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Diapositiva 1 - Società Triveneta di Chirurgia
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PARMA DIPARTIMENTO DI SCIENZE CHIRURGICHE CLINICA CHIRURGICA E TRAPIANTI D’ORGANO Direttore: Prof. M. Sianesi GIST: RAZIONALE DELLE ATTUALI TERAPIE Prof. Mario Sianesi GIST Considerazioni • Cosa sono • Dove si localizzano • Quali i sintomi • Quale l’iter diagnostico • Diagnosi differenziale • Terapia ablativa : Quale, come, quando • Terapia farmacologica : Quale, quando • Quale Follow-up GIST GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS • Prima del 1983 : “TUMORI INTESTINALI DI NATURA MESENCHIMALE” • 1983 MAZUR e CLARK GIST : “GRUPPO ETEROGENEO DI NEOPLASIE CARATTERIZZATE DA UN ELEMENTO ISTOLOGICO COMUNE, LA PROLIFERAZIONE DI CELLULE FUSATE” Nuove problematiche : istogenetiche, nosografiche, terapeutiche, prognostiche. • 1988 MIETTINEN • 1996 SUSTER LEIOMIOMA TIPICO : “COMPLETA DIFFERENZIAZIONE” Primo schema classificativo (4 sottogruppi) GIST SCHEMA CLASSIFICATIVO 1. NEOPLASIE DIFFERENZIATE VERSO ELEMENTI MUSCOLARI LISCI Marker positivi per : - ACTINA MUSCOLO LISCIO - DESMINA 2. NEOPLASIE DIFFERENZIATE VERSO ELEMENTI NERVOSI Marker positivi per : - ENOLASI NEURONOSPECIFICA (NSE) - PROTEINA S-100 3. NEOPLASIE DIFFERENZIATE VERSO ELEMENTI MISTI 4. NEOPLASIE SENZA ALCUNA DIFFERENZIAZIONE GIST GIST GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS “GRUPPO ETEROGENEO DI NEOPLASIE NON EPITELIALI, A ORIGINE DALLA PARETE DEL TRATTO GASTROINTESTINALE, DALL’OMENTO, DAL MESENTERE, DAL RETROPERITONEO” GIST GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS ORIGINANO TRA LA MUSCOLARIS MUCOSAE E LA TONACA MUSCOLARE PROPRIA SUL PIANO ISTOLOGICO SI CARATTERIZZANO PER UNA PROLIFERAZIONE DI CELLULE IMMATURE, EPITELIODI (20%), FUSATE (70%) O MISTE (10%),CON DIFFERENZIAZIONE MIOIDE O NEURALE PARZIALE O INCOMPLETA IDENTIFICAZIONE RECENTE DI FORME CON ASPETTI DIFFERENZIATIVI VERSO LE CELLULE INTERSTIZIALI DI CAJAL CELLULE DI CAJAL Controllano la motilità intestinale con funzioni di pace-maker, mediatrici della trasmissione nervosa enterica. Ritenute a lungo di origine nervosa, sembrano invece cellule muscolari specializzate, localizzate tra le strutture nervose del sistema autonomo e le strutture muscolari della parete intestinale. GIST NEOPLASIE SENZA ALCUNA DIFFERENZIAZIONE MARKER positivo per C-kit (CD 117) (recettore con funzione (90-95%) di tirosin-kinasi transmembrana) MARKER positivo per CD34 (antigene di superficie della (60-65%) cellula staminale emopoietica) GIST : origina da una cellula staminale, differenziatasi verso un fenotipo ICC Le cellule di Cajal esprimono il kit protoncogene che codifica per il C-Kit (CD 117) Mutazioni degli esoni 13 / 17 (2%) , 9 (10%) e soprattutto dell’esone 11 (70%) del protoncogene che codifica per il C-kit trasformazione neoplastica GIST digiuno esofago cellule schenoidi aspetti epitelioidi aspetti fusati (70%) (20%) C-Kit + Stomaco Leiomioma Schwannoma (actina muscolo liscio +) (S-100+) GIST • 1% delle NEOPLASIE MALIGNE • Tumori mesenchimali più frequenti nel tratto gastroenterico • 15 casi x 1.000.000 di abitanti • Età > 40-50 anni • Sede : STOMACO - (DUODENO) 50-60% I. TENUE 25-30% ESOFAGO < 5% RETTO/COLON 5% EXTRAINTESTINALE 