Linee Guida in materia di Procreazione Medicalmente Assistita

Università degli Studi di Roma“Tor Vergata”
L’Iter diagnostico della coppia
infertile: revisione critica
Luisa Casadei
Fondazione PTV -Policlinico Tor Vergata
U.O.C di Ginecologia Direttore Prof. E. Piccione
Centro di Sterilità e Infertilità di Coppia
INFERTILITA’ di coppia da 4 aa
Un TC nel 2003
Spermiogramma del 25/10/2008: Volume 1ml, Concentrazione 15x106
di spermatozoi/ml, motilità progressiva a 2 ore 10%, morfologia
normale 30%, 10-12 leucociti per campo visivo
Ecografia pelvica transvaginale del 27/11/2008: fibrosi diffusa, mioma
intramurale a saliensa sottomucosa di 35 mm
Tampone vaginale del 3/02/2009 positivo per micoplasma e candida
1) Quali dati anamnestici mancano?
2) Di che tipo di infertilità si tratta?
3)Quali indagini possiamo ancora fare?
4) Che tipo di iter diagnostico-terapeutico possiamo proporre?
STERILITA’ di coppia da 1 anno
nessuna precedente gravidanza
Sospetto utero malformato all’ISG del 25/10/2007
Spermiogramma del 12/05/2006:
Volume 3 ml, Concentrazione100x106 di spermatozoi/ml, motilità
progressiva a 2 ore 25%, morfologia normale 40%
1) Quali dati anamnestici mancano?
2) Di che tipo di infertilità si tratta?
3)Quali indagini possiamo ancora fare?
4) Che tipo di iter diagnostico-terapeutico possiamo proporre?
Infertilità da 2 anni
Giovane donna di 25 aa,Amenorrea secondaria da 3 mesi
generalmente cicli ogni 35-50 giorni, nessuna precedente gravidanza
Spermiogramma 15/12/2008: Volume 3 ml, Concentrazione20x106 di
spermatozoi/ml , motilità progressiva a 2 ore 25%, morfologia
normale 40%
1) Quali dati anamnestici mancano?
2) Di che tipo di infertilità si tratta?
3)Quali indagini possiamo ancora fare?
4) Che tipo di iter diagnostico-terapeutico possiamo proporre?
Legge 19 febbraio 2004, n. 40
“Norme in materia di procreazione medicalmente assistita”
ART. 1.
(Finalità)
1.
2.
Al fine di favorire la soluzione dei problemi riproduttivi
derivanti dalla sterilità o dalla infertilità umana è
consentito il ricorso alla procreazione medicalmente
assistita, alle condizioni e secondo le modalità previste
dalla presente legge, che assicura i diritti di tutti i
soggetti coinvolti, compreso il concepito.
Il ricorso alla procreazione medicalmente assistita è
consentito qualora non vi siano altri metodi terapeutici
efficaci per rimuovere le cause di sterilità o infertilità
Legge 19 febbraio 2004, n. 40
“Norme in materia di procreazione medicalmente assistita”
ART. 4.
(Accesso alle tecniche)
1.
Il ricorso alle tecniche di PMA è consentito solo quando sia accertata
l’impossibilità di rimuovere le cause impeditive della procreazione ed è
comunque circoscritto ai casi di sterilità o di infertilità inspiegate
documentate da atto medico nonché ai casi di sterilità o di
infertilità da causa accertata e certificata da atto medico.
2.
Le tecniche di PMA sono applicate in base ai seguenti principi:
a)
gradualità, al fine di evitare il ricorso ad interventi aventi
un grado di invasività tecnico e psicologico più gravoso per
i destinatari, ispirandosi al principio della minore
invasività
Consenso informato, da realizzare ai sensi dell’articolo 6
E’ vietato il ricorso a tecniche di procreazione medicalmente assistita di
b)
c)
tipo eterologo
Affinchè le decisioni cliniche risultino
ottimali è necessario che si faccia un
“uso coscenzioso, esplicito e giudizioso
delle migliori evidenze, aggiornate dalla
letteratura
La medicina basata sull’evidenza.
Uso della letteratura scientifica nella medicina clinica.
Bollettino d’informazione sui farmaci, nr 127,11/02/2004
Ministero della Salute
Definition of infertility
The general definition of infertility is a lesser capacity to
conceive than the mean capacity of the general
population. The specific definition of infertility is inability
of a couple to conceive after 1 year of sexual intercourse
without contraception. Fecundability is defined as the rate
of conception occurring in a population in a given time
period. The monthly conception rate of normal fertile
couples is ~20%. In addition fecundability steadily
decreases with increasing age of the female partner
beyond the age of 31 years
van Noord-Zaadestra et al., 1991
Definition of infertility
Infertile couples can be characterized in two groups, i.e.
those unable to conceive without therapy and those who
are hypofertile, but who, with time, will probably
conceive without therapy. Examples of the former group
are women with complete tubal occlusion or anovulation
and men who are azoospermic. Examples of the latter
group include women with mild endometriosis, men
with oligozoospermia and couples with unexplained
infertility.
