Ottobre 2013 HF Uniser - Azienda USL 3 Pistoia

SCOMPENSO CARDIACO CRONICO
TERAPIA FARMACOLOGICA
Pistoia, 26/10/2013
Dr. Marina Parigi
TERAPIA DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA
OBIETTIVI A BREVE TERMINE
Riduzione sintomatologia
DIURETICI
VASODILATATORI
DIGITALE
OBIETTIVI A LUNGO TERMINE
Prolungamento sopravvivenza
ACE- INIBITORI
INIBITORI NEURO-UMORALI
b – BLOCCANTI
INIBITORI RECETTORIALI A II
ANTIALDOSTERONICI
FARMACI ANTI NEURO-UMORALI
Negli ultimi 30 anni il maggiore progresso nel
trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica
è stato l’utilizzo di farmaci ANTI NEUROUMORALI che determinano un miglioramento
della prognosi.
SCOMPENSO CARDIACO
Volemia
MECCANISMI COMPENSATORI
FC
Aumento contrattilità
Ipertrofia miocardica
SISTEMI NEURO-UMORALI
PORTATA CARDIACA E PERFUSIONE
TISSUTALE ADEGUATE
RIMODELLAMENTO
DETERIORAMENTO FUNZIONE CARDIACA
PROGRESSIONE SINDROME
FARMACI ANTI NEURO-UMORALI
ACE-INIBITORI
BETA-BLOCCANTI
INIBITORI RECETTORIALI DELL’ANGIOTENSINA
ANTIALDOSTERONICI
ACE-INHIBITORS
A cornerstone in the treatment of heart failure
Editorial – VHeFT II and SOLVD Treatment
Braunwald, NEJM 1991; 325: 351-53
Trials clinici con ACE-inibitori
CONSENSUS 10-year follow-up
All randomized patients, original and follow-up
Mortality
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
p=0.008
Placebo
Enalapril
1
2
3
4
5
6
Year
7
8
9
10
11
Swedberg et al, EHJ 1999
ACE-inhibitors in patients with CHF
(data on 7105 pts from 34 trials)
Total mortality
Sudden death
21.9%
ACE-inhibitors
Control
15.8%
4.7%
OR
95%CI
0.77
0.67-0.88
5.8%
0.91
0.73-1.12
Garg R et al JAMA 1995; 273: 1450-1456
INDICAZIONI DEGLI ACE-I
Sono raccomandati , in aggiunta ad un beta-bloccante,
in tutti i pazienti con EF  40% per ridurre il rischio di
ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso
e di morte prematura.
(classe I, A)
Linee Guida ESC 2012
INDICAZIONI DEGLI ACE-I
Devono essere somministrati solo nei pazienti con
adeguata funzione renale (creatininemia inferiore o
uguale a 2.5 mg/dl o clearance a 30 ml) e normali
livelli serici di potassio
Linee Guida ESC 2012
EFFETTI COLLATERALI
 TOSSE (5-10%)
 ANGIOEDEMA (<1%)
 IPOTENSIONE
 INSUFFICIENZA RENALE
 IPERPOTASSIEMIA
MODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ACE-I
INIZIARE CON DOSI BASSE, PREFERIBILMENTE LA SERA
RIDURRE O SOSPENDERE I DIURETICI 24 ORE PRIMA
INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE
N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA :

a 1-2 settimane dall’inizio della terapia



a 1 e 4 settimane dall’aumento della dose
a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim.
ogni 6 mesi successivamente
Linee Guida ESC 2008
POSOLOGIA
EFFETTI COLLATERALI
In corso di terapia con ace-inibitori:
se CREATININEMIA 3-3.5 mg/dl dimezzare la dose
se > 3.5 mg/dl interrompere il trattamento
se POTASSIEMIA > 5.5 mmol/l dimezzare la dose
se > 6 mmol/l interrompere il trattamento
LG ESC 2008
CONTROINDICAZIONI DEGLI ACE-I
 STORIA DI ANGIOEDEMA
 STENOSI BILATERALE DELL’A. RENALE
 POTASSIEMIA > 5 mEql/l
 CREATININEMIA > 2.5 mg/dl
 STENOSI AORTICA SEVERA
I BETA BLOCCANTI:
C’E’ANCORA RAGIONE DI
TEMERLI ?
Effetti sfavorevoli
dell’iperattivazione simpatica

