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La Modulazione della frequenza nel cardiopatico
La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni • Cardiopatia ischemica • Scompenso cardiaco Opzioni terapeutiche • Il vecchio (calcio antagonisti e beta bloccanti) • Il nuovo (ivabradina) Cardiopatia ischemica BETA-BLOCCANTI E ANGINA • • Riducono la frequenza cardiaca Riducono la contrattilità miocardica • Riducono la richiesta di ossigeno BETA BOCKERS – ADVERSE EFFECTS CNS Bad dreams Depression Cardiovascular Aggravation of severe CHF Aggravation of occlusive arterial disease Slow A-V conduction Pulmonary Bronchospasm in Asthmatics Drug interactions With drugs that impair A-V conduction (digoxin and some calcium channel blockers) CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS FOR ANGINA PECTORIS Verapamil Diltiazem CALCIUM CHANNEL BLOCKERS ON THE HEART PHARMACODYNAMICS OF CALCIUM CHANNEL BLOCKERS EFFECT VERAPAMIL DILTIAZEM NIFEDIPINE/AMLODOPINE VASODILATION MODERATE MODERATED MARKED DECREASED CONTRACTILITY MILD NONE NONE OF REFLEX INCREASE DECREASED A-V CONDUCTION MILD MILD NONE CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS ADVERSE EFFECTS Hypotension Heart failure Headache AV Block Constipation Peripheral edema Ivabradina riduzione selettiva della FC chiuso aperto chiuso RR Riduzione selettiva della FC 0 mV -40 mV -70 mV Ivabradine If inhibition reduces the diastolic slope, thereby lowering heartdiastolica rate L’inibizione dei canali If controlla la FCdepolarization riducendo la pendenza di depolarizzazione Thollon C, et al. Brit J Pharmacol. 1994;112:37-42. NB : l’EFFETTO DEL FARMACO SI HA SOLO SE IL PAZIENTE E’ IN RITMO SINUSALE Azione selettiva sulla FC β-bloccanti Verapamil Diltiazem Ivabradina Contrattilità cardiaca Ø Conduzione cardiaca Ø Eccitabilità cardiaca Ø Ø Pressione arteriosa Ø Frequenza cardiaca STUDIO INITIATIVE Efficacia di ivabradina vs atenololo Parametri ETT a valle dell’attività del farmaco dopo 4 mesi Atenololo 100 mg od better Ivabradina 7.5 mg bid better P<0.0001 •Durata totale dell’esercizio •Tempo all’angina limitante P<0.0001 •Tempo alla comparsa di angina P<0.0001 P<0.0001 •Tempo alle depressione di 1mm tratto ST P for noninferiority Treadmill ETT - 35 sec 0 Equivalence limits Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536. +35 sec Il trattamento con Ivabradina migliora tutti I parametri del test da sforzo in pazienti già trattati con BB 60 Ivabradina+ atenololo P<0.001 Placebo + atenololo 50 P<0.001 889 pazienti con angina stabile 40 P<0.001 P<0.001 30 20 10 0 Durata totale dell’esercizio *Valutato a valle dell’attività del farmaco Tardif JC et al. Eur Heart J. 2009;30:540–548. Tempo all’angina limitante Tempo alla comparsa di angina Sottoslivell 1-mm ST Disegno dello studio Terapia di base + Ivabradina 5 mg bid Ivabradina 7,5 mg bid Terapia di base Terapia di base + placebo Run-in S-2 M0 M6 Selezione Randomizzazione N = 10.917 Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816 M12 M18 M24 M30 ivabradina Caratteristiche baseline ivabradina ivabradina Trattamenti Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816 Benefici sui pazienti con sintomi RIDUZIONE DELLE OSPEDALIZZAZIONI PER INFARTO FATALE E NON Popolazione con FC>70 bpm RIDUZIONE DELLE RIVASCOLARIZZAZIONI Popolazione con FC >70 bpm ivabradina ivabradina Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816 Costi