Efficacia vaccino

LE NUOVE VACCINAZIONI
Dottor Roberto Cionini
Modena 17 Ottobre 2009
HPV
Distribuzione percentuale dei carcinomi del
collo dell’utero, per tipo di HPV in Europa
HPV type prevalence in Cervical carcinomas* in Europe (% of all HPV+ cases treated)
1616
58,1
1818
3333
3131
4545
3535
5858
5656
5252
7373
66
6868
1111
5151
3939
6666
5959
7070
8282
15,7
4,4
4,0
2,9
1,6
1,2
1,0
0,6
58.1%
73.8%
78.2%
82.2%
85.1%
86.7%
87.9%
88.9%
0,6
0,3
0,3
0,3
0,2
8 tipi di HPV sono responsabili del0,290%
dei cancri del collo dell’utero0,2
0,1
0,0
0,0
0
20
40
60
80 *
Casi di carcinoma della cervice attribuiti ai genotipi di HPV (%)
100
Smith JS, Lindsay L, Hoots B et al. Int J Cancer 2007;121:621-32
Dati OMS 2008
• Nel mondo 288.000 morti/anno per cancro
cervicale
• 510.000 nuovi casi/anno di cui:
- Africa: 68.000
- America Latina: 77.000
- Asia: 245.000
Patologie Cervicali e Genitali HPV-correlate in
Europa
Altri TUMORI GENITALI:
Tumori Vulva e Vagina ~ 1.900 / anno
Parkin DM, et al. Cancer incidence in five continents (CIS). Volume VIII.
P606-611.
Daling JR, et al.. Gynecol Oncol 2002;84:263-70.
Madeleine MM,. J Natl Cancer Inst 1997;89:1516-23.
LESIONI GENITALI
PRECANCEROSE
VIN e VAIN ~ 24.000 / anno
Daling JR, et al. Gynecol Oncol 2002;84:263-70.
Madeleine MM, J Natl Cancer Inst 1997;89:1516-23.
Dodge JA, Gynecol Oncol 2001;83:363-69.
Van Beurden et al. Cancer 1995;75:2879-84.
Hording U, Gynecol Oncol 1995;56:276-9.
Jones RW. Eur J Gynaecol Oncol 2001;22:393-402.
CONDILOMI GENITALI
Diagnosi di MST più frequente
(1 diagnosi su 3 di MST)*
(*).
http://www.dors.it/cmfocus/alleg/iss%20mst.pdf?PHPSESSID=a05d57d1e6259c0e9965c6251cd
CANCRO DEL COLLO
DELL’UTERO:
33.400 diagnosi / anno
15.000 decessi / anno
Ferlay et al, Globocan 2002: IARC Cancer Base No.5. Version 2.0 ARC
Press, 2004.
LESIONI CERVICALI
PRECANCEROSE (CIN
2/3)
163.000 CIN2/3 / anno
Insinga RPAm J Obstet Gynecol
2004;191:105-13.
Smith J Int J Cancer 2007;121:621-32.
LESIONI CERVICALI
POTENZIALMENTE
PRECANCEROSE (CIN
1)
554.000 CIN1 / anno
La piramide degli esiti delle infezioni da HPV ad
alto rischio
1 000
“Quadrivalent Human Papillomavirus
Vaccine:Recommendation of the Advisory Committee
on Immunization Practices (ACIP)”
In Usa la raccomandazione di vaccinare i soggetti di
sesso femminile di età compresa fra 9 e 26 anni con
preferenza per la fascia 11-12 anni.
Catch-up vaccinazione è raccomandata per donne di età
compresa fra 13 e 26 anni non precedentemente
vaccinate
La vaccinazione non rappresenta una alternativa allo
screening routinario che deve essere eseguito anche
dalle donne vaccinate
Markowitz LE,Dunne EF,Saraiya M et all.:Centers for Disease Contro and Prevention.
MMWR Recomm.Rep.2007 Mar 23;56(RR-2):1-24
“Induction of immune memory following administration
of prophylactic quadrivalent human papillomavirus
(HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP)
vaccine”
La schedula a 3 dosi è in grado di determinare
livelli anticorpali alti,efficaci e stabili per almeno
5 anni,superiori a quelli osservati a seguito
dell’infezione naturale.
Essendo in grado di determinare una robusta
memoria immunitaria è verosimile che titoli
anticorpali alti si mantengano per un tempo più
lungo.
Sven-Eric Olsson et all.Vaccine 25,Issue 26,Pages 4931-4939,21 June
2007
“Long term efficacy of Human
Papillomavirus vaccination”
Presenza di anticorpi sierici a livelli elevati
dopo ciclo completo,a 5 anni per il
quadrivalente (Gardasil);a 6,4 anni per il
bivalente (Cervarix)
Ault KA Ginecol.Oncol:2007 Nov 107 (2 Suppl-1):527-530
a 6.4 anni Risposta Immune elevata e sostenuta
contro HPV-16 e 18
Risposta Anticorpale ELISA
Anti-HPV-16
Infezione naturale
Anti-HPV-18
≥98% delle donne
sieropositive per entrambi
HPV-16/18
a 6.4 anni
Infezione naturale
ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109 (2008) 158–159
Elevata correlazione tra anticorpi nel sangue e nella
cervice, sito dell’infezione1
Più anticorpi nel sangue, più anticorpi a livello della cervice
1. S. Poncelet et al., 24th International Papillomavirus Conference and Clinical Workshop PS19-25, (2007).
Sicurezza Generale a 6.4 anni
Follow up esteso
Vaccino (N=393)
n
Controlli (N=383)
n
110 (28%)
126 (32.9%)
149
202
Eventi avversi
Donne con almeno un evento
avverso riportato
Numero di eventi avversi riportati
Malattia Cronica di Nuova Insorgenza(NOCD)*
Donne con almeno un NOCD
riportato
Numero di NOCD riportati
18 (4.6%)
21(5.5%)
21
23
31 (7.9%)
39 (10.2%)
36
46
Eventi avversi seri (SAE)
Donne con almeno un SAE riportato
*ex. diabete mellito,
malattia autoimmune
Numero
di SAEs
riportato
ITT analisi
ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109 (2008) 158–159
N = numero di soggetti inclusi in ogni gruppo; n = numero di soggetti riportanti almeno un evento in ogni gruppo
Sicurezza nella Riproduzione
Follow up esteso
Gravidanze/Esiti in
Gravidanza*
Gravidanza in corso
CervarixTM
N=130
n
%
n
%
4
3.1%
80.0%
9
6.9%
68.7%
Neonato sano
104
Aborto spontaneo*
10
Interruzioni di Gravidanza
6
Gravidanze anomale
1
Nati morti
1
Neonati con malformazioni
1
Prematuri
2
*Il totale non include gravidanze ectopiche.
