19 lezione Diabete in età pediatrica

DIABETE MELLITO
IN ETA’
PEDIATRICA
Criteri di diagnosi
Sintomi di diabete e/o glucosio plasmatico >200mg/dl
glicemia a digiuno > 126 mg/dl
glicemia 2 h >200 mg/dl durante OGTT
Questi criteri dovrebbero essere confermati
ripetendo i tests in giorni diversi
ADA Consensus Statements, Diabetes Care, 2000
•
•
•
•
•
•
•
Diabete Tipo I
Diabete Tipo II
Mody
Diabete neonatale
Diabete Mitocondriale
Sindromi genetiche
Diabete secondario
IL D IAB ETE GIOVAN ILE
Frequenza
E re
dita rietà
Clinica
Dia bete 95%
tipo 1
Poligenica
In sulino-dipen dente
Più comu n emalattia
cronica dell’ infan zia
Eziologia autoimmu n e
Dia bete
tipo 2
Poligenica
Difetto n ell’ azion e e
in crezion e d’ insulin a
Associato a obesità
M on ogenica
Diabete tipo adulto a
in sorgen za igovanile
MODY
<1%
• DIABETE MELLITO NEONATALE
iperglicemia entro il 1° mese di vita (mediana 3
gg), in bambini a termine; richiede trattamento
insulinico.
• Incidenza 1:400000/1:500000 nati vivi
• Diabete neonatale transitorio
• Diabete neonatale permanente
• Diabete mellito tipo1 ad insorgenza
precoce
• Difficilmente differenziabili clinicamente:
- basso peso alla nascita,
- assenza di segni di immunità anti betacellula
- HLA non particolare
- assenza o minima presenza di acetone
- necessità di terapia insulinica
• Pochissime segnalazioni di complicanze
microangiopatiche
Diabete neonatale permanente
• 34-50%: Mutazione gene KCNJ11 codificante
Kir6.2 (subunità del canale del potassio ATPsensibile)
• Mutazione gene FOXP3 (IPEX)
• Delezione gene IPF1 (agenesia pancreas)
• Mutazione gene EIF2AK3 (Wolkott-Rallison)
• Omozigosi mutazione Glucokinasi
• Altre sindromi senza definizione genetica
(ipereattività fosforibosil-ATP-fosfatasi X
linked, associato a ipoplasia cerebellare)
La presenza di determiate
mutazioni
riducono
la
capacità della beta cellula
di
secenere
insulina
predisponendo il soggetto a
sviluppare diabete mellito
neonatale
permanente
e
transitorio.
Mutazioni attivanti nel gene
codificante
la
regione
Kir6.2 sono state associate
anche a disordini neurologici
come epilessia, debolezza
musco-lare e ritardo dello
sviluppo
Ruolo delle sulfaniluree
immunodysregulation,
polyendocrinopathy,
La mutazione attivante Kir6.2 aumenta la
probabilità enteropathy,
del
canale Xdilinked
rimanere
nella
configuraizone
aperta;
questo
inibisce
secrezione insulinica dalle betacellule.
La
somministrazione
della
tolbutamide
aumenta la probabilità
di chiusura del canale
favorendo quindi la
secrezione insulinica
dalle betacellule.
la
Diabete tipo 2
Numerosi studi epidemiologici confermano
che il diabete di tipo 2 sta assumendo i
connotati di un’emergenza sanitaria mondiale,
rivelandosi negli
ultimi anni sempre
piu’
frequente anche nella popolazione pediatrica.