Downregulation dei recettori beta1

Cardiotossicità (apoptosi, necrosi)

Ipertrofia e fibrosi miocardica (rimodellamento
ventricolare)

Tachicardia (ischemia miocardica,
riempimento ventricolare)

Aumento di PA per vasocostrizione periferica

Induzione tachiaritmie

Attivazione RAAS
tempo
di
Differenze farmacologiche dei b-bloccanti
approvati per lo scompenso cardiaco
Blocco
b1
Blocco
b2
Blocco
a1
ISA
Carvedilolo
+++
+++
+++
-
*
Metoprololo
+++
-
-
-
-
Bisoprololo
+++
-
-
-
-
Nebivololo
+++
-
-
-
**
*antiossidante, antiproliferativo
**proprietà vasodilatanti (nitrossido)
Effetti
ancillari
I grandi trials con beta bloccanti nello
scompenso cardiaco
TRIAL (anno)
Farmaco
PAZ
(n.)
Eziologia
NYHA
(I-IV)
FE
(%)
FUP
(mesi)
MDC (‘93) Metoprololo
383
Idiopatica
II-III
22%
5
CIBIS (‘94) Bisoprololo
641
Mista
III
25%
21
ANZ trial (‘95) Carvedilolo
415
Ischemica
I-III
29%
18
US-Trial (‘96) Carvedilolo
1094
Mista
II-III
23%
6,5
CIBIS II (‘99) Bisoprololo
2647
Mista
III
27%
16
MERIT-HF (‘99) Metoprololo
3991
Mista
II-III
28%
12
RESOLVD (‘00) Metoprololo
426
Ischemica
I-IV
28%
6
BEST (‘01) Bucindololo
2708
Ischemica
III-IV
23%
24
COPERNICUS (‘01) Carvedilolo
2289
Mista
III-IV
19%
10,4
CAPRICORN (‘01) Carvedilolo
1959
Ischemica
I-III
32%
16
SENIORS (’05) Nebivololo
2128
Mista
I-IV
33%
21
b blockade in patients with heart failure
Effects on total mortality and sudden death
CIBIS-II
(n=2647)
US Carvedilol
(n=1014)
Total
Sudden
MERIT-HF
(n=3991)
Sudden
Total
Total
Sudden
17.3%
11.8%
10.8%
7.8%
3.2%
p=0.001
6.3%
3.8%
3.6%
7.2%
6.6%
3.9%
1.7%
p=0.04
Carvedilol
Placebo
p=0.0001
p=0.001
Bisoprolol
p=0.0001 p=0.0002
Metoprolol
All-cause mortality
Proportion event free
1
23%  vs. placebo
P=0.031
0.95
0.9
Carvedilol
0.85
0.8
Placebo
0.75
0.7
0
0.5
1
1.5
2
2.5
Years
CAPRICORN, Lancet 2001; 357: 1385-90.
Cardiovascular mortality or non-fatal MI
Proportion event free
1
30%  vs. placebo
P=0.0017
0.9
Carvedilol
0.8
Placebo
0.7
0
0.5
1
1.5
2
2.5
Years
CAPRICORN, Lancet 2001; 357: 1385-90.
POSOLOGIA DEI BETA BLOCCANTI
E’ importante iniziare la terapia SOLO in pazienti
stabili e SEMPRE a DOSI MOLTO
BASSE,
seguite da incrementi graduali (raddoppiare la
dose ogni 1-2 settimane, in accordo con la
risposta clinica), sino a raggiungere la dose
target o, comunque, la massima dose tollerata.
All’inizio della terapia l’azione cronotropa e
inotropa negativa di questi farmaci può
condizionare un transitorio peggioramento
dei segni e sintomi di scompenso,
determinare
bradicardia,
ipotensione,
astenia.
E’ necessario pertanto nella fase di
titolazione un quotidiano controllo del peso
corporeo e, ad ogni incremento della
posologia, di FC e PA.
Gli effetti favorevoli compaiono DOPO TRE
MESI DI TRATTAMENTO
Dopo un episodio di scompenso cardiaco la
posologia del beta-bloccante deve essere
ridotta.
Il
beta-bloccante deve essere interrotto
temporaneamente solo in caso di shock o
severa ipoperfusione
SEMPREconsiderare la reintroduzione/aumento
della dose del beta-bloccante quando il
paziente si è stabilizzato
CONTROINDICAZIONI ALL’USO
DEI BETA BLOCCANTI