sanitari della malattia coronarica, 2006, Cure primarie 4% Cure ambulatoriali 3% Farmaci 19% Emergenze 1% Ospedale 73% Allender S, Scarborough P, Peto V, Rayner M, Leal J, Luengo-Fernandez R and Gray A (2008) European cardiovascular disease statistics. European Heart Network: Brussels. Ivabradina nelle Linee Guida Linee Guida ESC per il trattamento del paziente coronaropatico GRADO DI RACCOMANDAZIONE European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht296 Effetti di ivabradina in pazienti con CAD stabile e senza scompenso clinico Disegno dello studio Pazienti N=19 102 • Follow up medio: 27.8 mesi • 51 nazioni - 1139 centri Run-in 14 a 30 giorni Ivabradina 7.5 mg bid Popolazione • 55 anni con CAD stabile • Con almeno un altro fattore di rischio CV (inclusa angina CCS II) • Senza disfunzione ventricolare o scompenso cardiaco (FE >40%) • FC 70 bpm Ivabradina 5, 7.5, or 10 mg bid a seconda di FC (target 55-60 bpm) e tollerabilità placebo, bid D0 M1 M2 M3 M6 Ogni 6 mesi end point composito primario: morte Cv o infarto miocardico non fatale • Analisi primaria: ivabradina versus placebo sull’endpoint primario • Analisi prespecificata: in pazienti con angina CCS class ≥II su endpoint primario Fox K et al. Am Heart J. 2013;166:654-661. Popolazione e trattamenti 19.102 pazienti (media 65 anni) con cardiopatia ischemica, FC≥70 bpm (media 77bpm) e FE conservata (media 56,4%) Trattamenti di background ottimali secondo Linee Guida 4.6% nel gruppo Ivabradina trattati anche con Diltiazem o Verapamil Popolazione di pazienti a basso rischio (incidenza annua eventi 2.8%) Endpoint composito primario RISULTATO NEUTRO Ivabradina n=654 (3.03% PY) Placebo n=611 (2.82% PY) HR = 1.08 [95% CI 0.96-1.20] P=0.20 Pazienti con eventi(%) Ivabradina Placebo Tempo dalla randomizzazione (mesi) Numbers at risk Ivabradine 9550 9297 9077 8611 5570 Placebo 9552 9311 9130 8656 5649 Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430 3776 3749 1832 349 1836 365 Effetti sui sintomi (CCS class ≥II, n=12 049) P<0.01 Pazienti (%) 24.0 18.8 0.31 Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430 0.55 Rivascolarizzazione elettiva Ivabradina 2.8% Placebo 3.2% HR 0.89 Considerazioni Primo: il dosaggio • Più alto in SIGNIfY che in qualsiasi altro studio con ivabradina • Dose starter 7.5 mg bid, e titolazione a 10 mg bid se FC>60 bpm • 51% dei pazienti riceveva 10 mg bid, 27% dei pazienti riceveva 7.5 mg bid, e 22% dei pazienti riceveva 5 mg bid Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430 Considerazioni Secondo: uso concomitante di diltiazem, verapamil o altri inibitori del CYP 3A4 • In SIGNIfY, 1135 pazienti ricevevano diltiazem o verapamil, e 262 ricevevano potenti inibitori del CYP 3A4 • Escludendo questi pazienti il rischio vs placebo diminuiva (non significativo) Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430 Considerazioni Ipotesi Curva J CYP3A4 10 mg bid Dosaggio RCP Eventi Finestra terapeutica Frequenza Cardiaca Bradicardia SIGNIfY 17.9% Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430 4.6% in BEAUTIfUL Conclusioni Ivabradina va utilizzata indicate in scheda tecnica alle dosi Non va somministrata in concomitanza con Diltiazem, Verapamil o altri inibitori del CYP 3A4 Scompenso cardiaco BETA BLOCCANTI • Andranno usati, se non controindicati, in tutti i pazienti con scompenso sintomatico o con FE inferiore a 40%. • Se possibile iniziare cautamente