Giappone
incidenza annuale con screening urinario del glucosio:
• -7,3/100.000
1976-1980
• -12,1/100.000
• -13,9/100.000
1981-1985
1991-1995
USA
Clinical Pediatrics,1998
incidenza annuale nell’area di Cincinnati
• -0,7/100.000
• -7,2/100.000
1982
1994
J.Pediatrics,1996
•
•
BMI > 95° ple
 OGTT: 25% dei bambini e 21% degli adolescenti
• DIABETE TIPO 2: 4% degli adolescenti
• FATTORI DI RISCHIO:
insulino-resistenza
iperinsulinemia
iperproinsulinemia
s. ovaio policistico
NEJM, 2002
•
•
•
•
•
710 bambini obesi italiani
Range età: 6-18 anni
BMI:
35+/- 6
61% familiarità per obesità e 50% per diabete
OGTT:
4,5 %
Diabetes Care 2003
Incidenza per 100000 nati vivi
Incidenza del diabete di tipo 1
50
40
1990-97
30
1980-89
1970-79
20
1960-69
10
1950-59
0
1
4
7
10 13 16 19 22 25 28 31
Età alla diagnosi
Diabetologia 2002
Disregolazione
immunitaria
Fattori
ambientali
Massa b-cellulare
IAA
Interazione
tra
suscettibili
tà
genetica
e
resistenza
GADA ICA
Insulite
e sensibilità
delle beta-cellule
al danno
Perdita 1° fase
risposta insulinica
(IVGTT)
Intolleranza
glucidica Assenza di
peptide-C
Diabete
clinico
Prediabete
Tempo
Lancet, 2001
Fattori ambientali di rischio
• Latte vaccino e altre proteine
Nei neonati allattati al seno per meno di 3-4 mesi il
rischio per DMT1 è di 1,5 volte superiore a quello dei
neonati allattati al seno più a lungo
• Assunzione di nitrati/nitriti
I composti nitrosaminici sono tossici per le beta-cellule
• Deficit di vitamina D
Per alcuni studi la supplementazione di vit.D nel lattante
porterebbe ad una diminuzione significativa del rischio di
DMT1
• Infezioni virali
I virus potenziali promotori del danno beta-cellulare
attraverso l’attivazione di fenomeni autoimmunitari sono:
virus della rosolia ed enterovirus (polio, echo, coxackie A
e B)
RISCHIO FAMILIARE
• Popolazione generale
0.1%
• Gemelli identici
35%
• Fratelli HLA identici
15%
• Fratelli HLA aploidentici
5%
• Fratelli HLA non identici
1%
• Genitori
3%
• Figlio di padre IDDM
6%
• Figlio di madre IDDM
2%
Manifestazioni cliniche
all’esordio
•
•
•
•
•
•
CLASSICO
poliuria con nicturia
polidipsia
disidratazione
calo ponderale
polifagia
astenia
•
•
•
•
•
CHETOACIDOSI
respiro di Kussmaul
alito acetonemico
tachicardia
ipotensione
cute sollevabile in
pliche
Chetoacidosi diabetica
Sintomi
• Poliuria, polidipsia, enuresi, disidratazione
• Polifagia, calo ponderale, astenia
• Vulvovaginite da Candida, dolori
addominali
• Respiro di Kussmaul, letargia, coma
Chetoacidosi diabetica
più frequenti ‘diagnosi’ di accettazione
•
•
•
•
Asma
Appendicite
Vomito acetonemico
Infezione delle vie urinarie
Chetoacidosi diabetica
Scopi della terapia
• Espansione volume intravascolare
(fluidi)
• Correzione elettroliti depleti
(potassio, fosfati, sodio)
• Arresto dello scompenso metabolico
(insulina)
Chetoacidosi diabetica
Complicanze
•
•
•
•
Ipoglicemia
Ipopotassiemia
Ipocalcemia
Edema cerebrale
Chetoacidosi diabetica
Edema cerebrale
• Esordio: in corso di reidratazione
• Evoluzione: danni permanenti o exitus
(50%)
• Fattori di rischio: età<5 anni; grave
acidosi; pOsm> 320 mOsm/L; decremento
sodio durante reidratazione; velocità
infusione liquidi > 4 L/mq/die
Life Table
Celiac Disease
Patients free from events (%)
100
98
Endomysium Antibodies
96.7
96
94
92
95.8
94.7
93
94.5
91.7
92.8
90
91.1
88
88.8
86
86.2
84
82
Onset 1
2
3
4
5
6
Follow-up (years)
Diabete mellito insulinodipendente in età pediatrica
TERAPIA
OBIETTIVI
Glicemie preprandiali
Glicemie postprandiali
Emoglobina glicosilata
80 - 120 mg/dl
< 180 mg/dl
< 8 % (vn < 6%)
Prevenzione complicanze acute e croniche
Garantire normale qualita’ di vita
Supporto di un Team diabetologico
• Centro
diabetologico,
infermiera
specializzata, dietista, psicologo
• Visita di controllo periodica
• Possibilità di consulto telefonico o
telematico
• Programmi di educazione continua (ex.