Controlli
N=131
90
7.7%
4.6%
0.8%
0.8%
15
0.8%
1.5%
5
5
3
1
2
11.5%
3.8%
2.3%
0.8%
3.8%
1.5%
ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109 (2008) 158–159
N = numero di donne gravide incluse in ogni gruppo; n = numero di soggetti riportanti almeno un evento in ogni gruppo
ITT analisi
Effetti collaterali (VEARS)
Al 30 Giugno 2008 VEARS ha ricevuto un totale di
9749 segnalazioni di potenziali reazioni avverse
dopo vaccinazione HPV.
- Nel 94% dei casi si trattava di eventi non seri
- Nel 6% si trattava di eventi seri;per VEARS il
limite è compreso fra 10-15%;pertanto gli eventi
avversi seri sono minori di quelli riscontrabili per
gli altri vaccini
Anaphylaxis following
quadrivalent human
papillomavirus vaccination
Anafilassi:2,6 casi/100.000 dosi
CMAJ.2008 Sep9;179(6):525-533.Epub
2008.Sep-1
Brotherton JM MdMphetall
Vaccine efficacy
Endpoint
P-value
%
96.1% CI
HPV-31/45
100
82.2–100
<0.0001
HPV-31/33/45/52/58
68.2
40.5–84.1
<0.0001
HPV-31/33/35/39/45/52/51/56/58/59
68.4
45.7–82.4
<0.0001
A9 species
(HPV-31/33/35/52/58)
66.1
37.3–82.6
<0.0001
A7 species
(HPV-39/45/59/68)
77.3
36.0–93.7
0.0009
14 oncogenic HPV types
77.7
63.5–87.0
<0.0001
(HPV-16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68)
In conclusion, the HPV-16/18 AS04-adjuvanted
vaccine provided protection against CIN2+ lesions
that were associated with HPV-16 and HPV-18 as well
as lesions that were associated with non-vaccine types
HPV-31,HPV-33, and HPV-45; together, these fi ve
types are responsible for about 82% of all cervical
cancers
Paavonen J, Naud P, Salmerón Jet al
Lancet. 2009 Jul 25;374(9686):301-14.
.
Paavonen J, Naud P, Salmerón Jet al
Lancet. 2009 Jul 25;374(9686):301-14.
.
La proporzione di donne con avventi avversi
seri, patologie importanti , malattie croniche di
nuova diagnosi e nuova insorgenza di malattie
autoimmuni è risultata comparabile nei gruppi
delle soggette vaccinate con HPV 16/18
vaccine e nei controlli
Paavonen J, Naud P, Salmerón Jet al
Descamps D, Hardt K, Spiessens B, et al. Safety of human papillomavirus
(HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine for cervical cancer prevention.
A pooled analysis of 11 clinical trials.
Human Vaccines 2009
The safety profi le of the HPV-16/18 AS04adjuvanted vaccine was generally similar to that of
the control vaccine.
In a pooled analysis of data from almost 30 000 girls
and women participating in phase II and III trials
(including our trial), the vaccine was shown to be
generally well tolerated, with a favourable safety
profile in women of all
ages.
25th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE
MAY 8-14 2009, MALMÖ, SWEDEN
Immunogenicity and safety of HPV-16/18 AS04adjuvanted vaccine up to 7.3y
The HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine offers high
and sustained antibody levels and 100% seropositivity
against both HPV-16 and HPV-18 up to 7.3 years after
vaccination with a favourable safety profile. This is the
longest follow-up reported for any licensed HPV vaccine.
De Carvalho et al
Comparison of the immunogenicity and safety of
CervarixTM and Gardasil ® human papillomavirus (HpV)
cervical cancer vaccines in healthy
women aged 18–45 years
Einstein MH, Human Vaccines 5:10, 705-719;
October 2009;
Comparison of the immunogenicity and safety of
CervarixTM and Gardasil ® human papillomavirus (HpV)
cervical cancer vaccines in healthy
women aged 18–45 years
Einstein MH, Human Vaccines 5:10, 705-719;
October 2009;
Comparison of the immunogenicity and safety of
CervarixTM and Gardasil ® human papillomavirus (HpV)
cervical cancer vaccines in healthy
women aged 18–45 years
Einstein MH, Human Vaccines 5:10, 705-719;
October 2009;
Comparison of the immunogenicity and safety of
CervarixTM and Gardasil ® human papillomavirus (HpV)
cervical cancer vaccines in healthy
women aged 18–45 years
•
Discussione
Currently, no serologic correlate has been defined for
protection
afforded by HPV vaccines. Preclinical data suggest that
transudation of neutralizing antibodies to the site of
infection constitutes the primary mechanism for
protection against HPV- 16/18 infection following
vaccination with HPV L1 VLPs.
Einstein MH, Human Vaccines 5:10, 705-719;
October 2009;
Comparison of the immunogenicity and safety of
CervarixTM and Gardasil ® human papillomavirus (HpV)
cervical cancer vaccines in healthy
women aged 18–45 years
•
Discussione
Although the clinical importance of these differences
in immune response is unknown, they may represent
determinants of duration of protection against HPV-16 and
-18.
Long-term follow-up studies evaluating the duration of
immune response and efficacy in disease prevention for
both vaccines are necessary to determine the clinical
relevance, if any, of the immunological differences
observed between vaccination with
Cervarix™ and Gardasil ®.
Einstein MH, Human Vaccines 5:10, 705-719;
October 2009;
I vaccini sono nuovi, per cui non vi
sono dati globali di certezza.
L’unica certezza è che ogni anno si
perdono circa 1500 donne.