il trattamento prima della dimissione. Classe 1ª evidenza A BETA BLOCCANTI • Chi l’ha detto? - il CIBIS II. - il COPERNICUS. - il MERIT HF. - il SENIORS. Questi trials hanno randomizzato oltre 11000 pazienti con scompenso sintomatico medio e severo, impiegando rispettivamente il bisoprololo, il carvedilolo, il metoprololo succinato CR ed il nebivololo. Il SENIORS considerava pazienti oltre i 70 anni. ß-Adrenergic Blockers 1.0 Carvedilol (n=696) 0.9 Survival 0.8 % p<0.001 0.7 I-II HF Placebo (n=398) Risk reduction = 65% 0.6 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Days US Carvedilol HF NEJM 1996; 334: 1349-55 ß-Adrenergic Blockers 1 Bisoprolol 0.9 11.8% 0.8 P< 0.00005 Survival Placebo ICCC NYHA III-IV n=2647 0.7 0.6 17.3% Annual Mortality: bisoprolol=8.2%; placebo=12% Mean Follow-up 1.4 years 0.5 CIBIS-II 0 Lancet 1999;353:9 200 400 Days 600 800 ß-Adrenergic Blockers Placebo 15 p=0.0062 Mortality % 10 Metoprolol 5 Risk Reduction 34% NYHA II-IV N=3991 0 0 MERIT-HF Lancet 1999; 353: 2001 3 6 9 12 Months 15 18 21 ß-Adrenergic Blockers 1 HR 0.77 (0.60 - 0.98) p<0.031 0.95 0.9 Carvedilol Survival 116 / 975 (12%) 0.85 0.8 LVD / HF Post AMI Placebo 0.75 151 / 984 (15%) 0.7 0 CAPRICORN Lancet 2001;357:1385 0.5 1 1.5 Years 2 2.5 ß-Adrenergic Blockers 100 90 80 Survival 70 % N = 2289 III-IV NYHA Carvedilol p=0.00014 35% RR 60 Placebo 50 0 COPERNICUS NEJM 2001;344:1651 4 8 12 16 Months 20 24 28 Disegno Popolazione Swedberg K, et al. Lancet 2010;376:875-85 Trattamenti Benefici sull’endpoint composito primario Endpoint composito primario= •Morte CV •Ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso(HF) (%) 40 Ivabradina Placebo - 18% 30 p<0.0001 20 Ivabradina n=793 (14.5%PY) Placebo n=937 (17.7%PY) HR = 0.82 10 0 Mesi 0 3 6 Swedberg K, et al. Lancet 2010;376:875-85 12 18 24 30 Ospedalizzazione per scompenso Morte per scompenso ivabradina ivabradina Benefici ottenuti con Ivabradina «on Top» alla normale terapia per il paziente con scompenso Swedberg K, et al. Lancet 2010;376:875-85 1186 pazienti SHIFT sono andati incontro a nuove ospedalizzazioni per scompenso durante lo studio Ivabradina Il trattamento con Ivabradina è stato associato significativamente a minori ospedalizzazioni Borer et al. Eur Heart J 2012; doi:10. 1093/eurheartj/ehs259 Ospedale= circa 80% Ivabradina nelle Linee Guida Linee Guida ESC per il trattamento del paziente scompensato Tutti i pazienti scompensati Qualità Di Vita “ … capacità di essere efficienti, sentirsi bene, godere degli aspetti sociali, emotivi, fisici ed intellettivi della vita … “ La qualità della vita nello scompenso Dottore….. • Respiro male • Non riesco a stare a letto, per respirare devo affacciarmi alla finestra • Non dormo ma mi appisolo solo in poltrona • Ho le gambe gonfie • Ho il cuore in gola • Non riesco a fare un passo I pazienti con scompenso cardiaco ricoverati in ospedale hanno una ridotta quantità e qualità della vita • 5% muore in ospedale durante la degenza • 15% muore entro 6 mesi dalla dimissione • 45% ritorna in ospedale almeno una volta entro 6 mesi dalla dimissione Centro Studi ANMCO - Firenze Valutazione della Qualità della Vita SF-36 Score (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Normale n=906 Juenger J, et al. Heart. 2002;87:235-241. Depressione n=502 Epatite n=70 Dialisi n=120 Scompenso cardiaco n=205 Qualità della vita nel paziente con scompenso cardiaco cronico SF-36 Score (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Popolazione normale n=906 Juenger J, et al. Heart. 