5% • Associazione con altri tumori • Associazione con condroma polmonare, paraganglioma extrasurrenale (TRIADE DI CARNEY) GIST SINTOMATOLOGIA Del tutto aspecifica !! Ø < 2 cm. : asintomatici (30%) Ø > 5 cm. : generalmente sintomatici (da 4-6 mesi) EMORRAGIA (50%) DOLORE (20-50%) OCCLUSIONE (10-30%) ULCERAZIONE PERFORAZIONE ACCRESCIMENTO generalmente ESOFITICO GIST Diagnosi EGDS – Ecoendoscopia – TC ESOFAGO STOMACO Ecografia EGDS – Ecoendoscopia – TC DUODENO Ecografia EGDS – Ecoendoscopia – TC INTESTINO TENUE Ecografia - RX clisma tenue - VideocapsulaArteriografia selettiva Colonscopia – Ecoendoscopia – RM Retto- Colon Extraintestinale TC / RM Prognosi – Follow-up PET Biopsia – TC : Endoscopica Eco / TC guidata Quando obbligatoria ? Sedi particolari Malattia localmente avanzata Metastasi epatiche GIST CLASSIFICAZIONE MOLECOLARE • Kit positivi alla immunoistochimica per CD 117 (95 %) SPORADICI • Kit negativi alla immunoistochimica per CD 117 • Mutazioni del gene PDGFRA (“platelet derived growth factor receptor alfa polypeptide) FAMILIARI Generalmente “Wild type genotype” PEDIATRICI (5 %) CATEGORIE DI RISCHIO Consensus Conference Bethesda, 2001 Dimensioni (cm) <2 2-5 <5 5-10 >5 Rischio molto basso Rischio basso Rischio intermedio Rischio elevato Rischio molto elevato >10 qualsiasi dimensione Indice mitotico <5/50 HPF <5/50 HPF 6-10/50 HPF <5/50 HPF >5/50 HPF qualsiasi indice mitotico >10/50 HPF • Sede: Stomaco Più Favorevole? • Età: Più Favorevole? < 40 aa • Esordio Clinico in Urgenza Più Sfavorevole? • Fenotipo: Forme Epitelioidi Più Sfavorevole? • Mancata preservazione capsula Più Sfavorevole? Grading : Attualmente non definito GIST TERAPIA RESECABILE LOCALMENTE AVANZATO METASTATICO Di piccole dimensioni, in sedi particolari: valutazione da caso a caso!! GIST DIAGNOSI DIFFERENZIALE • Tumori di origine muscolare • Tumori di origine nervosa • Altri tumori mesenchimali • Linfomi • Fibromatosi mesenteriale • Carcinoide • Tumori metastatici • Carcinoma del tenue Benigni / Maligni GIST TERAPIA Resecabile • Asportazione Endoscopica : Suturatrice Endoscopica Ø < 20-22 mm- : TEM • Wedge Resection laparoscopica (o resezione cuneiforme open) • Resezione Limitata (minilaparotomica; Videoassistita) • Resezione Ampia (associazione con altre neoplasie) • Resezione Estesa “en bloc” Stomaco Retto Stomaco Tenue “PRESERVAZIONE DELLA CAPSULA” NO Radiochemioterapia NO Linfoadenectomie estese Sedi Particolari: esofago- cardias- papilla di Vater- Setto retto vaginale- retto inf. Follow-up? Biopsie? Terapia neoadiuvante con Imatinib? SUTURATRICE ENDOSCOPICA A TUTTO SPESSORE GIST: IMMAGINE ENDOSCOPICA GIST GASTRICO: ECOENDOSCOPIA GIST MUCOSECTOMIA CIRCONFERENZIALE EMOCLIPS MECCANISMO DI SUTURA IN CASO DI PERFORAZIONE GIST GASTRICO RGD:Pezzo operatorio (Resezione Open) GIST: CORPO GASTRICO WEDGE RESECTION VIDEOLAPAROSCOPICA GIST: CORPO GASTRICO WEDGE RESECTION VIDEOLAPAROSCOPICA GIST DIGIUNALE GIST GASTRICO ULCERATO + EGC CORPO: GT: pezzo operatorio GIST GASTRICO INFILTRANTE MESOCOLON . TRASVERSO: Resezione “En Bloc” GIST 3° INF. ESOFAGO GIST PARAVATERIANO EMORRAGICO GIST PARAVATERIANO EMORRAGICO GIST DUODENO-DIGIUNALE Videocapsula Endoscopia peroperatoria GIST DUODENO-DIGIUNALE ECOENDOSCOPIA RETTALE GIST RETTO ECOGRAFIA GIST