BPCO e asma bronchiale gravi (pz in terapia
con b2 agonisti o steroidi)

BAV di I grado con PR>280 msec o BAV di II
grado tipo Mobitz 2 e di III grado, anche
parossistici

FC<50 bpm

Ipotensione con PAS<90 mmHg

Classe NYHA IV avanzata di grado severo o
in terapia con inotropi per via e.v.
L’uso dei beta bloccanti nei pazienti
affetti da scompenso cardiaco può
rendersi
problematico
per
le
controindicazioni, la difficoltà nella
titolazione dei farmaci, la presenza di
pazienti che, in alcuni casi, peggiorano
con la terapia.
Un gran numero di trials ha
dimostrato che, nei pazienti
con scompenso cardiaco, i
betabloccanti aumentano la
sopravvivenza,
riducono
le
ospedalizzazioni e migliorano il
quadro clinico e la qualità
della vita.
I beta bloccanti dovrebbero fare parte
integrante dell’arsenale terapeutico
del paziente con scompenso cardiaco
cronico.
“I beta-bloccanti rappresentano una
ulteriore importante freccia nella
faretra delle terapie farmacologiche
dello scompenso cardiaco”
E. Braunwald, N Engl J Med 2001; 344: 1711-12.
INDICAZIONI DEI BETA-BLOCCANTI
Sono raccomandati , in aggiunta ad un ACE-i (o ARB
se l’ACE-i non è tollerato) , in tutti i pazienti con EF 
40% per ridurre il rischio di ospedalizzazione per
peggioramento dello scompenso e di morte
prematura.
(classe I, A)
Linee Guida ESC 2012
ALDOSTERONE
 fibrosi miocardica e vascolare
 riassorbimento sodio e ritenzione idrica ed
escrezione di potassio a livello del nefrone distale
 stimolo alla sete (anche Angio II)
 attivazione simpatica e inibizione parasimpatica
 disfunzione barorecettoriale
RALES. NEJM 1999; 341: 709-17.
Effect of spironolactone on mortality in patients
with severe heart failure.
The Rales study (n. 1663 pts)
Total mortality
Sudden death
45.8%
Spironolactone
34.5%
Placebo
9.9%
OR
95%CI
0.70
0.60-0.82
13.1%
0.71
0.54-0.95
ANTIALDOSTERONICI
Sono raccomandati nei pazienti con EF  35 %,
scompenso cardiaco avanzato (classe NYHA
III-IV) in presenza di dosaggio ottimale di betabloccante e ACE-i o ARB (ma non di ACE-i
associato ad ARB).
Linee guida ESC 2008
ANTIALDOSTERONICI
STUDIO AREA IN CHF
CANRENONE (50 mg al giorno) in pazienti con
scompenso lieve-moderato (classe NYHA II):
riduzione del rimodellamento ventricolare sinistro, della
classe NYHA, dei livelli di BNP, della morte e
ospedalizzazioni per cause cardiovascolari
ANTIALDOSTERONICI
STUDIO EMPHASIS-HF
EPLERENONE (fino a 50 mg al giorno) in pazienti con
classe NYHA II, EF  30% ( 35% se durata del QRS
superiore a 130 msec), con ospedalizzazione nei sei
mesi precedenti o elevato BNP:
riduzione del 27% di mortalità cardiovascolare o
ospedalizzazione per scompenso, riduzione della
mortalità per tutte le cause (24%), della mortalità
cardiovascolare (24%), delle ospedalizzazioni per ogni
causa (23%), delle ospedalizzazioni per scompenso
(42%).
ANTIALDOSTERONICI
Sono raccomandati nei pazienti con EF  35 %,
persistenti sintomi (classe NYHA II-IV)
nonostante trattamento con un ACE-i (o un ARB
se l’ACE-i non è tollerato) ed un beta-bloccante,
per ridurre il rischio di ospedalizzazione per
scompenso cardiaco e di morte prematura.
(Classe I, A)
Linee guida ESC 2012
CONTROINDICAZIONI
 CREATININEMIA > 2.5 mg/dl o CLEARANCE < 30 ml/min
 POTASSIEMIA > 5 mEq/L
SE CLEARANCE DELLA CREATININA < 50 mL/min
ridurre la dose iniziale di spironolattone a 12.5 mg
EFFETTI COLLATERALI
 IPERPOTASSIEMIA
 INSUFFICIENZA RENALE
 GINECOMASTIA
N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA :

a 3 giorni dall’inizio della terapia



a 1 settimana
una volta al mese per i primi 3 mesi
ogni 3 mesi
(linee guida ESC 2008)
ACE escape
Inibizione incompleta da parte degli ACE-inibitori dei
sistemi renina angiotensina tissutali
Incremento, dopo mesi di terapia, dei livelli
plasmatici di angiotensina II e di aldosterone
Sviluppo di strategie aggiuntive / alternative
 antagonisti dell’aldosterone
 bloccanti dei recettori dell’angiotensina II
Angiotensin System
Non-ACE Pathways
(tonin, chymase, CAGE)
•
Angiotensinogen
Renin
• Vasoconstriction
• Cell growth
• Na/H20 retention
• Sympathetic
activation
Aldosterone
AT1
Angiotensin I
Angiotensin II
AT2
ACE
Cough,
Angioedema
? Preconditioning
Bradykinin
B2
Inactive
Fragments
• Vasodilation
• Antiproliferation
(kinins)
Losartan Heart Failure Survival Study
ELITE II
Study Design
NYHA II-IV; EF 40%
N=3152
CAPTOPRIL
LOSARTAN
50 mg 3 times daily
(N=1574)
50 mg Daily
(N=1578)
Primary Endpoint:
All-Cause Mortality
J Card Fail 1999
ELITE II
- Primary Endpoint: All-Cause Mortality -
Probability of Survival
1,0
0,8
0,6
Captopril (n-1574) 250 Events
Losartan (n-1578) 280 Events
15.9 % over 1.5 years
17.7 % over 1.5 years
0,4
0,2
p=0.16
Average Mean Mortality Rate = 11.0 % per year
0,0
0
100
200
300
400
500
Days of Follow-up
600
700
Pitt, B. et al, Lancet 2000; 355:1582-87
Losartan Heart Failure Survival Study - ELITE II
Withdrawal for Adverse Experience (Excluding Death)
20
% of Patients
Losartan (N=1578)
15
**
Captopril (N=1574)
** p0.001
10
**
5
0
**
Any AE
Drug-Related AE
Cough
HF
Preliminary Results - AHA ‘99
ARBs Post MI
Comparators
Endpoint
OPTIMAAL (2002)
VALIANT (2003)
Losartan
Captopril
Valsartan
Captopril
Valsartan + Captopril
All-cause mortality
ELITE II
CONCLUSIONS
ELITE II did not confirm the hypothesis that losartan was superior
to captopril in improving survival in patients with heart failure due
to systolic left ventricular dysfunction
ELITE II did confirm that losartan was significantly better tolerated
than captopril with fewer discontinuations due to adverse
experiences
ELITE II
IMPLICAZIONI
Gli ACE-inhibitori rimangono la terapia di
prima scelta
Gli antagonisti dell’angiotensina II possono
essere considerati in patienti nei quali gli ACEinhibitori non sono tollerati
ARB
Sono raccomandati per ridurre il rischio di morte
prematura e la necessità di ricovero per
aggravamento dello scompenso cardiaco nei
pazienti con EF  40% intolleranti agli aceinibitori per tosse; i pazienti dovrebbero ricevere
anche
un
beta-bloccante
ed
un
antialdosteronico .
(classe I, A)
Linee Guida ESC 2012
CHARM Programme
3 component trials comparing candesartan
to placebo in patients with symptomatic heart failure
CHARM
Alternative
CHARM
Added
CHARM
Preserved
n=2028
n=2548
n=3025
LVEF 40%
ACE inhibitor
intolerant
LVEF 40%
ACE inhibitor
treated
LVEF >40%
ACE inhibitor
treated/not treated
Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation
Primary outcome for Overall Programme: All-cause death
CHARM-Alternative
Patient disposition
2028 patients randomised
NYHA II-IV
LVEF  40%
Candesartan
Placebo
n=1013
n=1015
Lost to
follow-up
n=2
Lost to
follow-up
n=1
Completed Study
Completed Study
n=1011
n=1014
Median follow-up of 34 months
CHARM-Alternative
CV death or CHF hospitalisation
50
%
406 (40%)
Placebo
40
334 (33%)
30
Candesartan
20
10
HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004
Adjusted HR 0.70, p<0.0001
0
0
Number at risk
Candesartan 1013
Placebo
1015
1
2
929
887
831
798
3
3.5 years
434 122
427 126
Is the combination of an ARB and
ACE-inhibitor more efficacious
than ACE-inhibitor monotherapy ?
 AMI
VALIANT
2002
 CHF
Val-HeFT
CHARM
2000
2002
Valsartan Heart Failure Trial
Study Design
5010 patients
18 yr; EF<40%; NYHA II–IV