Se aspettassimo il 2020 (studio
finlandese), perderemmo 30.000 donne
Proporzione di donne sieropositive dopo vaccinazione con Gardasil e
Cervarix (non è uno studio di confronto! Ma il riporto di dati ufficiali tratti dalla
documentazione regolatoria) – Istituto Nazionale di Sanità Pubblica del
Canada - Febbraio 08
dopo 18 mesi
dopo 33-38 mesi
dopo 51 - 60 mesi*
HPV 16
HPV 18
HPV 16
HPV 18
HPV 16
HPV 18
Gardasil (1)
100%
86%
100%
76%
98,80%
65%
Cervarix (2)
100%
99,70%
99%
99%
100%
100%
Vaccino
*51-53 mesi con Cervarix; 60 mesi per Gardasil; 1) con Luminex test; 2) con Elisa Test
Gardasil Seropositivity Rates for Anti-HPV 6, 11, 16, and 18 (N=2818)
ultimo dato di immunogenicità presentato all’FDA dalla Merck
HPV type
Anti-HPV 6
Anti-HPV 11
Anti-HPV 16
Anti-HPV 18
Seropositivity rate at Month 24 (95% CI)
Vaccinated Women 18-26 years
95.7%
(94.5, 96.6%)
97.6%
(96.8, 98.3%)
99.6%
(99.2, 99.9%)
73.9%
(71.8, 75.9%)
US FDA review of the Gardasil License Application
A 6.4 anni Risposta Immune elevata e
persistente verso HPV-18
Anticorpi Neutralizzanti
Anti-HPV-18
Natural infection
Sieropositività ≥98%
a 6.4 anni protezione crociata mantenuta
verso le infezioni incidenti dai tipi HPV- 45 e
31
Analisi combinata dello studio iniziale di efficacia e dello studio di follow-up esteso
Efficacia
Vaccinale
Cervarix®
Controlli
n
n
%
95 % CI
HPV-45
5
21
39.3-93.4
HPV-31
13
30
78
60
Tipi HPV
20.5-80.7
HPV-16, 18, 45 e 31:
Responsabili di 80% dei carcinomi squamosi
di >80% degli adenocarcinomi
ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109 (2008) 158–159
ATP analisi
n = numero di soggetti riportanti almeno un evento in ogni gruppo
AS04: improving immune
response
*
GMT Ab tit (EU/ml)
1000
Anti-V5 HPV-16
800
Anti-J4 HPV-18
800
=AS04
=Al(OH)3
600
400
*
*
*
=AS04
=Al(OH)3
600
*
400
200
*
1000
*
0
*
*
*
200
*
*
0
0
8
Vaccine
16
24
32
40
48
0
8
Vaccine
16
24
32
40
48
*Wilcoxon’s non Parametric(p <0.05)
Adapted from Giannini SL, Hanon E, Moris P, et al. Vaccine 2006;24: 5937-5949
AS04 and B cell production
16000
HPV specific B cell: frequency
HPV16
3000
3.6 x*
HPV18
Q3
2.2 x
Q3
12000
2000
8000
=AS04
=Al(OH)3
Median
1000
4000
Median
Q1
0
Q1
0
pre
day 60
vaccine
day 210
pre
day 60
day 210
vaccine
* statistically significant (p<0.05, Wilcoxon’s test)
Serum and mucosal antibodies
Anti-HPV-18
Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in CVS
Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in CVS
Anti-HPV-16
2.5
15-25 years
R = 0.9031
26-45 years
R = 0.7280
46-55 years
R = 0.8753
2
1.5
1
0.5
0
-0.5
-1
-0.5
3
15-25 years R = 0.9114
26-45 years R = 0.8235
2.5
46-55 years R = 0.9328
2
1.5
1
0.5
0
0
0.5
1
1.5
2
Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in serum
2.5
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in serum
Presentazione di T. Schwarz – Eurogin 2007
M. Stanley, D. R. Lowy, I. Frazer, Vaccine 24 Suppl 3, S106 (2006)
S. L. Giannini et al., Vaccine 24, 5937 (2006)
“Eficacia,immunogenicità e sicurezza del vaccino ricombinante
quadrivalente contro il Papillomavirus umano (tipi 6,11,16,18)in donne
di 24-45 anni:uno studio randomizzato in doppio cieco”
N.Munoz et all. Lancet 2009;373:1949-57
-
-
-
Nella popolazione PPE l’efficacia è stata:
90,5% nei confronti del 1° endpoint co-primario (incidenza
combinata dell’infezione di durata superiore o uguale a 6 mesi e
della malattia cervicale e genitale esterna correlate all’HPV
6,11,16,18
83,1% nei confronti del 2° endpoint co-primario (incidenza
combinata dell’infezione di durata superiore o uguale a 6 mesi e
della malattia cervicale e genitale esterna correlate all’HPV 16,18
Nella popolazione ITT l’efficacia è stata:
74,6%nei confronti dell’infezione e 30,9% nella malattia cervicale
esterna da HPV 6,11,16,18.
A 6.4 anni Risposta Immune elevata e
persistente verso HPV-16
Anticorpi Neutralizzanti
Anti-HPV-16
Natural infection
Sieropositività ≥98%
VARICELLA
Varicella ... in Italia:
1 caso di varicella
Al minuto
Circa 1440 casi
Dalle 7 alle 11
ospedalizzazioni
Al giorno
Circa 42 mila casi di
varicella
Al mese
Varicella ... in Italia:
LETALITÀ PER VARICELLA IN SOGGETTI
SANI
Numero di
30
morti per
100.000 casi 25
20
15
10
5
0
< 1
1-14
15-19
20-29
> 30
anni
Ospedalizzazioni per varicella per classi di età
numero di casi/anno
140
120
100
80
60
40
20
0
Lombardia
Toscana
0-14 anni
Lazio
15-64 anni
Puglia
> 65 anni
Encefalite post-varicella per classi di età
numero di casi/anno
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Lombardia
Toscana
0-14 anni
Lazio
15-64 anni
Puglia
> 65 anni
Encefaliti postvaricella 2002
158
82.3%
Encefaliti Post Varicella 2002
50,0%
45,0%
40,0%
35,0%
30,0%
25,0%
20,0%
15,0%
10,0%
5,0%
0,0%
45,6%
31,0%
5,7%
< 1 anno 1-4 anni 5-14 anni
www.ministerosalute.it
8,2%
15-24
anni
6,3%
25-44
anni
1,3%
0,6%
1,3%
45-64
anni
65-74
anni
> 75 anni
250
223
235
200
encefaliti
varicella
meningiti
meningococco
meningiti
pneumococco
158
150
100
50
0
2002
http://www.simi.iss.it/dati.htm
GVR
fimp
2004
160
158
140
120
100
80
60
69
46
40
encefaliti
varicella
meningo C
meningo B
20
0
2002
http://www.simi.iss.it/dati.htm
GVR
fimp
2004
Varicella: complicanze
Dipartimento di Pediatria, Firenze
Dimissioni tra 1 gennaio 2002 - 15 giugno 2006 in bambini< 18 anni
•
•
•
349 bambini ricoverati di cui 13 (3.7%) avevano comorbilità significative
261 bambini (74.8%) di età media 41 mesi con complicanze di varicella di cui
– Disturbi neurologici in 100 bambini (38,3%),
– Infezioni della cute e dei tessuti molli in 63 bambini (24,1%),
– Infezioni delle basse vie respiratorie in 57 bambini (21,8%)
– Anomalie ematologiche in 24 bambini (9,2%)
Mortalità 0.4% (1/261 bambini)
La varicella è associata a potenziali complicanze gravi ed ospedalizzazioni anche in
soggetti sani senza fattori predisponenti
Marchetto S et al Acta Paediatr. 2007 Oct;96(10):1490-3
Sieroprevalenza della varicella nelle donne in età fertile
Indagine condotta in Toscana tra gennaio 2001 e dicembre 2002
728 donne di età compreso tra 17 e 42 anni
Suscettibilità alla varicella
100%
90%
80%
70%
60%
negativo
50%
dubbio
positivo
40%
30%
20%
10%
0%
17-20
21-25
26-30
31-35
36-40
Complessivamente ~ 20% donne in età fertile sono
suscettibili alla varicella
Alfonsi V et al, Vaccine 2007; 25(32):6086-6088
>40
Età (anni)
Quanto costa un caso di varicella?
