La neuropatia diabetica

La terapia delle neuropatie
diabetiche
Fabrizio Fiacco
U.O. Neurologia
A.O. Bolognini
Seriate
Bergamo, 5 giugno 2010
Le neuropatie diabetiche:
dimensioni del problema
• dal 1994 è la prima causa di neuropatia
• è il principale fattore di rischio del ”piede diabetico” …
e il piede diabetico è la prima causa di amputazioni
agli arti inferiori nei paesi sviluppati
• il rischio cumulativo di avere un’amputazione dopo 25
anni di diabete è del 22%
Possidente CJ et al, Prim. Care Diab 2009; 3:253-7
Barret AM et al, Pain Med 2007; 8: S50-S62
Le neuropatie diabetiche:
dimensioni del problema
• 28-55% dei diabetici avrà una neuropatia distale
simmetrica e 1 su 3 si presenta con dolore.
Rutkove SB JAMA 2009; 302(13):1451-8
• Nei pazienti con diabete tipo 2 “de novo” il 6% ha già
dolori alla diagnosi ed entro 10 anni il 20% ha una
neuropatia dolorosa.
Tesfaye et al NEJM 1995; 33: 89-94
• Le neuropatie diabetiche rappresentano fino al 27%
dei costi diretti del diabete.
Possidente CJ et al, Prim. Care Diab 2009; 3:253-7
Le neuropatie diabetiche:
dimensioni del problema
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diabetic neuropathy
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….ieri, 4 giugno 2010
La neuropatia diabetica
Definizioni (1)
Presenza di segni e/o sintomi di disfunzione del
nervo periferico in soggetti diabetici dopo che
siano state escluse altre cause.
Termine descrittivo che definisce un disturbo
dimostrabile, sia esso clinicamente evidente o
subclinico, che avviene in corso di diabete mellito,
senza altre cause evidenti di neuropatia periferica.
Il disturbo può essere a carico sia dei nervi
somatici che viscerali.
La neuropatia diabetica
Definizioni (2)
C'è un consenso generale sul fatto che non si
debba diagnosticare una Neuropatia Diabetica
sulla base di un solo sintomo, segno o anomalia
isolata di un test diagnostico: un minimo di 2
anomalie (fra sintomi, segni, alterazioni della
conduzione nervosa, test quantitativi sensitivi o
autonomici) è raccomandato da Dyck.
Diabetes Care, 2010
Le neuropatie diabetiche
La neuropatia diabetica
PATOGENESI
a) Derangement metabolico con attivazione di processi
infiammatori e di morte cellulare
b) Microangiopatia e ipossia dei nervi
c) Deficit di fattori di crescita
d) Deficit insulinico: “direct insulin signaling”
e) Disfunzione del C-peptide (ruolo nella neuropatia del DT1)
f) Meccanismi autoimmuni
Danno mitocondriale prodotto
dall’iperglicemia
L’iperglicemia determina un aumento di produzione di radicali liberi per aumentato flusso
attraverso il ciclo di Krebs. Inoltre l’aumento dello stress ossidativo danneggia il DNA e le
membrane mitocondriali.
Danno cellulare indotto dall’attivazione
della via dei polioli
Conseguenze dell’attivazione di questa via sono la diminuzione del contenuto di mioinositolo e
taurina; la riduzione dell’attività della pompa Na/K ATPasi, la riduzione di NADPH con aumento
dello stress ossidativo e la formazione di fruttosio con aumentata glicazione proteica
Danno cellulare mediato dagli AGE
Glicazione non enzimatica delle proteine intracellulari con alterazione del trasporto assonale
e interazione degli AGE con i RAGE con attivazione dell’NF-kB e successiva alterazione
dell’espressione genica che conduce a processi infiammatori e apoptosi.
Vie citotossiche PARP-dipendenti
L’attivazione dell’enzima poli-ADPriboso polimerasi (PARP) indotta dall’iperglicemia tramite
l’aumento delle ROS genera a cascata, con meccanismi non del tutto chiariti, prodotti tossici
(citokine, endoteline, NF-kB ecc.) con alterazione della funzione endoteliale.
Danno cellulare per attivazione della
Protein-kinasi C
L’iperglicemia induce un accumulo di diacil-glicerolo che attiva la PKC con conseguenti
vasocostrizione e riduzione di flusso ematico al nervo nonché proliferazione endoteliale
Danno cellulare mediato dall’attivazione
della via delle esosamine
L’effetto dell’attivazione di questa via è l’aumentata sintesi di fattori (TGF-beta1 e PAI-1)
che inducono una proliferazione delle cellule muscolari lisce e una iperproduzione di
matrice del collageno.
Contributo dell’iperlipidemia alla patogenesi
Il diabete con polineuropatia è caratterizzato dalla presenza di quantità eccessive di oxLDL
che danneggiano il DRG (apoptosi e necrosi). Il recettore LOX1 per le oxLDL è over-espresso
proporzionalmente all’iperglicemia e all’iperlipidemia. L’effetto della stimolazione recettoriale è
l’aumento di specie reattive – ROS. Il danno neuronale può essere prevenuto da inibitori
dell’NADPH oxidase e da antiossidanti come l’acido alfa lipoico.