campi scuola, incontro con associazioni)
Alimentazione
•
•
•
•
Incoraggiare stili di vita salutari
Regolarita’ nell’assunzione del cibo
Dieta normocalorica per l’età
40-60% carboidrati, 30-35% grassi, 1015% proteine
• Limitazione degli zuccheri semplici
Esercizio Fisico
• Una regolare attivita’ fisico-sportiva
permette di conservare una buona
funzionalita’
cardio-circolatoria
e
respiratoria,
aumentare
la
forza
muscolare,
diminuire
il
fabbisogno
insulinico giornaliero
TERAPIA INSULINICA
• Dalla scoperta dell’insulina nel 1922 sono
stati fatti numerosi progressi dapprima
nell’estrazione dal pancreas di animale e
successivamente nella produzione sintetica in
laboratorio
• Attualmente in commercio insulina umana
ottenuta
con
la
biologia
molecolare
(concentrazione 100U/ml)
• Diversi tipi: ultrarapida, pronta o rapida,
lenta, analogo lenta, ultralenta, premiscelata
• Diverse modalita’ di iniezione (siringhe,
penne, microinfusori)
Novità in terapia
• Utilizzo analoghi rapidi e analoghi
ritardati
• Utilizzo domiciliare del microinfusore
• Nuove vie di somministrazione insulinica
• Sviluppo tecnologico nella gestione del
monitoraggio glicemico
TERAPIA INSULINICA
Insulina rapida
• Inizio attività
1/2ora dall’iniezione
• Picco d’azione
dopo 2-3 ore
• Durata totale
5-6 ore
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1/2
2
6
ore
TERAPIA INSULINICA
Insulina ultrarapida - Analogo
• Inizio attività
5-10 min.dall’iniezione
• Picco d’azione
dopo 1 ora
• Durata totale
3-4 ore
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
5’
1
4
ore
Vantaggi clinici analogo rapido
• Riduzione dell’iperglicemia postprandiale
• Eliminazione del tempo di attesa dal pasto
• Maggiore flessibilità e possibilità di rapida
correzione iperglicemia
• Migliore risposta all’esercizio fisico
• Maggiore compliance
Svantaggi
• Breve durata di azione che determina
una iperglicemia dopo 4 ore dal pasto
• Necessità di associare lenta NPH
( rapporto 2:1) oppure di aumentare il
numero di iniezioni giornaliere
• Non
riportato
miglioramento
significativo del controllo metabolico
(HbA1c)
TERAPIA INSULINICA
Insulina lenta
• Inizio attività
1-2 ore dall’iniezione
• Picco d’azione
dopo 5-6 ore
• Durata totale
10-12 ore
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
2
6
12
ore
Analogo lento glargina
• Insulina lenta ottenuta con l’aggiunta di
due arginine C terminali e la sostituzione
di asparagina con glicina alla posizione 21
• Questo modifica le caratteristiche
isoelettriche dell’insulina che precipita
nei
tessuti
e
viene
lentamente
riassorbita
• Ottenuta con biologia molecolare da E.
coli
RISULTATI
• Azione dopo 2- 4h, e a plateau senza picco per
12 h
• Determina una migliore glicemia a digiuno, una
riduzione dell’HbA1c del 0.14% e una
significativa riduzione ipoglicemie notturne (33
vs 55%)
TERAPIA INSULINICA
Schemi insulinici
• Prima di
colazione
ultrarapida (15 %) +
lenta (35) %
• Prima di pranzo
ultrarapida (15 %)
• Prima di cena
ultrarapida (20 %) +
lenta (15) %
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
colazione pranzo
cena
TERAPIA INSULINICA
Schemi insulinici
• Prima di
colazione
rapida (15 %) +
lenta (35 %)
• Prima di pranzo
rapida (15 %)
• Prima di cena
rapida (20 %)
•
Prima di
coricarsi
lenta (15 %)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
colazione pranzo
cena
TERAPIA INSULINICA
Schemi insulinici
• Prima di
colazione
ultrarapida (15 %) +
lenta (15) %
• Prima di pranzo
ultrarapida (15 %) +
lenta (20) %
• Prima di cena
ultrarapida (20 %) +
lenta (15) %
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
colazione pranzo
cena
Utilizzo del microinfusore (CSII)
nell’infanzia e nell’adolescenza
• Dispositivo
programmabile
per
la
somministrazione in modo continuo di un
flusso basale di insulina e di boli
preprandiali
• Anno
2000:
Disponibilità
infusori
compatti, affidabili, con ritmi variabili ed
allarmi. Possibilità utilizzo analogo insulina
rapida