Costi diretti (€)
visite
ricoveri
farmaci
Bambino
Adulto
23
8.2
15
47.2
14
20.6
710 *
Costi indiretti (€) 80-120
* 11 giorni in media di assenza dal lavoro
Coudeville e Giaquinto, Pharmacoeconomics, 2004
Giaquinto C, Studio Pedianet 2001
Fornaro, Pediatr Infect Dis J. 1999
Coudeville Vaccine. 1999
Impatto della vaccinazione anti-varicella
sull’utilizzo del sistema sanitario in USA
Zhou F et al., JAMA 2005;294:797-802
120
Livello in epoca
pre-vaccinale
100
80
pre-vaccino
60
post-vaccino
40
20
0
ospedalizzazioni
visite
costi
-88%
-59%
-74%
Inizio della
vaccinazione:
1995
Ricoveri per varicella come diagnosi principale (Italia)
2000
1800
1648 ricoveri
1600
N ospedalizzazioni
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
1999
2000
2001
2002
2003
Varicella diagnosi principale (COD.052)
http://www.ministerosalute.it/programmazione/sdo/ric_informazioni/default.jsp
2004
Vaccini
VARILRIX (GSK): virus vivo attenuato
(OKA-rit),ottenuto per diffusione virale in
colture di cellule diploidi umane
VARIVAX (MERK): ceppo vivo attenuato
OKA coltivato su cellule diploidi umane
Decline in Mortality Due to Varicella after
Implementation of Varicella Vaccination in the
United States
Nguyen H. Q., Jumaan A. O., Seward J. F.
Progra
mma
vaccin
azione
160
140
N Engl J Med 2005; 352:450-458, Feb 3, 2005.
mortalità/100.000
145
0,041
120
100
66
80
mortalità/100.000
mortalità/100.000
0,014
Negri 0,066
60
40
20
0
mortalità/100.000
morti
anno
Bianchiper
0,037
90-94
99-2001
Assessorato Sanità Regione Sicilia - Dipartimento IRS
Varicella: copertura vaccinale coorte 2005 al 31/12/2007 (dati provvisori)
100%
86,4%
90%
80%
70%
64,4%
67,2%
74,3%
67,7% 66,8%
67,3%
67,2%
66,9%
50,1%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
AG
CL
CT
EN
ME
PA
RG
SR
TP
SICILIA
Ott.07
Lug.07
gennaio2000-ottobre 2007
casi/100.000 - 0-14 aa.
Fonte: Pediatri Sentinella SPES
Apr.07
Regione Sicilia - Dipartimento IRS
Andamento Varicella
Gen.07
Ott.06
Lug.06
Apr.06
Gen.06
Ott.05
Lug.05
Apr.05
Gen.05
Ott.04
Lug.04
Apr.04
Gen.04
Ott.03
Lug.03
Apr.03
Gen. 03
Ott. 02
Lug.02
Apr.02
Gen. 02
Ott. 01
1000
Lug.01
Apr.01
Gen. 01
Ott.00
Lug.00
Apr.00
Gen.00
1200
Sicilia
Italia
800
600
400
200
0
Sieronegatività stratificata per classi di età in 11 Paesi (ESEN)
1995-2003
Classi di età
< 5 anni
5-9 anni
10-14 anni
15-19 anni
20-29 anni
Belgio
48,8
12,6
5,8
5,1
3,3
Finlandia
69,1
22,9
6,9
3,3
3,0
Germania
67,4
13,8
4,4
5,9
2,3
Irlanda
58,7
18,3
8,1
5,7
6,2
Israele
51
9,4
4,7
10,8
4,9
78,3
38,9
18,3
18,1
11,2
27
9,9
3,4
2,8
3,2
Olanda
49,3
2,2
1,2
,3
0,0
Regno Unito
52,4
21,7
10,3
8,1
7.1
Slovacchia
67,1
30,1
8,8
4,9
3,7
Spagna
66,8
24,1
8,3
6,2
6,9
Italia
Lussemburgo
Gabutti G, 2009
• vaccinazione universale contro la varicella a 1 anno
di età in tutti i nuovi nati negli Stati Uniti (1996),
Canada, Brasile, Giappone, Corea, Australia,
Uruguay, Germania, Finlandia
• in Italia, vaccinazione universale a 1 anno di età
in Sicilia (2002), nel Veneto, in Puglia, in Toscana
e in altre Regioni con vaccino monocompotente
o con MPRV
• in Italia vaccinazione a 12 anni per i suscettibili,
in quasi tutte le Regioni italiane
Incidenza di varicella per gruppi di età e per anno. Sicilia 2003-2007
Copertura vaccinale in USA per varicella
Anno
Tasso di copertura
1996
1997
15%
25,9%
1998
1999
43,2%
57,5%
2000
2001
2002
67,8%
76,3%
80,6%
2003
2004
84,8%
87,5%
2005
87,9%
MMWR 2004, 53:658-61 / 2005, 54:272-4/ 2005, 54:717-21; 55:988-93, 2006
Incidenza di casi di varicella per 1000
abitanti, per età 1995-2000, Antelope
Valley
Età
1995
2000
Valore di p
< 1 anno
19.7
4.8
0.001
1-4 anni
48.8
7.5
0.002
5-9 anni
54.9
20.5
0.2
10-14 anni
10.8
3.4
0.001
15-19 anni
3.1
0.4
0.01
20 anni e più
0,8
0.2
0.007
Totale
10.3
2.5
0.002
Seward J.F. et al. (CDC), JAMA 287:606-11, 2002
• relativa benignità della varicella
• temuto trasferimento del virus vaccinico dal vaccinato
al convivente suscettibile
• frequenza della varicella breakthrough dopo 1 dose
• dubbi sulla durata dell’immunità anche dopo 2 dosi
• effetti collaterali spiacevoli
• rapporto fra vaccinazione contro la varicella e
frequenza dell’herpes zoster
• la trasmissione del virus Oka da un vaccinato a un
suscettile è eccezionale
• solo 5 volte, con 6 casi secondari, su centinaia di
milioni di dosi nel mondo
• il rischio è presente solo se sviluppa un esantema
varicelloso in un soggetto vaccinato
• nella pratica è possibile non tener alcun conto della
trasmissibilità del virus vaccinale
Red Book, 28° ed., 2009, pag. 724
• comparsa di varicella a distanza di tempo dalla
vaccinazione contro la varicella
• la varicella breakthrough è tanto più frequente
quanto maggiore è il tempo dalla vaccinazione
• nel 50% dei casi si tratta di una forma lieve con
meno di 50 elementi
• la contagiosità di una forma lieve è inferiore a
quella di una forma di media entità o grave
• comparsa di varicella a distanza di tempo dalla
vaccinazione contro la varicella
• la varicella breakthrough è tanto più frequente
quanto maggiore è il tempo dalla vaccinazione
• nel 50% dei casi si tratta di una forma lieve con
meno di 50 elementi
• la contagiosità di una forma lieve è inferiore a
quella di una forma di media entità o grave
Pediatr Infect Dis J 2009 28:678-81
• In una scuola elementare con 880 studenti sono
vaccinati con una dose il 97% e con due dosi il 39%
• 53 bambini, che avevano ricevuto una dose, e 25 bambini
che avevano ricevuto due dosi, si ammalano di varicella
• tutti quelli che avevano ricevuto una dose e l’80% di
quelli che avevano ricevuto due dosi si ammalano di
una forma lieve varicella, con meno di 50 elementi
• dopo MPRV (prima dose) il rischio relativo per
convulsioni in corso di febbre è di 2,2 volte superiore
in confronto all’uso di MPR + V (p < 0,05).