ESHRE Capri Workshop, 1996
ESHRE Capri Workshop Group
Hum Reprod Update 10(4): 295-307, 2004
Età della donna
Anamnesi gravidanze
Durata infertilità
Importanti indicatori prognostici
Linee Guida in materia di Procreazione
Medicalmente Assistita
I) INSEMINAZIONE CON O SENZA INDUZIONE MULTIPLA
DELL'OVULAZIONE
Vengono in questa sede prese in considerazione le inseminazioni
sopracervicali che consistono nell'introduzione degli spermatozoi in
utero (IUI), in peritoneo (IPI), oppure mediante perfusione tubarica
(FSP). In questi tipi di inseminazione è necessaria idonea
preparazione del campione seminale.
Indicazioni
1. sterilità inspiegata;
2. infertilità maschile di grado lieve - moderato;
3. endometriosi I-II stadio e casi selezionati di III-IV stadio della
classificazione American Fertility Society (AFS) in particolare dopo
intervento chirurgico;
4. ripetuti insuccessi di induzione della gravidanza con stimolazione
dell'ovulazione e rapporti mirati;
5. patologie sessuali e coitali che non hanno trovato giovamento
dall'inseminazione intracervicale semplice;
6. fattore cervicale.
Linee Guida in materia di Procreazione
Medicalmente Assistita
Il principio seguito nella stesura di queste linee guida è quello di
utilizzare in prima istanza le opzioni terapeutiche piu' semplici,
meno invasive e meno onerose, tenendo in debito conto l'età
della donna.
INSEMINAZIONE CON O SENZA INDUZIONE MULTIPLA
DELL'OVULAZIONE
In caso di induzione della crescita follicolare multipla:
- è obbligatorio un monitoraggio ecografico e/o ormonale al
fine di ridurre il rischio di gravidanze multiple e di sindrome di
iperstimolazione ovarica severa;
- alle coppie con un problema di infertilità maschile lieve,
sterilità inspiegata o endometriosi minima o moderata
possono essere offerti fino a sei cicli monitorizzati di
inseminazioni intrauterine perchè questo protocollo
aumenta le possibilità di ottenere una gravidanza.
Si ritiene che nell’infertilità inspiegata l’IUI associata alla
COH consenta di raggiungere una percentuale di gravidanza
cumulativa simile a quella ottenuta con le tecniche di
procreazione medicalmente assistita (PMA) maggiori come la
fecondazione in vitro (FIVET)
Dodson WC, Whitesides DB, Hughes CL Jr, Easley HA III, Haney AF.
Superovu1ation with intrauterine insemination in the treatment of infertility:
a possible alternative to gamete intrafallopian transfer and in vitro
fertilization. Fertil Steril 1987; 48: 441-445
Mills MS, Eddowes HA, Cahill DJ, Fahy UM, Abuzeid MIM, Dermott AMc,
Hull MGR. A prospective controlled study of in-vitro fertilization, gamete
intra-fallopian transfer and intrauterine insemination combined with
superovu1ation. Hum Reprod 1992; 7: 490-494
Goverde AJ, Mc Donnell J, Vermeiden JPW, Schats R, Rutten FFH,
Schoemaker J. Intrauterine insemination or In-Vitro fertilisation in idiopatic
subfertility and male subfertility: a randomised trial and cost-effectiveness
analysis. The Lancet 2000; 355: 13- 18
Linee Guida in materia di Procreazione
Medicalmente Assistita
II) FECONDAZIONE IN VITRO E TRASFERIMENTO
DELL'EMBRIONE (FIVET)
Indicazioni
1. fattore tubo-peritoneale: patologia tubarica acquisita o congenita
(precedente gravidanza ectopica, precedenti aborti tubarici, anamnesi
positiva per flogosi pelvica, interventi chirurgici sulla pelvi);
2. infertilità maschile di grado moderato: quando il trattamento
medico - chirurgico o inseminazioni intrauterine non hanno dato
risultati o sono stati giudicati non appropriati;
3. endometriosi di III o IV grado;
4. endometriosi se la chirurgia o le inseminazioni intrauterine non
hanno dato risultati o sono state giudicate non appropriate;
5. infertilità inspiegata se il trattamento precedente (es: cicli di
inseminazione) non ha dato risultati o è stato giudicato non
appropriato;
6. seme crioconservato in relazione alla qualità seminale successiva
allo scongelamento;
- fallimento dell'iter terapeutico a bassa tecnologia.
