C
O
CH
2
CH
2
N
H
H H
O
OH
P
O
O
acido pantotenico
H
O
CH2
O
fosfopanteteina
N
N
H
CH
C
C
C
O
OH CH
O
3
CH
3
2
O
P
O
CH2
Ser
ACP
O
12
La proteina trasportatrice di acili (ACP):
Il gruppo prostetico è la 4’-fosfopanteteina
legata covalentemente al gruppo ossidrilico
di un residuo di Ser dell’ACP. Il suo gruppo SH
è il sito di ingresso dei gruppi malonilici
durante la sintesi degli acidi grassi.
MAT
ACP
DH
KS
KR
ER
14
D-β-idrossiacil-ACP
MAT
H
15
Sequenza degli
eventi durante
la sintesi
di un acido
grasso
Sintesi del palmitato
17
1. acetil-CoA
2. malonil-CoA
3. malonil-CoA
CH 3
CH 3
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
4. malonil-CoA
5. malonil-CoA
6. malonil-CoA
7. malonil-CoA
CH 2
CH 2
CH 2
SH
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
8. malonil-CoA
SH
tioesterasi
(TE)
O
H2
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
C
C
S
O
O
OH
SH
18
Richiesta energetica per la biosintesi del palmitato:
 8 acetil-CoA
 16 ATP (sistema navette per il trasporto dei gruppi
acetilici dai mitocondri al citosol, citrato liasi e
piruvato carbossilasi)
 7 ATP (acetil-CoA carbossilasi)
 14 NADPH
19
Localizzazione subcellulare del metabolismo lipidico
Regolazione della sintesi degli acidi grassi
acetil-CoA
carbossilasi
(monomero)
21
Regolazione della fosfofruttocinasi-1: modificazione del flusso
degli atomi di C attraverso la glicolisi
22
Elongasi del RE:
2 NADPH + 2 H+
2 NADP+
palmitoil-CoA
malonil-CoA
stearoil-CoA + CO2
CoA
Elongasi mitocondriale:
2 NAD(P)H + 2 H+
2 NAD(P)+
palmitoil-CoA
acetil-CoA
stearoil-CoA
CoA
23
Desaturasi (ret. endopl.):
D9 desaturasi: indotta da insulina, repressa da PUFA, glucagone e
adrenalina
CH 3
(CH2 ) n CH 2
CH 2
2 cit. b5
(Fe 2+ )
O2
acil-CoA
desaturasi
(CH2 ) n CH
FAD
NAD(P)H + H +
cit. b5 reduttasi
2 cit. b5
(Fe 3+ )
2 H2O
CH 3
(CH2 ) m C S-CoA
O
CH
FADH2
NAD(P)+
(CH2 ) m C S-CoA
O
24
N:B: in tutti i passaggi qui indicati l’acido
grasso è legato al coenzima A, e non è
libero come appare qui, per semplicità di
descrizione.
Ulteriori insaturazioni nell’uomo dopo il D9:
D4 desaturasi
D5 desaturasi
D6 desaturasi
(diomo-γ-linolenic acid)
25
Biosintesi di acidi grassi polinsaturi della serie ω-9:
Biosintesi di acidi grassi polinsaturi della serie ω-6:
Biosintesi dell’arachidonato:
Formazione degli eicosanoidi:
Agiscono a concentrazioni molto basse e sono coinvolti nella produzione di dolore e febbre
e nella regolazione della pressione sanguina, della coagulazione del sangue e della riproduzione.
Biosintesi di acidi grassi polinsaturi della serie ω-3:
EPA
DPA
DHA
Il giusto rapporto tra omega 6 ed omega 3
• Secondo le fonti LARN (Livelli di Assunzione Raccomandata di Nutrienti
per la popolazione italiana), nel nostro Paese il rapporto tra omega 6 ed
omega 3 è di circa 13:1, che corrisponde ad una percentuale energetica
complessiva di circa il 6% del consumo calorico quotidiano.
• Mentre la razione raccomandata di omega 6 per l'adulto dovrebbe essere
l'1-2% delle calorie totali giornaliere, e quella di omega 3 circa lo 0,2-0,5%
- la popolazione italiana introduce circa il 5,54% di omega 6 e lo 0,46% di
omega 3.
• Interventi dietetici sono:
– Riduzione drastica dell'apporto di omega 6 (in particolare dell'acido linoleico) contenuto
nei semi di girasole, nel germe di grano, nel sesamo, nelle noci, nei semi di soia, nel
mais, nelle olive, quindi nei relativi oli.
– Aumento significativo dell'apporto di omega 3 (acidi grassi alfa linolenico,
eicosapentaenoico e docosaesanoico), le cui fonti alimentari sono: oli e carni del pesce
azzurro (ricchi soprattutto in eicosapentaenoico e docosaesanoico), semi di Chia, del
kiwi, di Perilla, di lino, di mirtillo rosso; noci e olio di noci, olio di canapa, olio di lino,
olio di colza, olio di canola e olio di soia (ricchi soprattutto di alfa-linolenico).
Rapporto Ω6/Ω3 in alcuni oli di uso comune
Olio di semi di lino
1:4
Olio di colza
2:1
Olio di canapa
3:1
Olio di soia
8:1
Olio di oliva
9:1
Olio di germe di grano
10:1
Olio di arachidi
62:1
Olio di girasole
71:1
Perché è determinante correggere il bilancio degli acidi grassi
essenziali nel mantenimento dello stato di salute?