• questo rischio è concentrato fra il 5° e il 12°
giorno dopo la vaccinazione
• dopo 0-30 giorni il rischio è simile
• il rischio non è più presente alla seconda dose
• L’ACIP ha tolto la preferenza per il vaccino MPRV
nelle raccomandazioni 2008
Un fenomeno simile non è stato descritto dopo la
vaccinazione con Priorix tetra
CDC, MMWR 2008, 57:258-60; Jacobsen SJ et al, Vaccine 2009, 27:4656-61
• la varicella è la manifestazione primaria in un soggetto
suscettibile; l’herpes zoster è dovuto alla riattivazione
del VVZ, latente nei gangli nervosi
• l’herpes zoster può insorgere in soggetti vaccinati
con VVZ con una frequenza minore che dopo la
varicella
• è possibile comunque che in un futuro lontano i casi
di herpes zoster possano aumentare per la riduzione
dei richiami esogeni asintomatici, legati alla diminuzione
del numero dei casi di varicella, grazie alla vaccinazione
Ped.Infec.Dis.J. June 2009
Civen R. et all
Riduzione dell’incidenza di H.Z. in soggetti
vaccinati per varicella rispetto ai soggetti
che avevano contratto la malattia naturale.
Ped.Inf.Dis.J. 2009 Aug;28(8):746-8
Angelini P.et all
Segnalato un caso di Anemia Aplastica
insorta 3 settimane dopo la vaccinazione
in un soggetto immunocompetente.
Si tratta di un evento possibile,raro,che deve
essere sempre tenuto in considerazione
dai medici
Vaccine 2009 Mar 18,27 (13):1970-3
“Acute Cerebellar Ataxia in the Netherlands:a study on the association
with vaccination and varicella zoster infection”
Incidenza di ACA (Atassia Cerebellare Acuta) in
bambini di età inferiore a 5 anni
- 0,15:100.000 dosi di vaccino
- 5:100.000 casi di VZV infezione
“Modelling the impact of varicella vaccination on varicella and zoster”
Karhunen M,Leino T
Epidem.Infect.2009 Oct 2:1-13
• La vaccinazione determinerà nei prossimi
50 anni un aumento di casi di varicella in
giovani adulti (35 anni)
• Tuttavia la schedula a 2 dosi sarà in grado
di ridurre drasticamente la trasmissione
del virus della varicella nella popolazione
ROTAVIRUS
THE FACE OF
ROTAVIRUS
Diarrhea
Vomiting
Dehydration
Shock
Death
Rotavirus:
ogni anno sono responsabili a livello
mondiale di circa 1/3 degli episodi di
diarrea acuta
L’incidenza di RVGE è simile nei paesi industrializzati ed in quelli in via di sviluppo1
Paesi industrializzati
Paesi in via di sviluppo
Parassiti
ndd
Rotavirus
ndd
Rotavirus
Altri batteri
Escherichia
coli
Bacteria
Astrovirus
1Parashar
Adenovirus
Calicivirus
et al, Emerg Infect Dis 1998;4(4):561–570
Adenovirus
Astrovirus
Calicivirus
Figure:Kapikian AZ, Chanock RM. Rotaviruses. In: Fields Virology 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1996:1659
Il Virus
A
Reoviridae
(2)
B
C, D, E, F, G
Gruppo
(7)
Famiglia
Sotto-gruppo
Tipo
VP7
VP4
G
P
(1-14 )
G1P[8]
G2P[4]
(1-14)
G3P[8]
I
II
VP6
Le due proteine
strutturali VP7 (G
protein) e VP4 (P
protein) inducono
la produzione di Ab
neutralizzanti
G4P[8] G9P[8]
Modificato da 1Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998;4(4):561–570; 2Santos N, Hoshino Y. Rev Med Virol 2005;15:29-56
Nomenclatura dei ceppi di rotavirus
G1 P[8]
Questo ceppo contiene una
proteina VP7 con il
sierotipo\genotipo G1
Questo ceppo contiene una
proteina VP4 con il genotipo P [8]
G2 P[4]
Questo ceppo contiene una
proteina VP7 con il
sierotipo\genotipo G2
Questo ceppo contiene una
proteina VP4 con il genotipo P [4]
Nomenclatura dei ceppi di rotavirus
G1 P1A[8]
Questo ceppo contiene una
proteina VP7 con il
sierotipo\genotipo G1
Questo ceppo contiene una
proteina VP4 con il sierotipo P1
(sottotipo P1A) ed il genotipo P [8]
G2 P1B[4]
Questo ceppo contiene una
proteina VP7 con il
sierotipo\genotipo G2
Questo ceppo contiene una
proteina VP4 con il sierotipo P1
(sottotipo P1B) ed il genotipo P [4]
Protezione fornita dall’infezione
naturale
• La maggior parte dei bambini sono infettati più di una volta
• L’infezione naturale attenua la severità delle infezioni successive
– I bambini diventano immuni dopo 1–3 infezioni
• Infezioni ripetute sostenute dallo stesso ceppo sono generalmente
rare
• 2 infezioni conferiscono virtualmente il 100% di protezione
contro
le
diarree
moderate/severe
da
rotavirus,
indipendentemente dal sierotipo
– L’immunità produce una guarigione accelerata da una infezione
successiva
– Non protegge da una re-infezione o da una forma lieve di malattia
Bernstein et al, J Infect Dis 1991 164 277–283; Ward and Bernstein, J Infect Dis 1994 169 900–904; Velazquez et al, N Eng J Med 1996 335 1022–1028;
Offit Pa, J Infect Dis 1996; Vesikari, Lancet 1997 350 1538–1541; Velazquez et al, J Infect Dis 2000 182 1602–1609; Offit, Novartis Found Symp 2001 238
106–113; Jiang B et al. Clin Infect Dis 2002; Anderson EJ et al, Lancet Infect Dis 2004