Linee Guida in materia di Procreazione
Medicalmente Assistita
III) MICROINIEZIONE INTRACITOPLASMATICA DELLO
SPERMATOZOO (ICSI)
Indicazioni
1. infertilità maschile di grado severo;
2. azoospermia ostruttiva e secretiva (spermatozoi
testicolari o epididimari);
3. mancata o ridotta fertilizzazione in precedenti cicli
di fertilizzazione in vitro (FIV);
4. ovociti scongelati;
5. ridotto numero di ovociti;
6. seme crioconservato in relazione alla qualità
seminale successiva allo scongelamento.
Linee Guida in materia di Procreazione
Medicalmente Assistita
IV) TRASFERIMENTO INTRATUBARICO DI GAMETI O
EMBRIONI
La tecnica è stata utilizzata per le stesse indicazioni previste per le
metodiche a bassa tecnologia (e richiede la normalità morfofunzionale di almeno una tuba). La GIFT è un protocollo efficace in
coppie con infertilità sine causa. Va accolta l'opzione preferenziale
della donna per la GIFT, anche laparoscopica, ove tale opzione sia
motivata dal desiderio di evitare una fecondazione extracorporea.
Non esistono studi prospettici randomizzati che dimostrino una
migliore efficacia del trasferimento intratubarico di zigoti od
embrioni rispetto al loro trasferimento in utero.
Linee Guida in materia di Procreazione
Medicalmente Assistita
V) PRELIEVO DI GAMETI DAL TESTICOLO
è compito dello specialista andrologo, o urologo con
competenze andrologiche, valutare l'opportunità o meno di un
trattamento specifico medico oppure chirurgico/endoscopico
disostruttivo o di ricanalizzazione delle vie seminali o di
correzione della patologia genitale in atto e di scegliere la
tecnica di recupero di spermatozoi piu' appropriata stabilendo
quale sia la soluzione terapeutica piu' efficace, conveniente e
meglio accettata dall'uomo e dalla coppia.
Linee Guida in materia di Procreazione
Medicalmente Assistita
Il principio seguito nella stesura di queste linee guida è quello di
utilizzare in prima istanza le opzioni terapeutiche piu' semplici,
meno invasive e meno onerose, tenendo in debito conto l'età
della donna.
a) nei casi in cui sia presente o sia sospettato uno specifico difetto
genetico che si associa con infertilità maschile, ad esempio agenesia
congenita mono o bilaterale dei vasi deferenti (CBAVD), deve essere
predisposta una consulenza genetica e condotta una serie di
indagini specifiche;
b) nei casi in cui l'indicazione alla ICSI sia costituita da un deficit
qualitativo grave del liquido seminale o da una azoospermia non
ostruttiva deve essere effettuato un cariotipo del partner
maschile;
c) i test per l'accertamento di microdelezioni del cromosoma Y
devono essere richiesti in casi selezionati caratterizzati da
azoospermia o grave oligospermia (< 5 mil/ml).
Optimal use of infertility diagnostic tests and
treatments
The ESHRE Capri Workshop Group
Human Reproduction, Vol. 15, No. 3, 723-732, March 2000
Genetic aberrations have been observed in infertile women and
men.
These genetic anomalies include:
(i)numerical chromosomal anomalies [e.g. Turner syndrome
(45,X) or Klinefelter syndrome (47,XXY)];
(ii)structural chromosomal aberrations;
(iii)microdeletions on the long arm of the Y chromosome; and
(iv)gene mutations in several monogenic conditions (Mak and
Jarvi, 1996 ; Van Assche et al., 1996 ; Meschede and Horst, 1997 ;
Vogt, 1997; Chandley, 1998 ).
Genetic tests are part of the diagnostic work-up of
infertile individuals.
Classic Infertility Evaluation
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Evaluation of ovulation
Evaluation of male factor (semen analysis)
Evaluation of fallopian tubes (hysterosalpingogram)
Evaluation of the cervix (postcoital test)
Late luteal endometrial biopsy
Evaluation of the peritoneal cavity (laparoscopy)
Silverberg K.M., 2000
Clin. Obstet.Gynecol. 43: 844-833
Valutazione dell’ ovulazione
1. Grafico della temperatura basale
2. Valutazione del picco preovulatorio
dell’ormone luteinizzante (LH)
3. Dosaggio del progesterone plasmatico in fase
medio-luteinica
4. Monitoraggio ecografico follicolare seriato
Valutazione dell’ ovulazione
1. Grafico della temperatura basale
E’ il metodo più economico ma più variabile.