Receiving Standard
Therapy including ACE
inhibitors,diuretics
digoxin, bblockers,(stratified
randomization)
Randomized to
Valsartan
40 mg bid titrated
to160 mg bid
Placebo
906 deaths (events reported)
J. N. Cohn et. al, J. Card. Fail. 1999; 5: 155-160
Val-HeFT: All-Cause Mortality
Survival Probability
1.00
0.95
0.90
P = 0.8
0.85
Valsartan
0.80
Placebo
0.75
0.70
0
0
3
6
9
12
15
18
Time Since Randomization (mo)
21
24
27
Cohn JN et al. N Engl J Med. 2001;345:1667-1675.
Val-HeFT: Heart Failure-Related
Hospitalizations*
100
Valsartan
Placebo
95
90
85
Event-Free
Probability
80
75
27.5% risk reduction
70
P <0.00001
65
0
0
3
6
9
12
15
Months
*First hospitalization.
Cohn JN et al. Circulation. 2000;102:2672b.
18
21
24
27
30
Combined Morbidity/Mortality in subgroups
% Patients Favors Valsartan
Favors Placebo
All Patients100
< 65
 65
Male
Female
EF < 27
EF 27
ACEI (Yes)
ACEI (No)
BB (Yes)
BB (No)
IHD (Yes)
IHD (No)
47
53
80
20
50
50
93
7
35
65
57
43
0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
1
1.1 1.2 1.3 1.4
CHARM Programme
3 component trials comparing candesartan
to placebo in patients with symptomatic heart failure
CHARM
Alternative
CHARM
Added
CHARM
Preserved
n=2028
n=2548
n=3025
LVEF 40%
ACE inhibitor
intolerant
LVEF 40%
ACE inhibitor
treated
LVEF >40%
ACE inhibitor
treated/not treated
Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation
Primary outcome for Overall Programme: All-cause death
CHARM-Added
Patient disposition
2548 patients randomised
NYHA II-IV
LVEF  40%
Candesartan
Placebo
n=1276
n=1272
Lost to
follow-up
n=3
Lost to
follow-up
n=1
Completed Study
Completed Study
n=1273
n=1271
Median follow-up of 41 months
CHARM-Added: CV death or
CHF hospitalisation
50
%
Placebo
40
538 (42.3%)
483 (37.9%)
30
Candesartan
20
10
HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011
Adjusted HR 0.85, p=0.010
0
0
Number at risk
Candesartan 1276
Placebo
1272
1
2
1176
1136
1063
1013
3
3.5 years
948 457
906 422
CHARM-Added:
Prespecified
subgroups, CV death or CHF hosp
p-value for
treatment
interaction
Candesartan Placebo
BetaYes
blocker No
223/702 274/711
260/574 264/561
0.14
Recom. Yes
dose of No
ACE inhib.
232/643 275/648
251/633 263/624
0.26
All patients
483/1276 538/1272
0.6
0.8
candesartan
better
1.0
Hazard
ratio
1.2
1.4
placebo
better
VALIANT Trial Design
Eligible Patients
1 Acute MI >12 hours and <10 days
2 Signs or symptoms of CHF or LVD
Stepwise titration,
maximum tolerated dose
Target
Doses
Captopril
Captopril
50
50mg
mgtid
Randomize (N = 14,808)
Valsartan
160 mg bid
C
tid +
C50
50 mg
mgtid+
VV80
80mg
mgbid
bid
Primary End Point: All-Cause Mortality
Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140;727-50.
ARB ASSOCIATI AD ACE-I
Sono raccomandati per ridurre il rischio di
ricovero per aggravamento dello scompenso
cardiaco nei pazienti con EF  40% e sintomi
persistenti (classe NYHA II-IV) nonostante
trattamento con un ACE-i ed un beta-bloccante
che non tollerano un antialdosteronico.
(classe I, A)
Linee Guida ESC 2012
ARB
Sono raccomandati nei pazienti con persistente
sintomatologia (classe NYHA II-IV) nonostante
terapia ottimale con ACE-inibitori e betabloccanti a condizione che non ricevano anche
antialdosteronici, nei quali si sono dimostrati in
grado di ridurre la necessità di ricovero per
aggravamento dello scompenso cardiaco.
(classe di raccomandazione I, livello di evidenza A)
Linee Guida ESC 2008
CONTROINDICAZIONI DEGLI ARB
 STENOSI BILATERALE DELL’A. RENALE
 POTASSIEMIA > 5 mEql/l
 CREATININEMIA > 2.5 mg/dl
MODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ARB
INIZIARE CON DOSI BASSE
(Candesartan 4-8 mg/die
Valsartan 40 mg/bid)
INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE
N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA :

a un mese dall’inizio della terapia



a 1 e 4 settimane dall’aumento della dose
a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim.
ogni 6 mesi successivamente
Linee Guida ESC 2008
DIURETICI
Utilizzati per contrastare ritenzione idro-salina
Fondamentali nei pazienti con evidenza di sovraccarico di volume
Rapido miglioramento di dispnea e tolleranza all’esercizio fisico
 Sempre associati ad ace-inibitori e beta-bloccanti
 Un loro uso appropriato è elemento chiave per il successo degli
altri farmaci. E’ necessario adeguamento della posologia dopo
il raggiungimento del “peso secco”
EFFETTO SULLA SOPRAVVIVENZA NON DOCUMENTATO
DA TRIALS CLINICI RANDOMIZZATI E CONTROLLATI
DIURETICI TIAZIDICI (SCOMPENSO LIEVE)
DIURETICI DELL’ANSA: FUROSEMIDE (SCOMPENSO MODERATO)
AUMENTARE DOSE O FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE
O SOSTITUIRE CON TORASEMIDE
AGGIUNGERE TIAZIDICO (METOLAZONE)
FUROSEMIDE O TORASEMIDE EV SE SCOMPENSO REFRATTARIO
(EVENTUALMENTE IN ASSOCIAZIONE CON INOTROPI EV)
Digoxin
A neurohormonal mediator in heart failure ?
 unico inotropo non tachicardizzante
 azione “vagomimetica”
 riduzione attività adrenergica
 ridotta sintesi e secrezione di renina
Gheorghiade M, Ferguson D. Circulation 1991; 84: 2181-85
DIG Trial. NEJM, 1997; 336: 525-33.
DIG Trial. NEJM, 1997; 336: 525-33.
La digitale è indicata :

nei pazienti con scompenso sintomatico, EF  40%
e fibrillazione atriale per ridurre la frequenza
ventricolare (classe I, C)

nei pazienti in ritmo sinusale con sintomi di
scompenso cardiaco ed EF  40% per migliorare i
sintomi e ridurre le ospedalizzazioni (classe IIa, B)
Linee Guida ESC 2008
La digitale è indicata :

Per ridurre le ospedalizzazioni nei pazienti con
scompenso cardiaco, EF  al 45%, in ritmo sinusale
che non tollerano beta-bloccanti (ivabradina è una
alternativa in pazienti con fc superiore o uguale a
70/min). I pazienti dovrebbero ricevere anche un aceinbitore (o sartano) e un mineralcorticoide (o
sartano).

(classe IIb,B)
Linee Guida ESC 2012
La digitale è indicata :

Per ridurre le ospedalizzazioni nei pazienti con
scompenso cardiaco, EF  45%,
con sintomi
persistenti (NYHA II-IV) nonostante trattamento con
beta-bloccanti, ace-inibitori
mineralcorticoide (o sartano).