Contributo dell’iperglicemia e
dell’iperlipidemia alla patogenesi
La neuropatia diabetica
TERAPIA
Terapie patogenetiche
Terapie sintomatiche farmacologiche
Terapia sintomatiche fisiche
La neuropatia diabetica
TERAPIE PATOGENETICHE
ARI: (alrestatin, sorbinil, tolrestat, ponalrestat, zenarestat: ritirati per
tossicità e assenza di efficacia o solo benefici minori). Epalrestat:
commercializzato in Giappone ma dà scarso beneficio;
ranirestat: studio pubblicato a luglio 2009: nessun effetto
clinico.
Antiossidanti: ac. Alfa lipoico: qualche beneficio sui sintomi: in
attesa dei dati definitivi dello studio NATHAN.
N-acetilcisteina:dati preclinici interessanti.
L-acetilcarnitina: discreti risultati sul dolore in un gruppo
limitato di pazienti nel trial con dose maggiore.
Inibitori della via dell’esosamina: benfotiamina:effetti marginali
in uno studio di fase III.
La neuropatia diabetica
TERAPIE PATOGENETICHE
Fattori Neurotrofici: NGF: nessun beneficio; C-peptide: risultati
positivi in uno studio di fase II; VEGF: in corso studio in fase
III.
Inibitori delle glicosilazione: aminoguanidina (studiata più per la
nefropatia). Pochi dati sulla neuropatia. Studi poi sospesi
Acidi grassi essenziali: sperimentazione sospesa.
Inibitori della PKC beta: ruboxistaurina: sperimentazione
sospesa per inefficacia. Utile per la retinopatia
Vasodilatatori: ACE-inibitori; effetti positivi in studi di fase II.
La neuropatia diabetica
TERAPIE PATOGENETICHE … IN FIERI
Insulina intranasale (o intratecale)
C-peptide (diabete tipo 1)
Dolore neuropatico
"Il dolore neuropatico è una condizione morbosa
determinata da una lesione o da una semplice
disfunzione (delle vie nervose deputate alla
trasmissione dell’impulso dolorifico) del sistema
nervoso centrale o periferico, che possono causare
deficit parziali o completi della sensibilità dolorifica"
(IASP, classification of chronic pain, 1994)
Caratteristiche del dolore neuropatico
100
Risposta al dolore
Iperalgesia
Normale
Allodinia
0
Intensità dello stimolo
Martin WJ et al. Curr Biol 1998;8:R525-7.
Patogenesi del dolore neuropatico
….Traffico neuronale
Sistema antinocicettivo
La neuropatia diabetica
TERAPIE SINTOMATICHE FARMACOLOGICHE
SNRI (duloxetina, venlafaxina)
Antiepilettici (pregabalin, gabapentin)
Antidepressivi triciclici
Oppioidi
Antiaritmici (mexiletina)
La neuropatia diabetica
TERAPIE SINTOMATICHE TOPICHE E FISICHE
capsaicina
lidocaina (Lidoderm)
tossina botulinica
agopuntura
TENS
applicazione di campi magnetici
Stimolazione elettrica del midollo spinale (SCES)
Terapia
Personalizzazione della terapia
Terapia:basata su quali dati?
La neuropatia diabetica
Strategie per la prevenzione ed il rallentamento
della progressione
…il trattamento ideale inizia con una diagnosi
precoce di diabete e…
Stretto controllo glicemico
Abbattimento dei fattori di rischio cardiovascolare correggibili
Utilizzo precoce di molecole antiossidanti/”eu-metaboliche”
La neuropatia diabetica:
perché intervenire precocemente
- Lo stress ossidativo sostiene lo sviluppo del danno vascolare e del
tessuto nervoso. Col progredire dell’età e della malattia le capacità
antiossidanti dei sistemi cellulari diminuiscono mentre aumentano i
prodotti di perossidazione lipidica (oxLDL). (Endoc. Rev. 2004:25; 612-28)
- La neuropatia comincia prima del diabete Tipo 2 rispetto al Tipo1 e
nel Tipo 2 è più precoce la dislipidemia. (Diabetes Care 2001:24;1335-41)
- Nei trials clinici con L-acetil carnitina i pazienti che migliorano
maggiormente, sia dal punto di vista clinico che per quanto riguarda le
misurazioni strumentali (soglia di percezione della vibrazione), sono
quelli con durata di malattia minore. Essi hanno anche una maggiore
rigenerazione di fibre nervose.
(Diabetes Care 2005; 28: 96-101)
La neuropatia disautonomica
Terapia della neuropatia disautonomica
Sistema gastro-intestinale
Gastroparesi: pasti piccoli, frequenti e poveri di grassi;
metoclopramide, domperidone, eritromicina. Nei casi estremi
digiunostomia.
Ipomotilità intestinale: incrementare la quantità di fibre e liquidi nella
dieta, lassativi osmotici; stool softeners.
Ipermotilità intestinale: restrizione di lattosio; dieta priva di glutine;
colestiramina; clonidina; enzimi pancreatici; metronidazolo.
Terapia della neuropatia disautonomica
Disfunzioni genito-urinarie
Ritenzione urinaria: svuotamenti programmati con autocateterismo;
piridostitmina, betanecolo.
Impotenza: inibitori della fosfodiesterasi-5, prostaglandina E,
dispositivi meccanici, protesi peniena.
Dispareunia: lubrificanti, creme agli estrogeni.
Iperidrosi:anticolinergici; glicopirrolato; tossina botulinica;
simpatectomia.
Terapia della neuropatia disautonomica
ipotensione ortostatica
Fine
Modulazione in senso inibitorio del rilascio dei
neurotrasmettitori e neuromediatori del dolore