E’ basato sull’osservazione che il progesterone prodotto dal corpo luteo
causa un incremento della temperatura basale di circa un grado
a)
b)
c)
d)
Non dà alcuna informazione sulle dimensioni follicolari
prima dell’ovulazione
Dà soltanto informazioni retrospettive e non può essere
utilizzata per programmare un’inseminazione o un
rapporto sessuale mirato
È stato dimostrato che si correla molto poco con il
monitoraggio ecografico dello sviluppo follicolare e
dell’ovulazione
Non dà informazioni sulla deiscenza follicolare e sul
rilascio dell’ovocita
Valutazione dell’ ovulazione
2. Valutazione del picco preovulatorio
dell’ormone luteinizzante (LH)
E’ un metodo indiretto per valutare l’ovulazione.
a)
b)
c)
Il picco ematico dell’LH si verifica 36-40 ore prima
dell’ovulazione,
L’incremento dell’LH può essere evidenziato nelle urine
circa 24-36 ore prima dell’ovulazione
Con questa valutazione si possono programmare sia i
rapporti mirati che l’inseminazione intrauterina, ma
come la TB non dà informazioni sulla crescita e la
deiscenza follicolare
Valutazione dell’ ovulazione
3. Dosaggio del progesterone plasmatico
in fase medio-luteinica
a)
b)
c)
d)
Il dosaggio plasmatico del progesterone circa 7
giorni dopo l’ovulazione (picco) consente di
verificare la presunta ovulazione
L’esatto livello plasmatico di progesterone da
considerare prognostico è controverso
Molte ricerche suggeriscono che in un ciclo naturale
livelli di 5 ng/ml o più sarebbero indicativi di
ovulazione avvenuta
Dà solo un’informazione retrospettiva del ciclo in
corso
Valutazione dell’ ovulazione
4. Monitoraggio ecografico follicolare seriato
a)
L’ecografia pelvica transvaginale consente un
monitoraggio della crescita follicolare (1-2 mm al giorno)
e conferma il collasso follicolare (e quindi il presunto
rilascio dell’ovocita)
b)
Quando usata insieme alla valutazione del picco dell’LH
dà informazioni sia sulla crescita e deiscenza follicolare
che sul “time” per un rapporto mirato o
un’inseminazione intrauterina.
c)
È ritenuto il metodo più costoso per documentare
l’ovulazione
Valutazione del fattore maschile
Spermiogramma
Volume seminale
pH
Spermatozoi/ml
Spermatozoi/eiaculato
Motilità
Morfologia
Leucociti
> 2 ml
7.2-7.8
> 20x106
> 40x106
> 25% con motilità progressiva rapida
>50% con motilità progressiva lenta e rapida
> 30% con morfologia normale
< 1x106
E’ necessario eseguire almeno due spermiogrammi
per fare una corretta diagnosi
WHO 1992
Valutazione delle tube di Falloppio
Isterosalpingografia
L’isterosalpingografia rappresenta ancora una “pietra
angolare” nella valutazione dell’infertilità femminile
E’ una metodica diagnostica efficace per verificare l’occlusione
sia prossimale che distale delle tube di falloppio
Consente, inoltre, di identificare anomalie strutturali uterine
(Polipi endometriali, fibromi, setti e altre anomalie mülleriane)
Diversi studi e l’esperienza clinica ne suggeriscono anche dei
benefici terapeutici
Valutazione delle tube di Falloppio
Sonoisterografia
E’ una metodica alternativa molto valida per
studiare la cavità uterina, ma la sua efficacia
rispetto all’isterosalpingografia nel confermare
la pervietà tubarica deve essere ancora ben
stabilita
Silverberg K.M., 2000
Clin. Obstet.Gynecol. 43: 844-833
Optimal evaluation of the morphology of the uterus
and the tubes
Sonohysterography and sonosalpingography, elements of
the same procedure, are increasingly being used and being
demonstrated to be effective, particularly when used with
saline or contrast materials
Holz et al., 1997 ; Vercellini et al., 1997 ; Hamilton et al., 1998; Boudghene et
al.,2001; Case et al. 2003; Exacoustos et al. 2003; Ekerhovd et al.,2004
It seems that the primary investigation of the morphology
of the uterus and tubes should be by hysterosalpingography.
The ESHRE Capri Workshop Group
Hum Reprod, 2000
Classic Infertility Evaluation
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Evaluation of ovulation
Evaluation of male factor (semen analysis)
Evaluation of fallopian tubes (hysterosalpingogram)
Evaluation of the cervix (postcoital test)
Late luteal endometrial biopsy
Evaluation of the peritoneal cavity (laparoscopy)
Silverberg K.M., 2000
Clin. Obstet.Gynecol. 43: 844-833
Evaluation of the cervix (postcoital test)
Poiché il postcoital test ha uno scarso valore predittivo sulla
fertilità, alcuni Autori lo utilizzano come test di screening per
valutare una normale produzione di muco cervicale e per
studiare la presenza di infezioni o di anticorpi antispermatozoi
(Collins et al. 1984).
Il postcoital test può essere eliminato dalla valutazione
dell’infertilità senza perdere alcuna accuratezza diagnostica,
l’unica condizione in cui può essere utile è nelle pazienti in
terapia con clomifene citrato per i suoi potenziali effetti negativi
sul muco cervicale
Silverberg K.M., 2000
Clin. Obstet.Gynecol. 43: 844-833
Late luteal endometrial biopsy
Histological dating of timed endometrial biopsy tissue is
not related to fertility status.