Il giusto rapporto tra omega 6 ed omega 3 favorisce:
•l'omeostasi della lipidemia
•la regolazione della pressione arteriosa
•GARANTISCE l'equilibrio degli EICOSANOIDI endogeni.
Gli omega 3 sono precursori degli eicosanoidi tipo PG1 e PG3, pertanto
svolgono una funzione antiaggregante, vasoprotettiva ed antitrombotica; al
contrario, gli omega 6 sono anche precursori degli eicosanoidi PG2, che si
avvalgono di capacità pro infiammatorie e pro trombotiche.
TUTTI gli eicosanoidi (PG1, PG2 e PG3) sono molecole essenziali al corretto
funzionamento dell'organismo; tuttavia, la tendenza all'infiammazione
CRONICA (potenzialmente aggravata dall'eccesso di omega 6) rappresenta un
importante fattore di rischio per le malattie autoimmuni (artrite reumatoide,
retto-colite ulcerosa, morbo di Crohn, ecc.) e può aggravare alcune patologie
metaboliche pre-esistenti incidendo sul rischio cardiovascolare.
Biosintesi dei triacilgliceroli:
35
• endogenous synthesis
• NEFA-albumin
• lipoproteins (chylomicrons, VLDL)
insulin
glucagon
36
37
38
VLDL
albumin
DAP
triacylglycerol cycle: continuous recycling in both hepatocyte and adipocyte,
both after a meal and during fasting
DAP
39
Glyceroneogenesis:
(adipocyte and hepatocyte)
40
Randle Cycle
41
Legame della testa polare
dei glicerofosfolipidi
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phosphatidic acid pathway
salvage pathway
43
(apporto adeguato di colina: circa 500 mg)
fosfatidilcolina (1):
HO
CH2
CH2
CH3
N CH3
CH3
colina
ATP
colina
cinasi
ADP
O
O
P
O CH2
CH2
CH3
N CH3
CH3
O
fosfocolina
44
O
fosfatidilcolina (2):
O
P
O CH2
CH2
CH3
N CH3
CH3
O
fosfocolina
CTP
CTP colina
citidiltransferasi
PPi
citosina
O
riboso
O
P
O
O
O
P
O CH2
CH2
O
citidindifosfocolina (CDPcolina)
CH3
N CH3
CH3
45
fosfatidilcolina (3):
citosina
O
riboso
O
P
O
P
O
O
O CH2
CH2
CH3
N CH3
CH3
O
citidindifosfocolina (CDPcolina)
diacilglicerolo
fosfocolina
transferasi
CMP
O
O
C
H2C
O
C
C
H
O
H 2C
O
P
O
O
fosfatidilcolina
O CH2
CH2
CH3
N CH3
CH3
46
fosfatidiletanolamina (1):
HO
CH 2
CH 2
NH3
etanolamina
ATP
colina
cinasi
ADP
O
O
P
O
O CH 2
CH 2
NH3
fosfoetanolamina
47
O
fosfatidiletanolamina (2):
O
P
O CH2
O
CH2
NH3
fosfoetanolamina
CTP
CTP etanolamina
citidiltransferasi
PP i
citosina
O
riboso
O
P
O
O
O
P
O CH 2
CH2
NH3
O
citidindifosfoetanolamina (CDPetanolamina)
48
citosina
O
riboso
O
P
O
P
O
O
fosfatidiletanolamina (3):
O CH 2
CH 2
NH3
O
citidindifosfoetanolamina (CDPetanolamina)
diacilglicerolo
fosfoetanolamina
transferasi
CMP
O
O
C
H2 C
O
C
C
H
O
H 2C
O
P
O
O CH 2
CH 2
NH3
O
fosfatidiletanolamina
49
PSS = phosphatidylserine synthase
50
51
liver only
(S-adenosilmetionina)
(lecitina)
52
Sintesi fosfatidilinositolo:
inositolo-1-P
glucoso-6-P
53
Sintesi
fosfatidilglicerolo:
54
Sintesi cardiolipina:
55
Fosfatidilglicerolo e cardiolipina si trovano nella membrana dei
batteri e nella membrana mitocondriale interna degli eucarioti.
Il fosfatidilglicerolo si trova anche nel surfattante polmonare,
insieme alla fosfatidilcolina e alla dipalmitoillecitina.
La cardiolipina è un fosfogliceride umano riconosciuto come
antigene dal T. pallidum (test di Wassermann per la diagnosi di
sifilide).
56
57
58
rimaneggiamento:
PLA1
PLA2
O
O
C
H2C
O
C
C
H
O
H 2C
O
P
O
O CH2
CH3
O
PLC
CH2
CH3
N CH3
PLD
59
rimaneggiamento:
60
synthesis in peroxisomes
61
62
PAF:
• stimolazione dell'aggregazione piastrinica
• vasodilatazione e vasopermeabilizzazione
• riduzione della pressione arteriosa e della gittata cardiaca
• attivazione leucocitaria e stimolo alla chemiotassi leucocitaria
• stimolazione della contrazione della muscolatura liscia uterina,
bronchiale e intestinale
ruolo importante nelle reazioni di ipersensibilità, nelle reazioni
infiammatorie acute e nello shock anafilattico
63
Biosintesi degli sfingolipidi
Nelson • Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2014
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65
66
Lipid storage diseases or sphingolipidoses:
67