ROTAVIRUS: SEGMENTED RNA VIRUS WITH A WHEEL SHAPE
VP2 Core
VP1, VP3 Subcore
VP6 Subgroup antigen
VP4
Neutralization antigen
(P serotype)
VP7
Neutralization antigen
(G serotype)
Double-shelled capsid: outer (VP4, VP7) and inner (VP6)
Genome: 11 segments of dsRNA
Modalità di trasmissione - 1
• Principale: Feco-orale
• Altre possibili modalità:
– Secrezioni
respiratorie
(droplets)
– Contatto
persona-persona
(mani)
– Superfici
ambientali
contaminate
• La
trasmissione
avviene
independentemente dal livello
igienico-sanitario
Fischer et al Vaccine 2004; 22S:S49-S54
Dennehy Pediatr Infect Dis J 2000;19:S103–5;
Linhares and Bresee, Pan Am J Public Health
2000;8(5):305–30;
Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998:4(4):561–
A “DEMOCRATIC” VIRUS
Cumulative % of
Rotavirus positive infants
100
80
India
Myanmar
Mexico
Japan
Taiwan
Spain
USA
60
40
20
0
0
12
24
36
Age, months
48 60
Modalità di trasmissione - 2
•Contagiosità elevata
•Dose minima infettante bassa: 10 PFU
•Elevata concentrazione nelle feci: >1010 virioni/g
•Eliminazione prolungata (8-10 gg)
•Elevata resistenza su mani, superfici, acqua
Fischer et al Vaccine 2004; 22S:S49-S54
Dennehy Pediatr Infect Dis J 2000;19:S103–5;
Linhares and Bresee, Pan Am J Public Health
2000;8(5):305–30;
Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998:4(4):561–
70;
Epidemiologia
• I Rotavirus sono i principali
agenti
etiologici
della
gastroenterite acuta (GE) nei
bambini di tutto il mondo
• Globalmente
ogni
anno
causano > 135 milioni di casi
di GE acuta infantile
• Ogni anno determinano circa
600.000 decessi, soprattutto nei
Paesi in via di sviluppo
1Parashar
Distribuzione dei circa 600.000 decessi da rotavirus
stimati ogni anno in bambini <5aa. di età
1 punto = 1000 decessi
et al, Emerg Infect Dis 1998 4(4) 561–570; 2Linhares and Bresee, Pan Am J Public
Health 2000 8(5) 305–331; 3Parashar et al, Emerg Infect Dis 2003 9(5) 565–572; Parashar UD
et al, Emerg Infect Dis 2006; 12:304-6
RVGE
Incidenza globale stimata
Rischio
1 : 205
1 : 50
1:5
1:1
Figure: Glass et. al., The Lancet. 2006;368:323-332
Evento
610.000 decessi
2,4 milioni
ospedalizzazioni
24 milioni visite
ambulatoriali
114 milioni episodi a
domicilio
I soggetti più giovani sono i più colpiti da RVGE
RVGE può colpire a qualsiasi età
MA
Le conseguenze cliniche sono fortemente influenzate
dall’età:
- I neonati di età inferiore a 12 mesi hanno difficoltà a correggere
l’equilibrio idro-elettrolitico
Il peso maggiore della malattia si registra nei soggetti
<12 mesi di età
– Il picco di incidenza delle forme sintomatiche si registra nei
soggetti di 6-24 mesi di età
Bishop RF. Arch Virol 1996
Clark HF et al. In: Vaccines, 2004
Picchi epidemici di malattia da
rotavirus in EU
25000
picco
epidemico:
6-24 mesi
20000
15000
N° di pazienti
Con infezione
da rotavirus 10000
5000
0
0–2
3–5
6–11
12
24
36
48
Età (mesi)
Ryan et al, J Infect Dis 1996 174 S12–-S18
Rotavirus GE
Impatto epidemiologico nei Paesi
industrializzati ed in via di sviluppo
decessi
ospedalizzazioni
Basso
Medio-
Medio-
basso
alto
Alto
Livello socio-economico
Parashar et al, Emerg Infect Dis 2003 9(5) 565–572
Epidemiologia
Punti chiave
Paesi in via di sviluppo
Epidemiology
Paesi sviluppati
Incidenza
Praticamente universale1 Praticamente
universale1
Età della prima
infezione clinicamente
rilevante
Bassa
<1 aa di età1
Più elevata
6 mesi–2 aa1
Stagionalità
Poco marcata2
Inverno2
Sierotipi
G1–G4 ma anche
sierotipi inusuali3,4,5
G1–G43
Costi
Spesso non definiti6
Alti6
Mortalità
Elevata:
440.000 decessi/aa7
Bassa :
<1.000 decessi/aa7
1Linhares
and Bresee, Pan Am J Public Health 2000 8(5) 305-331; 2Cook et al, Bull WHO 1990 68 171-177;
1Linhares
3Parashar
and
et al, Emerg Infect Dis 1998 4(4) 561–570; 4Ramachandran et al, J Clin Microbiol 1996 34 436–439;
5Leite et al, Arch Virol 1996 141 2365–2374; 6Tucker et al, JAMA 1998 279 1371–1376;
7Parashar et al, Emerg Infect Dis 2003 9(5) 565–572
Europa
Incidenza stimata di RVGE (25 Paesi)
RVGE è la patologia infettiva prevenibile mediante vaccinazione più
frequente in ambito pediatrico: si stimano circa 3.6 milioni di RVGE tra
i 23.6 milioni di bambini di età <5aa ogni anno
Rischio
1 : 14 000
1 : 54
1:7
1:1
Soriano-Gabarro M et al. Pediatr infect Dis J 25(1):S7-S11.
End-point
231 decessi
87 000 ospedalizzazioni
700 000 visite ambulatoriali
2.8 milioni di casi a
domicilio
Europa
Ospedalizzazioni da RV
• La lunghezza della degenza varia nei diversi paesi
– Francia1 and Spagna2: 4 gg
– UK3: 2 gg
• Rischio cumulativo di ospedalizzazione da RV in
bambini di età <5aa
–
–
–
–
1/40 in UK3
1/33 in Finlandia4
1/20 in Polonia5
1/17 in Irlanda6
1Marie-Cardine
et al.. Clin Infect Dis 2002;34(9):1170-8; 2Gil et al. Abstract, ESPID annual meeting, May 2002; 3M.J.