Coutifaris C. et al.
CONCLUSION(S): Histological
dating of the endometrium
does not discriminate between women of fertile and
infertile couples and should not be used in the routine
evaluation of infertility.
Publication Types: Clinical Trial Multicenter Study Randomized Controlled
Trial
Fertil Steril. 2004 Nov;82(5):1264-72.
Late luteal endometrial biopsy
Fertil Steril. 2004 Nov;82(5):1293-4; discussion 1299-302.
Comment on: Fertil Steril. 2004 Nov;82(5):1264-72. Fertil Steril. 2004
Nov;82(5):1273-7. Fertil Steril. 2004 Nov;82(5):1278-82.
Endometrial biopsy: a test whose time has come.
Garcia JE.
Department of Obstetrics and Gynecology, Johns Hopkins University School of
Medicine, Baltimore, Maryland 21287, USA. [email protected]
The endometrial biopsy is still a precise screening tool
for the evaluation of the infertile couple.
Late luteal endometrial biopsy
Fertil Steril. 2004 Nov;82(5):1295-6; discussion 1301-2.
Comment on: Fertil Steril. 2004 Nov;82(5):1264-72. Fertil Steril. 2004
Nov;82(5):1273-7. Fertil Steril. 2004 Nov;82(5):1278-82. Publication Types: Comment
Editorial Evaluation Studies
Endometrial biopsy: a test whose time has come and
gone.
Haney AF.
The Chicago Lying-in Hospital, Department of Obstetrics and Gynecology, The
University of Chicago, Chicago, Illinois 60637, USA.
[email protected]
To document ovulation in an infertility investigation, a timed
endometrial biopsy is painful, expensive, invasive, requires precise
cycle timing for proper interpretation, and cannot independently
distinguish between fertile and infertile women. Urinary LH kit testing
has a significant false-positive rate (approximately 7.6%). A
midluteal serum progesterone is a much simpler method that
compares favorably with either endometrial biopsy or LH kit testing.
Evaluation of fallopian tubes
Some patients cannot tolerate the physical discomfort that
occasionally accompanies the HSG. In those rare cases,
fallopian tube patency can be documented via
chromotubation performed during a laparoscopy.
Although effective at assessing tubal patency,
chromotubation fails to assess the uterine cavity, so it is
usually advisable to perform hysteroscopy concurrently
with the laparoscopy.
Silverberg K.M., 2000
Clin. Obstet.Gynecol. 43: 844-833
Human Reproduction, Vol. 17, No. 1, 1-3, January 2002
Investigation of the infertile couple
Should diagnostic laparoscopy be performed after normal
hysterosalpingography in treating infertility suspected to
be of unknown origin?
Mohammad Fatum,1, Neri Laufer and Alex Simon
Department of Obstetrics and Gynecology, Hadassah University hospital, Ein Kerem, Jerusalem,
Israel
With the current success rates of assisted reproductive
technologies (ART) and the relatively low contribution of
diagnostic laparoscopy to the decision-making process of
treating patients with a normal HSG, we suggest that
laparoscopy should be omitted in couples suspected of having
unexplained infertility. These patients should be treated by 3–
6 cycles of combined gonadotrophins and intrauterine
insemination, and if unsuccessful switched to ART.
Optimal use of infertility diagnostic tests
and treatments
The ESHRE Capri Workshop Group
Human Reproduction, Vol. 15, No. 3, 723-732, March 2000
The initial diagnostic tests for infertility should
include a midluteal phase progesterone assay, a
semen analysis and a test for tubal patency such as a
hysterosalpingogram.
However,
ultrasound,
particularly with simple contrast media, is likely to
gain in importance. Laparoscopy should be reserved
as a further diagnostic procedure or in combination
with endoscopic surgery
TARGETED INFERTILITY EVALUATION
According to the revised American Society for
Reproductive Medicine scoring system for endometriosis,
a patients must have either extensive pelvic adhesions or at
least one large endometrioma to generate enough points to
qualify as having advanced disease.
A good hystory, an HSG, and a single transvaginal
ultrasound (in the early follicular phase) may eliminate a
needless laparoscopy in up to 40% of patients.
This number may even be higher if one includes patients
who are found to have only stage 1 o 2 endometriosis at
laparoscopy
Silverberg K.M., 2000
Clin. Obstet.Gynecol. 43: 844-833
Critical evaluation of diagnosis of infertily
Visualization of the pelvic cavity by endoscopy is also
necessary to determine if there are adnexal adhesions that
could interfere with ovum retrieval by the oviducts, as well
as to determine if there is pelvic endometriosis, although it
has not been definitively demonstrated that mild pelvic
endometriosis without tubal adhesions is a cause of
infertility (Inoue et al., 1992 ). Knowing that mild
endometriosis is present is unlikely to influence
management at this stage.