(o
sartani)
e
un
(classe IIb,B)
Linee Guida ESC 2012
POSOLOGIA

0.25-0.125 mg/dì, dosi inferiori nei pazienti
anziani, con disfunzione renale o con basso
peso corporeo (0.125-0.0625)

Concentrazione
0.6-1.2 ng/ml
plasmatica
Linee Guida ESC 2008
raccomandata
VASODILATATORI



Non hanno indicazione specifica nello
scompenso cardiaco cronico.
Terapia aggiuntiva in caso di angina o
ipertensione arteriosa (classe IA).
Utilizzati nello scompenso cardiaco acuto.
IPERTENSIONE E SCOMPENSO

STEP1: ACE-I (o ARB), beta-bloccanti e
mineralcorticoidi (classe I A)

STEP 2: diuretico tiazidico (o se già in terapia con
diuretico tiazidico passare a diuretico dell’ansa)
(classe I C).

STEP 3:
amlodipina (classe I A)
Idralazina (classe I A)
Felodipina (classe IIa, B)
Moxonidina (classe III, B): aumentata mortalità
Bloccanti alfa adrenergici (classe III A):attivazione
NO, ritenzione idrica, peggioramento scompenso
Criteri di inclusione
 18 anni
 Scompenso cardiaco di natura ischemica/non-ischemica
 Class NYHA dalla II alla IV
 Disfunzione ventricolare sinistra (FE 35%)
 FC 70 bpm
 Ritmo sinusale
 Documentata ospedalizzazione per peggioramento di
scompenso cardiaco  12 mesi
Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.
Pazienti
6.558 randomizzati
3.268 Ivabradina
3.290 placebo
3.241 analizzati
3.264 analizzati
2 persi al follow-up
1 perso al follow-up
Lancet. Online 29-08-2010
Caratteristiche basali
Età media (anni)
Maschi, %
Eziologia ischemica, %
NYHA II, %
NYHA III/IV, %
Precedente IM, %
Diabete, %
Ipertensione, %
Lancet. Online 29-08-2010
Ivabradina
3.241
60,7
76
68
49
51
56
30
67
Placebo
3.264
60,1
77
67
49
51
56
31
66
Disegno dello studio
Ivabradina 5 mg bid
Ivabradina 2.5, 5, or 7.5 mg bid
in base a FC e tollerabilità
Screening
7 a 30 gg
Placebo, bid
D0
D14
D28
3,5 anni
Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.
M4
Ogni 4 mesi
End-point primario
Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso cardiaco
40
Placebo*
N = 6.505
- 18%
NYHA II-IV
30
Ivabradina*
20
p < 0,0001
10
Mesi
0
0
3
6
12
18
24
30
* In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%)
Lancet. Online 29-08-2010
End-point primario
Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso cardiaco
40
Placebo*
N = 6.505
- 18%
NYHA II-IV
30
Ivabradina*
20
p < 0,0001
10
Mesi
0
0
3
6
12
18
24
30
* In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%)
Lancet. Online 29-08-2010
Ospedalizzazione per scompenso
Rischio di eventi (%)
30
Placebo*
- 26%
20
Ivabradina*
10
p < 0,0001
Mesi
0
0
6
12
18
24
30
* In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%)
Lancet. Online 29-08-2010
Sottogruppi prespecificati
Età
<65 anni
≥65 anni
Sesso
Maschi
Femmine
Beta-bloccanti
No
Si
Eziologia dello scompenso cardiaco
Non-ischaemico
Ischaemico
Classe NYHA
NYHA II
NYHA III or IV
Diabete
No
Si
Ipertensione
No
Si
FC basale
<77 bpm
≥77 bpm
0.5
A favore di Ivabradina
Lancet. Online 29-08-2010
1.0
Hazard ratio
1.5
A favore di Placebo
Effetti collaterali
Pazienti con
Effetti collaterali
Ivabradina
N=3.232, n (%)
Placebo
N=3.260, n (%)
Bradicardia
sintomatica
150 (5%)
32 (1%)
Bradicardia
asintomatica
184 (6%)
48 (1%)
Fosfeni
89 (3%)
17 (1%)
17 (0.5%)
7 (0.2%)
Visione confusa
Lancet. Online 29-08-2010
IVABRADINA
Dovrebbe essere considerata per ridurre il
rischio di ospedalizzazione per scompenso in
pazienti in ritmo sinusale con un EF 35%, una
frequenza cardiaca che rimane superiore o
uguale a 70/bpm e persistenti sintomi (classe
NYHA II-IV) nonostante trattamento con una
dose target di beta-bloccante (o della massima
dose tollerata), un ACE-i (o ARB) ed un
antialdosteronico (o ARB).
(classe IIa, B)
Linee Guida ESC 2012
IVABRADINA
Potrebbe essere considerata per ridurre il rischio
di ospedalizzazione per scompenso in pazienti
in ritmo sinusale con un EF 35%, una
frequenza cardiaca che rimane superiore o
uguale a 70/bpm che non tollerano betabloccanti. I pazienti dovrebbere ricevere anche
un un ACE-i (o ARB) ed un antialdosteronico (o
ARB).
(classe IIa, B)
Linee Guida ESC 2012
Antitrombotici

