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Clodronato meccanismi d`azione
1 Clodronato meccanismi d’azione Inibizione del riassorbimento osseo Attività antinfiammatoria 2 Inibizione del riassorbimento osseo Osteoclasti e riassorbimento osseo Osteoclasto H+: protoni EP: enzimi proteolitici H+ H+ EP EP H H + + H+ EP H + H + EP Matrice ossea Protoni: erosione della matrice minerale ossea Enzimi proteolitici: lisi della matrice organica Lehenkari PP et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite. Mol Pharmacol 2002; 62 (5): 1255-1262. 3 Inibizione del riassorbimento osseo Formazione endocellulare del metabolita attivo Osteoclasto Clodronato ATP Adenosin trifosfato Aminoacil tRNA sintetasi AppCCl2P ATP Mitocondri ATP ATP Matrice ossea Internalizzazione del clodronato Metabolismo e coniugazione con ATP ad opera dell’enzima aminoacil tRNA sintetasi Metabolita attivo: AppCCl2p (adenosina-5’-[β,γ-diclorometilene] trifosfato) Lehenkari PP et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite. Mol Pharmacol 2002; 62 (5): 1255-1262. 4 Inibizione del riassorbimento osseo Azione citotossica di AppCCl2p Osteoclasto Mitocondrio ATP Adenosin trifosfato ADP Adenosin difosfato ANT AppCCl2P Mitocondri Inibizione di ANT (ADP/ATP translocasi) ATP ADP ATP ADP Matrice ossea Internalizzazione mitocondriale di AppCCl2p Blocco dell’enzima ANT nella membrana mitocondriale interna (ADP/ATP translocasi) Inibizione del trasporto energetico dai mitocondri alla cellula Lehenkari PP et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite. Mol Pharmacol 2002; 62 (5): 1255-1262. Inibizione del riassorbimento osseo Effetti del clodronato sulla struttura degli osteoclasti Osteoclasto Matrice ossea Distruzione dell’orletto increspato (adesione tra osteoclasta e matrice ossea) Distruzione dello scheletro endocellulare di actina Apoptosi (morte cellulare) Lehenkari PP et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite. Mol Pharmacol 2002; 62 (5): 1255-1262. 5 6 Attività antinfiammatoria Macrofagi e infiammazione Liquido sinoviale Macrofagi Noxae flogogene Citochine Attivazione NF-κB Chemochine Articolazione Gli stimoli flogogeni inducono nei macrofagi l’attivazione del NF-κB (Nuclear Factor-κB) Il NF-κB attiva i siti del DNA deputati alla sintesi di citochine e di chemochine Le citochine (IL-1β, IL-6, TNF-α) hanno prevalentemente effetto proinfiammatorio, immunostimolante e stimolano il riassorbimento osseo Le chemochine reclutano nuovi leucociti nel sito flogistico Koay MA et al. Macrophages are necessary formaximal Nuclear Factor-κB activation in response to endotoxin. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26: 572-578. Itoh F et al. Effects of clodronate and alendronate on local and systemic changes in bone metabolism in rats with adjuvant arthritis. Inflammation 2004; 28: 15-21. 7 Attività antinfiammatoria Attività antinfiammatoria del clodronato I-κB I-κB + AppCCl2p NF-κB inattivo I-κB I-κB inattivo NF-κB attivo NF-κB inattivo L’ NF-κB è presente nel citoplasma in forma inattiva L’attivazione avviene tramite la degradazione enzimatica dell’inibitore del kB (I-kB) indotta dagli stimoli flogogeni Il clodronato, nella forma del suo metabolita attivo AppCCl2p, si lega all’enzima I-κB e ne inibisce l’azione Koay MA et al. Macrophages are necessary formaximal Nuclear Factor-κB activation in response to endotoxin. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26: 572-578. Itoh F et al. Effects of clodronate and alendronate on local and systemic changes in bone metabolism in rats with adjuvant arthritis. Inflammation 2004; 28: 15-21. 8 Attività antinfiammatoria Attività antinfiammatoria del clodronato Noxae flogogene Clodronato Attivazione NF-κB Citochine Chemochine Il clodronato esercita un’azione antinfiammatoria per inibizione della liberazione di citochine e di chemochine da parte dei macrofagi Koay MA et al. Macrophages are necessary formaximal Nuclear Factor-κB activation in response to endotoxin. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26: 572-578. Itoh F et al. Effects of clodronate and alendronate on local and systemic changes in bone metabolism in rats with adjuvant arthritis. Inflammation 2004; 28: 15-21.