In addition if a Chlamydia trachomatis antibody titre is not
elevated (Meikle et al., 1994 ) and pelvic sonography does
not demonstrate the presence of an endometrioma, the
incidence of major pelvic abnormalities is found in <5% of
the patients.
The ESHRE Capri Workshop Group
Hum Reprod, 2000
Critical evaluation of diagnosis of infertily
Four studies have reported pregnancy rates over time in
untreated couples in whom the woman is ovulatory, the
oviducts are patent and the semen analysis is normal.
After 2 years with no other diagnostic test performed,
pregnancy rates ranged from 30% to 70% in the different
populations. Epidemiological analyses reach the same
conclusion (Basso et al., 1998; Spira, 1998 ). In view of this,
therapy should only be offered if proven to shorten time to
conception compared with no treatment; in other words
treatment should increase the fecundability rate.
The ESHRE Capri Workshop Group
Hum Reprod, 2000
L’ISG e specialmente la laparoscopia, procedura
invasiva, che richiede un’anestesia, dovrebbe
essere considerata caso per caso rispondendo alla
domanda: il risultato di questa indagine modifica
il management futuro?
Se il management è la IVF o ICSI la laparoscopia
può non essere rilevante. Un grosso idrosalpinge
si può diagnosticare anche ecograficamente
ESHRE Capri Workshop Group
Hum Reprod Update 10(4): 295-307, 2004
I test clinici di funzione tubarica sono descrittivi
e non danno informazioni sulla funzione tubarica,
una tuba apparentemente normale non è
necessariamente una tuba fisiologicamente
normale
La ricerca deve sviluppare indagini non-invasive
che verifichino la funzione tubarica
ESHRE Capri Workshop Group
Hum Reprod Update 10(4): 295-307, 2004
Optimal evaluation of infertile female
The Practice Committee of the
American Society for Reproductive Medicine
Fertil. Steril. 86 (Suppl.4) nov. 2006
La laparoscopia è indicata quando c’è l’evidenza o il
forte sospetto di endometriosi, aderenze
pelviche/annessiali, o significativa patologia tubarica
La laparoscopia dovrebbe essere seriamente
considerata prima di ricorrere a trattamenti
empirici invasivi, costosi e/o potenzialmente rischiosi
Diagnosi di sterilità
• Ecografia pelvica transvaginale
• Monitoraggio ecografico
follicolare
• Colposcopia e PAP test
• Ecografia mammaria
• Isterosalpingografia/EcoISG
• Laparoscopia
• Isteroscopia
• Tampone vaginale (germi
comuni, trichomonas , candida,
clamydia, micoplasma)
•
•
•
•
•
• Ecografia prostatica e
testicolare
• Eco color doppler dei vasi
spermatici
Spermiogramma
Spermiocultura e ABG
Tampone uretrale
Dosaggi ormonali: FS, LH, 17 β
E2, PRL, T libero e totale,
DHT
•
•
•
Dosaggi ormonali il 2 ° - 3°
giorno del ciclo: FSH, LH, PRL,
17β E2, T
progesterone (fase luteinica),
DHT, A, DHEAS, SHBG
(sospetto iperandrogenismo )
FT3, FT4, TSH, tireoglobulina
Rapporto glicemia/insulina e/o
curva glicemica e insulinemica
(sospetta PCO)
Caratteristiche delle pazienti
n° pazienti
21
n° cicli
29
Età media
Durata sterilità (anni)
35,10  2,42
2,878  1,767
n° pz sterilità primaria
14
n°pz sterilità secondaria
7
Riserva ovarica
FSH
10 mUI/ml
11-15 mUI/ml >15 mUI/ml
n° cicli
26
2
3
n° gravidanze
6
0
0
23,07%
0
0
FSH 2° g
7,43  1,52
11,70  1,13
16,96  1,23
LH 2° g
4,99  1,86
7,15  0,21
9,53  3,86
E2 2° g
70,46  24,41
65  1,41
52,66  40,37
9,54  2,94
9,50  0,71
11,67  2,89
654,82  264,41
600
700,0  241,09
1,50  1,03
1
1,67  0,58
PR %
n°giorni terapia
n° UI rFSH
n° foll.>15 mm
Riserva ovarica
• Tutte le gravidanze insorte nel nostro studio si
sono verificate nel gruppo di pazienti con FSH al
2° giorno del ciclo <10 mUI/ml
• La valutazione dell’FSH basale, al 2° giorno del
ciclo naturale o stimolato, rimane ancora un
ottimo indice di riserva ovarica
Trombofilia
Tendenza a sviluppare tromboembolismo,
per lo più venoso, clinicamente manifesto
Trombofilie congenite:
• Mutazione del fattore V di Leiden
• Mutazione A20210G della protrombina
• Mutazione C677T della 5,10 MTHFR
• Deficit di proteina C
• Deficit di proteina S
• Deficit di ATIII
Trombofilie acquisite:
• LAC
• Iperomocisteinemia
• Gravidanza
•Uso di estrogeni ed estroprogestinici
•Neoplasie
•Diabete mellito
Trombofilie congenite
Mutazioni
Locus
Frequenza
Numero
Più freq.