Ryan et al, Journal of Infectious Diseases 1996;174(suppl 1):S12-8; 4Vesikari et al, Acta Pediatr 1999;S426:24-30;
5Mrukowicz et al. Abstract: JPGN 2003; 6M. Lynch et al, Pediatr Infect Dis J 2001;20:693-8
RVGE
Peso sociale
• I Rotavirus sono altamente contagiosi e si
trasmettono efficacemente
in comunità
chiuse, come guardia pediatrica, centri di
diagnosi e cura ed abitazioni1
• GE rappresenta uno stress per il bambino ed
impegna pesantemente la famiglia
– Soprattutto nei casi di severa disidratazione, si rendono
necessari ospedalizzazione e monitoraggio per numerosi
giorni2
RVGE
Peso economico
•
RVGE ha un impatto significativo su:
– Famiglia1
• Perdita di produttività per chi accudisce il bambino
–
Sistemi sanitari2,3
• Competizione per le scarse risorse, posti-letto inclusi
• Sovraccarico delle strutture durante i mesi invernali in UE 1
–
Società1
• Perdita di produttività
• Consumo di risorse sanitarie
• I costi per ospedalizzazione e cure mediche sono alti nei
paesi industrializzati4
1Carabin
et al, Pediatrics 1999;103(3):556–564; 2Arredondo, Health Policy 1997;42(1):39–48; 3Avendano et al, Ped Infect
Dis J 1993;12(11) 897–902; 4Glass R et al. Abstract: 3rd WSPID Santiago, Chile, Nov 19-23 2002
RVGE in UE
Impatto economico sulla Sanità Pubblica
Non ben definito, perchè:
Gli studi a disposizione sono pochi e sono stati
condotti in pochi paesi europei:
– Sono focalizzati sulle ospedalizzazioni
– Forniscono pochi dati sulle cure primarie
Impossibilità di trarre conclusioni o estrapolazioni:
– Metodologie differenti per:
• Indagini epidemiologiche
• Indagini di laboratorio
– Differenze sostanziali tra i sistemi sanitari nei diversi
paesi
Impatto dei RV sulla Sanità Pubblica in EU:
l’esempio francese
Ogni anno si registrano:
• 300.000 casi in bambini < 5 aa
• 138.000 visite ambulatoriali
• 18.000 ospedalizzazioni
 se nosocomiale: incremento medio della durata della degenza: + 4.9 gg
• 9 decessi
Costo medio di un caso : 1930€
• Costi diretti : 28 milioni €
• I costi indiretti possono costituire il 60-70% del costo totale
Melliez H et al, RICAI,2003
Piednoir E et al, Journal of Hospital Infection,2003
Impatto dei RV sulla Sanità Pubblica in
EU:
l’esempio austriaco
• Costo
medio di un caso : 2442 €
• Costi annuali: 6.2 M €
Fruhwirth et al. Paediatr Infect Dis J 2001
Impatto RVGE in Italia nei
bambini <5aa di età
Soriano-Gabarro M et al. Pediatr infect Dis J2005
Epidemiologia
Conclusioni
• L’intervento preventivo contro i rotavirus rappresenta una
priorità considerato l’impatto epidemiologico che questi agenti
etiologici hanno nel mondo industrializzato ed in via di sviluppo
• Le attuali misure preventive hanno una valenza limitata
• Il miglioramento del livello igienico-sanitario, della qualità
dell’acqua e l’approccio terapeutico non garantiscono il controllo
su larga scala dell’infezione rotavirale
• Rimane l’esigenza di approfondire l’epidemiologia molecolare dei
rotavirus, ancora troppo poco conosciuta e sicuramente
importante per attuare un adeguato piano di prevenzione.
Obiettivi della vaccinazione anti-rotavirus
• Mimare la risposta immune conseguente all’infezione
naturale per:
• Proteggere contro le forme di malattia
moderate/severe
• Prevenire le ospedalizzazioni e le morti
• Attenuare la severità e la durata di malattia
• Ridurre i costi socio-economici
Storia dei vaccini RV
Vaccini contenenti ceppi non umani  approccio Jenneriano
RIT4237, ceppo bovino
WC-3, ceppo bovino
RRV, ceppo rhesus
LLR, ceppo agnello, licenziato in Cina
Vaccini riassortanti uomo-animale
Umano
Rotashield (BioVirx)
G1, G2, G4
Rotateq (SanofiP MSD) G1, G2, G3, G4
Vaccino riassortante uomo-bovino UK, NIH
Vaccini contenenti ceppi umani
- Ceppi comuni attenuati
Rotarix (GSK), G1P1[8]
- Ceppi isolati occasionalmente da neonati asintomatici
RV3
Ceppo neonatale indiano
Animale
RRV
P1[8]WC-3
Trial clinici di fase III:> 60.000 soggetti
Nessun incremento di rischio per
IS tra Rix4414 e placebo1
RR IS
Insorgenza
IS
Rix4414
n ~ 31,000
Placebo
n ~ 31,000
IS entro 31gg
post- dose 1 o 2
6
7
0.85
(0.30;2.42)
9
16
0.56
(0.25;1.24)
IS
tra dose 1 e
30-90gg
post-dose 2
1Ruiz-Palacios
GM et al. New Engl J Med 2006;354(1):11-22
Rix4414 vs
Placebo
(95% CI)
Efficacia clinica nelle GA gravi da RV
N soggetti con
RV GE severa
Clinica
Vaccinati
n=9009
Placebo
n=8858
12
77
Efficacia Vaccino (95% CI)
84.7
P-value
< 0.001
(71.7 - 92.4)
Scala Vesikari
punteggio 11
11
71
84.8
(71.1 – 92.7)
Da 2 settimane post-vaccinazione fino ad 1 anno di vita
Ruiz-Palacios G. et al N. Engl. J. Med. 2006; 354: 11-22
< 0.001
Efficacia clinica nelle GA gravi da RV:
classi >11 - > 19
100
90
80
Efficacia vaccino (% CI)
70
60
50
84.8
87.3
100
40
30
20
10
0
11
15
19
Scala Vesikari
Punteggio
Da 2 settimane post-vaccinazione fino ad 1 anno di vita
Ruiz-Palacios G. et al N. Engl. J. Med. 2006; 354: 11-22
Efficacia clinica nelle GA gravi da RV:
sierotipi prevalenti
91.8
100
90.8
(74.1 - 98.4) (70.5 - 98.2)
87.3
(64.1 - 96.7)
86.9
(62.8 - 96.6)
90
Clinica
Efficacia vaccino (%)
80
70
45.4
Scala Vesikari
(-81.5 - 85.6)
60
41.0
50
(-79.2 - 82.4)
40
30
20
10
0
G1P[8]
G3P[8], G4P[8], G9P[8]
G2P[4]*
In una meta-analisi presentata all’ICACC 2006 l’efficacia di RIX4414
verso il sierotipo G2P[4] risulta > 70%
Ruiz-Palacios G. et al N. Engl. J. Med. 2006; 354: 11-22Velazquez et al, 46th ICAAC, 2006; abs G-617
Efficacia clinica nelle GA gravi da RV:
ospedalizzazioni
N soggetti ospedalizzati
Clinica
Vaccinati
n=9009
Placebo
n=8858
9
59
Efficacia vaccino [95% CI]
85
P-value
< 0.001
(69.6 - 93.5)
Efficacia verso l’ospedalizzazione per GE da qualsiasi causa
Da 2 settimane post-vaccinazione fino ad 1 anno di vita
Ruiz-Palacios G. et al N. Engl. J. Med. 2006; 354: 11-22
42%
Efficacia del vaccino [95% CI]
Efficacia vaccino (%)
87%
[80;92]
100%
[90;99]
[82;100]
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ogni GA da RV
Efficacia vaccino (%)
96%
GA da RV grave
ricovero per GA
da RV
96%
100%
100%
95%
75%
[86;100]
[45;100]
[65;100]
[78;99]
[-386;100]
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
G1
G3
G4
G9
G2P[4]
Vesikari T et al. ESPID, Basel, Switzerland May 3-5, 2006 Abstract 75
RIX 4414
Conclusioni
• Il vaccino anti-rotavirus con ceppo umano attenuato, RIX4414, si è
dimostrato efficace verso i sierotipi G1 e non G1, sicuro e ben tollerato
nei neonati
• 2 dosi somministrate a partire dalla 6a settimana hanno il potenziale di
prevenire le GE da RV e le ospedalizzazioni
• Può essere co-somministrato con gli altri vaccini dell’infanzia: DTPa,
HBV, Hib, IPV, Meningococco coniugato e Pneumococcco coniugato
• E’ stato registrato in 97 Paesi
PRV
• Vaccino vivo attenuato pentavalente umanobovino (WC3) riassortante
• 3 dosi per os a partire dalla 6a-12a settimana
(intervallo tra le dosi: 1-2 mesi)
Studio REST
Rotavirus Efficacy and Safety Trial
Trial clinici di fase III:>70.000 soggetti
Nessun incremento di rischio per
IS tra PRV e placebo
Insorgenza IS
* IS entro 42gg
post- dose 1 o 2
** IS
1 anno
post-dose 1
RR IS
PRV vs
Placebo
(95% CI)
PRV
n ~ 34,000
Placebo
n ~ 34,000
6
5
1.6
(0.4;6.4)
12
15
0.8
(0.3;1.8)
*N=59.210 lattanti sani di età compreso tra 6-12 settimane di vita al momento della prima dose hanno ricevuto
3 dosi di vaccino o placebo con un intervallo di 4-10 settimane tra le dosi
**N=56.310
Vesikari T et al. New Engl J Med 2006;354(1):11-22
PRV
Sicurezza e tollerabilità nel trial clinico di
fase III (>68.000 soggetti)
Eventi Avversi Gravi
Vaccino
N=34035
803 (2.4%)
Placebo
N=34003
859 (2.5%)
Vesikari T et al, N Engl J Med, 2006
PRV
Sicurezza e tollerabilità nel trial clinico di
fase III (>68.000 soggetti)
•
% di febbre, vomito, diarrea ed ematochezia, entro 42 gg dopo
qualsiasi dose, sovrapponibili tra vaccinati e placebo
Incidencza(%)
45
40
43.0
PRV
40.9
35
Placebo
30
25
19.7
20
12.8
15
19.1
13.4
10
5
0
0.6
Febbre
Vomito
Diarrea
Eventi avversi
1Vesikari
et al N Engl J Med 2006;354:23-33.