2002;87:235-241. NYHA I NYHA II n=24 n=98 NYHA III n=83 No significant improvement in quality of life in CHF patients receiving beta-blockers (meta-analysis of 9 trials with 1954 pts) Dobre D, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16:152-159. The enigma of quality of life in patients with heart failure Paradox in congestive heart failure: • ACE inhibitors improve quality of life in heart failure modestly or only delay its progressive worsening • Beta-blockers do not affect quality of life • Therapies that significantly improve quality of life in heart failure (diuretics , inotropic agents) do not seem to be beneficial in relation to survival Quality of life in heart failure remains an open field, in which new therapies are required Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial Correlazione tra Frequenza Cardiaca e Qualità della Vita in pazienti con insufficienza cardiaca cronica. Risultati del sottostudio SHIFT Inger Ekman, Olivier Chassany, Michel Komajda, Michael Böhm, Jeffrey Borer, Ian Ford, Luigi Tavazzi, Karl Swedberg on behalf of the SHIFT Investigators Scopo del sottostudio sulla QdV * Valutare se la riduzione della Frequenza Cardiaca (FC) con ivabradina è associato ad un miglioramento della QdV ed parallelamente alla riduzione dell’endpoint primario dello SHIFT Metodo – Questionario sulla QdV * Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) È stato effettuato al basale, a 4, 12, e 24 mesi dopo la randomizzazione Green CP et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:1245-55. KCCQ Specifico per la patologia, 23 items, valutazione con un punteggio da 0 a 100 (il punteggio più alto = migliore QdV) Limitazioni fisiche sintomi (frequenza, intensità) Qualità della vita Attività sociale Capacità personali Punteggio clinico (CSS): limitazioni fisiche e sintomi Punteggio globale(OSS): CCS + qualità della vita e limitazioni delle attività sociali Popolazione del Sottostudio 2282 pazienti da 24 paesi con il questionario KCCQ autorizzato 161 esclusi 177 esclusi KCCQ valutato in 1944 pazienti 968 pazienti con ivabradina 976 pazienti con Placebo Durate media dello studio: 24.5 mesi; massimo: 29.3 mesi Incidenza dell’end point primario in relazione al punteggio del KCCQ nel gruppo Placebo (n=976) Incidenza eventi % P<0.001 <50 50-<75 ≥75 Tempo (mesi) n = 455 n = 807 n = 682 Incidence dell’ospedalizzazione per scompenso in relazione al KCCQ nel gruppo Placebo (n=976) Incidenza (%) P<0.001 <50 50-<75 ≥75 Time (months) Ivabradina ivabradina Sarullo F.M. et al. J. of Cardiov. Pharmac. and Ther. 2011; 15 (4): 349-355 Cos’è il VO2 di picco? Consumo di O2 al picco dello sforzo (cioè, misurato negli ultimi 30 secondi di esercizio). Nei pazienti scompensati rappresenta una valida misura della capacità di sforzo ed in più è un indicatore prognostico ivabradina Conclusioni Una peggiore qualità della Vita è associata ad un aumento di rischio CV. L’elevata Frequenza Cardiaca a riposo è associata ad una peggiore Qualità di Vita. La riduzione della FC con Ivabradina è associata al miglioramento della QdV con una correlazione diretta Heart Failure Congress 2011 PRO “I farmaci attualmente prescritti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca che aumentano la sopravvivenza, come i beta-bloccanti, migliorano solo lievemente la qualità della vita dei pazienti affetti da insufficienza cardiaca o non la migliorano affatto; al contrario, terapie come i diuretici migliorano la qualità della vita ma non hanno dimostrato effetti positivi per quanto concerne la sopravvivenza. Abbiamo bisogno di nuove terapie come l’ivabradina che è in grado di migliorare sia la qualità della vita, sia la sopravvivenza.” Prof. Karl Swedberg Grazie a voi ed a chi mi sopporta! 