Effetti sulla
coagulazione
Pop. gen.
Pop. con
tvp
Fattore V
1q23
3
Arg506Glu
Persistenza attività
protrombina
1 – 15%
20 – 50%
Fattore II
11p11
diverse
G20210A
Aumento protrombina
plasmatica
1 – 4%
5 – 20%
Proteina C
2q13-14
>200
-
Aumento attività
Fattore V e VIII
0.14 – 0.5%
1.4 – 8.6%
Proteina S
3p11-q11
>100
-
Mancata attivazione
proteina C
-
1.4 – 7.5%
ATIII
1q23-25
>100
-
Aumento della
trombina plasmatica
0.02 – 0.17%
0.5 – 4.9%
MTHFR
1p36
<50
C677T
Danno endoteliale
diretto
5 - 15%
Le trombofilie in ostetricia e ginecologia
Infertilità
OHSS
Aborto
IUGR
MIF
Blumenfeld e Brenner
1999
SI’
SI’
Kupferminc 1999
Kutteh et al. 1999
NO
Younis et al. 2000
SI’
NO
NO
SI’
Rai et al. 2001
SI’
SI’
Dulitzky et al. 2002
Bucholz e Christian 2003
Grandone et al. 2004
SI’
SI’
Livingstone et al. 2001
Martinelli et al. 2003
SI’
SI’
Martinelli et al. 2000
Azed et al. 2002
PROM
SI’
Dekker et al. 1995
Grandone et al. 2001
Preclampsia
NO
NO
SI’
NO
NO
SI’
La ricerca delle trombofilie congenite,
per un centro di infertilità è utile:
Per la prevenzione dei fenomeni tromboembolici in
corso di stimolazione ovarica
Per la prevenzione della OHSS
Per la prevenzione delle complicanze ostetriche
Protocollo di terapia
MTHFR T677 in omozigosi
No mutazioni
Non
stimolata
N5-MTHFR
15 mg/die
N5-MTHFR
15 mg/die
Stimolata
N5-MTHFR
15 mg/die
In
gravidanza
Omocisteina
normale
N5-MTHFR
15 mg/die
Ctrl omocisteina
Omocisteina
elevata
1 o più
mutazioni
N5-MTHFR
15 mg/die
Ctrl omocisteina
ASA 100 mg/die
N5-MTHFR
15 mg/die
N5-MTHFR
15 mg/die
Ctrl omocisteina
ASA 100 mg/die
N5-MTHFR
15 mg/die
Ctrl omocisteina
ASA 100 mg/die
LMWE 4000 UI/die
N5-MTHFR
15 mg/die
N5-MTHFR
15 mg/die
Ctrl omocisteina
ASA 100 mg/die fino
alla 30° s.
LMWE 4000 UI/die dal
II trim. fino al
puerperio
N5-MTHFR
15 mg/die
Ctrl omocisteina
ASA 100 mg/die fino
alla 30° s.
LMWE 4000 UI/die dal
II trim. fino al
puerperio
N5-MTHFR
15 mg/die
ASA 100 mg/die
ASA 100 mg/die
LMWE 4000 UI/die
ASA 100 mg/die fino
alla 30° s.
LMWE 4000 UI/die
dal II trim. fino al
puerperio
PCOS
i più
comuni
disordini
endocrinologici
TraTra
i più
comuni
disturbi
endocrinologici
delle
nelle
donne
in età
fertile
donne
in età
fertile
e e
causa più
più frequente
frequente di
di
causa
INFERTILITA’ ANOVULATORIA
(75% dei casi)
Caratteri ormonali
Iperandrogenismo
(T↑ A↑ SHBG↓)
Alterato rapporto
LH/FSH
(LH/FSH > 2)
Iperinsulinemia e
insulino-resistenza
(Insulina > 15-20 mUI/ml
Glicemia/Insulina < 4,5)
Caratteri clinici
Irsutismo
Acne
Seborrea
Alopecia
Ovaie policistiche
Oligo-amenorrea
Oligo-anovulazione
Infertilità
Obesità
Intolleranza glucidica
Diabete mellito
DIAGNOSI
CRITERI NIH 1990
NUOVI CRITERI 2003
(entrambe i punti 1 e 2)
(2 punti su 3)
1. Anovulazione cronica e
1. Oligo o Anovulazione
2. Segni clinici e/o
biochimici di
iperandrogenismo con
esclusione di altre cause
2. Segni clinici e/o
biochimici di
iperandrogenismo con
esclusione di altre cause
3. Ovaie policistiche
The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2004
Diagnosi
(due criteri)
Oligovulazione
o
Anovulazione
Segni clinici e/o
biochimici di
Ovaie
policistiche
iperandrogenismo
The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2004
Caratteri ecografici
• Presenza di 12 o più
follicoli di diametro
compreso tra 2 - 9 mm
in almeno un ovaio
• Volume ovarico
aumentato (> 10 mL)
The Rotterdam ESHRE/ASRMSponsored PCOS Consensus
Workshop Group, 2004
Screening sui disordini metabolici nella PCOS
INSULINO-RESISTENZA
(50%)
• Test per valutare l’azione insulinica (euglicemic clamp, OGTT)