0.6
Ematochezia
PRV: efficacia vs placebo
• PRV è efficace nel prevenire RVGE
sostenuta da ceppi G1-G41
– 74% (95% CI 66.8-79.9) efficacia verso RVGE di
qualsiasi severità
– 98% (95% CI 83.3-100.0) efficacia verso RVGE severa
1Vesikari
et al N Engl J Med 2006;354:23-33.
PRV
Riduzione di ospedalizzazioni ed accessi al PS
100
95
[91.6; 97.1]
93
[49.4;99.1]
100
[<0-100]
89
[52.0-97.5]
[<0-98.5]
90
% Efficacia vaccino
88
100
[67.4-100]
80
70
60
50
40
30
20
10
0
G1
G2
G3
Ceppo
1Vesikari
et al N Engl J Med 2006;354:23-33.
G4
G9
G12
PRV
Conclusioni
• Il vaccino vivo attenuato pentavalente umano-bovino riassortante si è dimostrato
efficace, sicuro e ben tollerato nei neonati
• 3 dosi somministrate a partire dalla 6a settimana hanno il potenziale di prevenire
le GE da RV e le ospedalizzazioni
• Può essere co-somministrato con gli altri vaccini dell’infanzia: DTPa, HBV, Hib,
IPV, Pneumococco coniugato
• Licenziato da FDA e d EMEA (registrato in 56 paesi)
• Raccomandato dai CDC per l’immunizzazione di routine dei bambini negli USA
ACIP 2006
Analisi farmaco-economica
Un programma vaccinale con 3 dosi a 2, 4 e 6
mesi permetterebbe di evitare ogni anno nei
bambini <5aa:
255.000 visite
137.000 accessi al PS
44.000 ospedalizzazioni
13 decessi
La vaccinazione rappresenta la migliore
opzione per il controllo delle RVGE
• RVGE acuta è una malattia “universale” che
colpisce tutti i bambini <5aa
• Non esiste un fattore di rischio noto che
permetta di predire un decorso grave (diarrea
severa e disidratazione)
• Nessun trattamento specifico disponibile
• Problema etico legato ai decessi
• Non sono identificabili “gruppi a rischio”
Calendario FIMP 2008
Vaccino
ESA (2)
3°mese
(1)
ESA
4°
mese
5°
mese
6°
mese
ESA
11°
mese
13°
mese
ESA
MPR
PCV
PCV
Men C
Men C
Epatite A
Influenza
HPV
Rota
Men C
(4a)
Men C
Varicella
Rota
MPR
PCV
Varicella
Rotavirus
(6)
14-15
anni
tetra
MPR
Men C
(4)
11-12
annI
dTpa (3a)
TETRA (3)
PCV
5 anni
Varicella
(5)
Varicella
Rota
In aree endemiche 2 dosi
Influenza (7)
HPV (8)
HPV
(9)
Impatto della vaccinazione in Belgio
“Safety and efficacy of human Rotavirus Vaccine during the first 2
years of life in Asian Infant.Randomised,double-bind,controlled
study” K.B. Phua et all. Vaccine 2009 (in press)
Efficacia:
G1P[8] :100%
non G1 :93,6%
G3P[8] :94,5%
G9P[8] :91,7% (sierotipo emergente)
Sicurezza:
1. Nessun caso di IS (intussuscezione) è stato
riportato entro 31giorni dalla vaccinazione
2. 12 casi (8 con RIX 4414 e 4 nel gruppo placebo) sono
stati riportati compresi fra la prima dose e i due anni di
vita.Tutti i casi si sono verifati fra il 57°e 561°giorno dopo la
vaccinazione.
3. Tutti i casi si sono risolti favorevolmente e non è stato trovato alcun
rapporto di correlazione con la vaccinazione
WHO
Dimostrata efficacia del Vaccino Rotavirus in
USA,Europa ed America Latina.
Viene raccomandata l’inclusione della
vaccinazione nei Piani Nazionali Vaccini,laddove
la malattia rappresenti un impatto significativo
sulla pubblica salute e siano presenti adeguate
risorse economiche
“Finland introduces Rotavirus Vaccine into the National
Vaccination Programme in September 2009”
H.Nohynek et all.
• Rapporto costo-efficacia favorevole
• Assenza di relazione con IS e M.di Kawasaki
• Monitoraggio sistematico per la rilevazione degli eventi
avversi e dell’eventuale mutamento nella prevalenza dei
sierotipi circolanti nel 2011
OGNI STUDIOSO USA IL “METTERE IN DUBBIO”
MA IN CERTI CASI MI VIENE IN MENTE UNA
FRASE DI SIR FRANCIS BACON, UNO DEI PADRI
DEL METODO INDUTTIVO E DELLA LOGICA
SCIENTIFICA:
“Se l’uomo vuole cominciare con certezze,
allora finirà con l’avere dei dubbi; ma se
sarà contento di cominciare con dei dubbi,
allora finirà per avere delle certezze”
Grazie per l’attenzione