Nello scompenso cardiaco associato a FA, pregresso
evento tromboembolico o trombo ventricolare mobile
è indicata la terapia anticoagulante (I, A)

In presenza di sottostante coronaropatia sono
raccomandati i farmaci antiaggreganti (IIa, B)

Nei pazienti con pregresso infarto è raccomandato
l’impiego di aspirina o anticoagulanti orali (IIa, C)

Non vi sono dimostrazioni sicure di un effetto
favorevole dell’aspirina sulla sopravvivenza dei
pazienti con scompenso
Antiaritmici

Gli antiartimici di classe I dovrebbero essere evitati in
quanto pro-aritmici (III, B)

I beta-bloccanti riducono il rischio di morte improvvisa
nello scompenso cardiaco (I, A)

L’amiodarone è efficace nella maggior parte delle
aritmie ventricolari e sopraventricolari (I, A), ma non
ha alcun effetto sulla sopravvivenza.

I calcio antagonisti (Verapamil e Diltiazem) sono
controindicati nei pazienti con ridotta EF del VS
N-3 PUFA
Potrebbero essere considerati per ridurre il
rischio di morte e di ospedalizzazione
cardiovascolare in pazienti trattati con un ACE-i
(o
ARB),
un
beta-bloccante
ed
un
antialdosteronico (o ARB).
(classe IIb, B)
Linee Guida ESC 2012
N-3 PUFA
STUDIO GISSI-HF PUFA
6975 pazienti in classe NYHA II-IV ed una EF  40% (o
superiore al 40% ma una ospedalizzazione per
scompenso nell’anno precedente).
Il trattamento con n3PUFA rispetto a placebo ha ridotto
dell’8% la mortalità o l’ospedalizzazione per cause
cardiovascolari (end-point composito). Non ha ridotto le
ospedalizzazioni per scompenso.
N-3 PUFA
STUDIO GISSI PREVENZIONE
11.324 pazienti arruolati dopo un recente infarto (entro i
tre mesi precedenti).
Il trattamento con n3PUFA rispetto a placebo ha ridotto
del 10% l’end-point composito di morte, infarto
miocardico o stroke.
N-3 PUFA
STUDIO OMEGA
3851 pazienti arruolati 3-14 giorni dopo un
miocardico
infarto
Il trattamento con n3PUFA non ha mostrato benefici
rispetto al placebo.
STATINE
STUDIO CORONA
5011 pazienti ultrasessantenni con scompenso cardiaco
sintomatico (classe NYHA II-IV) di eziologia ischemica
con EF  40%.
Il trattamento con rosuvastatina non ha ridotto rispetto
a placebo l’end-point primario (morte cardiovascolare,
infarto miocardico o stroke) né la mortalità totale.
STATINE
STUDIO GISSI-HF STATIN
4574 pazienti con scompenso sintomatico (classe NYHA
II-IV) di eziologia ischemica e non, con una EF  40%
(o superiore al 40% ma una ospedalizzazione per
scompenso nell’anno precedente).
Il trattamento con rosuvastatina 10 mg rispetto a
placebo non ha ridotto l’end-point primario di mortalità
totale e l’end-point composito di mortalità totale e
ospedalizzazione per cause cardiovascolari