invasivi, che necessitano di tempi lunghi di esecuzione, costosi
• Mancanza di un esame standard per indagare sui livelli di insulina
• Assenza di valori di riferimento universalmente accettati per definire
una condizione di insulino-resistenza
• Normale variabilità fisiologica dei livelli di insulina da soggetto a
soggetto
•• Eterogeneità
Eterogeneità endocrino-metabolica
endocrino-metabolica dei
dei soggetti
soggetti con
con PCOS
PCOS
Non sono necessari test di insulino-resistenza per fare diagnosi di PCOS
The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2004
Screening
sui disordini metabolici nella PCOS
1. Non sono necessari test sull’ insulino-resistenza per fare diagnosi
di PCOS né sono necessari nella scelta terapeutica
2. Le donne obese PCOS dovrebbero essere sottoposte a
programmi di screening sui disordini metabolici, inclusa la ridotta
tolleranza al glucosio (IGT) tramite test da carico di glucosio
3. Maggiori studi sono necessari nelle donne non obese PCOS per
stabilire l’utilità di questi test sebbene è opportuno considerarli
nei casi in cui siano presenti ulteriori fattori di rischio di insulinoresistenza come una storia familiare di diabete
The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2004
Criteri per la definizione di “sindrome
metabolica” in soggetti PCOS
(3 punti su 5)
Fattori di rischio
Valori limite
1. Obesità addominale (circonferenza vita)
> 88 cm
2. Trigliceridi
≥150mg/dl
3. HDL-C
< 50mg/dl
4. Pressione arteriosa
≥130/≥85
5. Glicemia a digiuno e 2 ore
dopo test da carico di glucosio
110-126mg/dl e/o 2 ore
dopo glucosio 140-199mg/dl
The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2004
Controllo dell’iperinsulinemia
(Metformina)
• Riduzione della risposta insulinica al carico orale di glucosio
• Riduzione significativa dei livelli di T totale e T libero
• Incremento dei livelli di SHBG
• Decremento significativo del BMI, dell’irsutismo, dell’acne
• Miglioramento regolarità dei cicli mestruali
• Nei protocolli di stimolazione ovarica: - riduzione tempi e dosi
necessarie alla crescita
monofollicolare
- riduzione % OHSS
SINDROME DA IPERSTIMOLAZIONE
OVARICA (OHSS)
Fattori di rischio
Età giovane (< 35 a.)
Ovaio policistico
Habitus astenico
Livelli sierici di E2 elevati (> 4000 pg/ml)
Follicoli multipli (> 35)
Segno del girocollo
Gravidanza
Somministrazione di HCG in fase luteinica
Protocollo con GnRH analogo
Navot et al., 1992
FATTORI DI RISCHIO
SVILUPPO DI FOLLICOLI MULTIPLI
E/O DI VOLUME INTERMEDIO
INDICA UNA RISPOSTA ESUBERANTE ALLA
TERAPIA CON GONADOTROPINE
Aumentata
sensibilità ovarica
(PCO)
Ovaie normali
(DOSI ELEVATE DI
GONADOTROPINE)
OVAIE POLICISTICHE
20%
DONNE NORMALI
40%
DONNE CHE SI
SOTTOPONGONO
A IVF-ET
COMPLICAZIONI CERTE DELLA
STIMOLAZIONE OVARICA
•SINDROME DA
IPERSTIMOLAZIONE OVARICA
•MALATTIA
TROMBOEMBOLICA
•GRAVIDANZA MULTIPLA
FISIOPATOLOGIA DELLA SINDROME DA
IPERSTIMOLAZIONE OVARICA ( OHSS )
 PERMEABILITA’ CAPILLARE
EXTRAVASCOLARE
Ascite
Versamento pleurico
Compromissione
Respiratoria
INTRAVASCOLARE
Ridotto volume plasmatico
Oliguria
Disfunzione renale
Emoconcentrazione
Ipercoagulabilità
Hock and Seifer 2000
SINDROME DA IPERSTIMOLAZIONE
OVARICA
•GRAVIDANZE PLURIGEMELLARI
•ABORTO
•PREMATURITA’
•BASSO PESO ALLA NASCITA
•IPERTENSIONE GESTAZIONALE
•DIABETE GESTAZIONALE
•ABRUPTIO PLACENTAE
Abramow et al. 1998 (studio retrospettivo multicentrico);
Chen et al. 1997 (studio controllato) NS
Mathur e Jenkins 2000 (studio controllato) NS