41 pazienti con SC classe NYHA II-III, FC 70 bpm, terapia standard, NO BB nei due mesi precedenti Bagriy AE, et al. ACC Congress 2013. Abstract L’aggiunta di PROCORALAN al trattamento con carvedilolo accorcia i tempi di titolazione del BB, permette il raggiungimento di una dose media più elevata e porta ad una maggiore riduzione della FC con miglioramento della capacità di esercizio Bagriy AE, et al. ACC Congress 2013. Abstract Procoralan - Benefici emodinamici alla base dei benefici clinici Contrattilità preservata LV wall stress (g/cm2) 700 Rilassamento preservato 450 salina Procoralan atenololo 200 -50 0 100 200 300 123 ms 233 ms* 195 ms*† 400 * P<0.05 vs salina † P<0.05 vs Procoralan Procoralan aumenta il tempo di perfusione diastolica Colin P et al Am S Physiol Heart Circ 2003; 284: H676-682 Procoralan - Benefici emodinamici alla base dei benefici clinici Stroke Volume Aumento dello Stroke volume e mantenimento della gittata De Ferrari GM et al. Eur Heart Fail. 2008;550-555 Procoralan in associazione al Beta-bloccante nel trattamento del paziente con scompenso cardiaco 2. Swedberg K. et al. LANCET 2010; 376:875-8 3. Cibis II investigators Lancet 1999 353: 9-13 Ivabradina Werdan et al. Clin Res Cardiol 2012; 101(5):365-373 2008 2013 2014 CARDIOPATIA ISCHEMICA e SCOMPENSO Quali schemi terapeutici seguire? Uso delle dosi indicate in scheda tecnica Non co-prescrivere a Diltiazem, Verapamil o altri inibitori del CYP 3A4 Riduzione del rischio coronarico osservato (HR > 70 bpm) Endpoint predefiniti HR Riduzione P rischio IM fatale 0.68 32% 0.114 Ospedalizzazione per IM 0.64 36% 0.001 Ospedalizzazione per IM 0.78 22% 0.023 0.77 23% 0.009 0.70 30% 0.016 o angina instabile Ospedalizzazione per IM o angina instabile o rivascolarizzazione Rivascolarizzazione coronarica Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816. Ivabradina su pazienti con CAD stabile, FE compromessa e angina All angina patients (n=1507) HR≥70 bpm (n=712) RRR P value RRR P value 24% 0.05 31% 0.06 Ospedalizzazione per IM 42% 0.02 73% 0.002 Rivascolarizzazione 0.19 59% 0.04 Endpoint primario Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30(19):2337-2345. 30% Mortalità CV RISULTATO NEUTRO Ivabradina n=329 (1.49% PY) Placebo n=301 (1.36% PY) HR = 1.10 [95% CI 0.94-1.28] P=0.25 Pazienti con eventi (%) Materiale formativo ad esclusivo uso interno Ivabradina Placebo Tempo dalla randomizzazione (mesi) Numbers at risk Ivabradine Placebo 9550 9382 9552 9405 Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430 9240 9284 8828 5755 3926 1914 366 8851 5822 3882 1910 386 IM non fatale RISULTATO NEUTRO Ivabradina n=351 (1.63% PY) Placebo n=339 (1.56% PY) HR = 1.04 [95% CI 0.90-1.21] P=0.60 Pazienti con eventi (%) Materiale formativo ad esclusivo uso interno Ivabradina Placebo Tempo dalla randomizzazione (mesi) Numbers at risk Ivabradine Placebo 9550 9552 9297 9078 8611 5570 3776 1832 349 9311 9130 8656 5649 3749 1836 365 Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430 +18% di endpoint primario nella sotto popolazione con angina CCS II-IV e trattata con ivabradina Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430 Materiale formativo ad esclusivo uso interno Endpoint composito primario nei sottogruppi considerati Riduzione media della FC Riduzione media= 9.7 bpm 95% CI [-10.0 ; -9.5] FC (bpm) 80 75 Placebo 70 65 Ivabradina 60 55 50 0 1 2 3 6 12 18 24 30 36 Tempo (mesi) Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430 42 Caratteristiche basali relative ai valori minimi, medi e alti del KCCQ media età, anni Maschi, % BMI, kg/m2 media FC bpm Pressione sistolica pressione diastolica Media FE % media eGFR mL/min/1.73m2 Classe NYHA II% Classe NYHA III% Classe NYHA IV% Caratteristiche Basali Ivabradine N=968 Placebo N=976 media età, anni 61 61 Maschi, % 75 77 BMI, kg/m2 28 28 media durata SC, anni 4 4 SC su base ischemica, % 65 63 NYHA classe II, % 59 57 NYHA classe III, % 40 42 NYHA classe IV, % 1 1 media della FE, % 28 28 Media della FC, bpm 80 80 Trattamenti al Basale Ivabradina N=968 Placebo N=976 Beta Bloccanti, % 90 91 ACE inibitori, % 81 83 Sartani, % 16 15 Diuretici, % 85 83 antagonisti dell’Aldosterone % 67 64 Digitale, % 19 19 Devices, % 5 7 Caratteristiche Basali Ivabradine N=968 Placebo N=976 media età, anni 61 61 Maschi, % 75 77 BMI, kg/m2 28 28 media durata SC, anni 4 4 SC su base ischemica, % 65 63 NYHA classe II, % 59 57 NYHA classe III, % 40 42 NYHA classe IV, % 1 1 media della FE, % 28 28 Media della FC, bpm 80 80 Trattamenti al Basale Ivabradina N=968 Placebo N=976 Beta Bloccanti, % 90 91 ACE inibitori, % 81 83 Sartani, % 16 15 Diuretici, % 85 83 antagonisti dell’Aldosterone % 67 64 Digitale, % 19 19 Devices, % 5 7 Caratteristiche Basali Ivabradine N=968 Placebo N=976 media età, anni 61 61 Maschi, % 75 77 BMI, kg/m2 28 28 media durata SC, anni 4 4 SC su base ischemica, % 65 63 NYHA classe II, % 59 57 NYHA classe III, % 40 42 NYHA classe IV, % 1 1 media della FE, % 28 28 Media della FC, bpm 80 80 Trattamenti al Basale Ivabradina N=968 Placebo N=976 Beta Bloccanti, % 90 91 ACE inibitori, % 81 83 Sartani, % 16 15 Diuretici, % 85 83 antagonisti dell’Aldosterone % 67 64 Digitale, % 19 19 Devices, % 5 7 Caratteristiche Basali Ivabradine N=968 Placebo N=976 media età, anni 61 61 Maschi, % 75 77 BMI, kg/m2 28 28 media durata SC, anni 4 4 SC su base ischemica, % 65 63 NYHA classe II, % 59 57 NYHA classe III, % 40 42 NYHA classe IV, % 1 1 media della FE, % 28 28 Media della FC, bpm 80 80 Trattamenti al Basale Ivabradina N=968 Placebo N=976 Beta Bloccanti, % 90 91 ACE inibitori, % 81 83 Sartani, % 16 15 Diuretici, % 85 83 antagonisti dell’Aldosterone % 67 64 Digitale, % 19 19 Devices, % 5 7 CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS MECHANISM OF ACTION IN ANGINA PECTORIS Decreased in myocardial oxygen demand Decrease in afterload Decrease in cardiac contractility ( V & D)* Increase in myocardial oxygen supply Increase in coronary blood flow * Verapamil & Diltiazem ß-Adrenergic Blockers Mechanism of action • Density of ß1 receptors • Inhibit cardiotoxicity of catecholamines • Neurohormonal activation • HR • Antiischemic • Antihypertensive • Antiarrhythmic • Antioxidant, Antiproliferative ß-Adrenergic Blockers Clinical Effects • Improve symptoms (only long term) • Reduce remodelling / progression • Reduce hospitalization • Reduce sudden death • Improve survival