ISCHIO-RETTALE DESTRO (Ø 4 cm.) TERAPIA GIST Localmente avanzato • • • Biopsia Caratterizzazione Molecolare Terapia Neoadiuvante • Chirurgia radicale • Rischio ridotto di Imatinib 400 mg ++++ Imatinib 800 mg ++ Sunitinib 50 mg + Altro ( Trials Clinici) +/- Più conservativa 1) Sanguinamento intraoperatorio 2) Rottura del tumore • Il 5% dei pazienti verrà operato in Urgenza per complicanze Risposta Positiva alla Terapia o Continuare indefinitamente Chirurgia (dopo 6-12 Mesi) Stazionarietà Aumentare dose del Farmaco Chirurgia Progressione Chirurgia? Altre Terapie? Intolleranza Altre Terapie? TERAPIA GIST Metastatico • Biopsia • Caratterizzazione molecolare • Trattamento farmacologico specifico • Chirurgia Localizzazioni epatiche/ peritoneali Asportazione tumore primitivo CASI SELEZIONATI Riprendere terapia farmacologica GIST Algoritmo Diagnostico - Terapeutico Malattia Primaria Malattia Ricorrente Metastasi o non resecabilità No Metastasi Imatinib Studi Clinici: Nilotinib Chirurgia Sorafinib Dasatinib Bevacizumab Risposta o Stabilizzazione Progressione Imatinib post-operatorio (Adiuvante) ? Chirurgia (R0-R1) Sunitinib / chirurgia / altre terapie GIST Ablazione Chirurgica Resezione R 0 Follow-up Resezione R 1 Resezione R 2 • Terapia Farmacol. •Ri-resezione • Ri-resezione? •Terapia Farmacol. Malattia Metast. Terapia Farmacol. Follow up? Classe di rischio Bassa Marker Sierici: NON ESISTONO!! Classe di rischio Medio Alta / Alta • Es. Obiettivo • Es. Ematochimici Nulla • Ecografia • TC/RM/PET Per 5 anni 1- 2 - 3 anno ogni 3-4 mesi 4 - 5 anno ogni 6 mesi GIST Elementi più significativi per il trattamento terapeutico - mirato • Sede ed implicazioni anatomo-patologiche ed anatomo-chirurgiche • Diagnosi di GIST • Attività Biologica • Primaria Sensibilità all’Imatinib • • • Scelta di un dosaggio ottimale Previsioni di resistenze secondarie Previsione dell’efficacia del trattamento secondario GIST Risposta alla terapia con Imatinib Genotipo Percentuale di Casi Risposta all’Imatinib Mutazione dell’esone 11 di C-KIT 65-70% 85% Mutazione dell’esone 9 di C-KIT 10-12% 45% Mutazione dell’esone 13 di C-KIT <5% Sporadica Mutazione dell’esone 17 di C-KIT <5% Sporadica Nessuna mutazione di KIT/PDGFRA 5-10% Scarsa GIST Cause di Progressione della Malattia (Terapia: Imatinib) • • • Interruzione / Discontinuità Mancanza di Compliance / Intolleranza Livelli subterapeutici del farmaco 5% • Resistenza Primaria 10% • Resistenza Secondaria 50% dei casi dopo 2 anni Progressiva : 20% - anno Sunitinib 5% Regressione 60% Stabilizzazione GIST IMATINIB : EFFETTI COLLATERALI ACUTA : Edema-diarrea-crampi . . muscolari nausea- rash cutaneo – anemia tossicità epatica TOSSICITA’ (moderata / transitoria) TARDIVA : Mielodepressione Tossicità renale Rischio di ripresa di Malattia Parametri Tumorali Dimensione (cm) GIST Gastrici GIST Ileali GIST Duodenali GIST Rettali <2 Nessuno Nessuno Nessuno Nessuno >2 <5 Molto basso Basso Basso Basso Basso Moderato (24%) >10 Moderato (12%) Elevato (52%) Elevato (34%) Elevato (57%) <2 Nessuno Elevato (50%) >2 <5 Moderato Elevato (73%) Elevato (55%) Elevato (85%) Elevato (86%) Elevato (90%) >5 <10 >5 <10 >10 Indice mitotico ( HPF) % dei pazienti in progressione durante follow-up a lungo termine < 5/50 > 5 /50 Elevato (54%) Elevato (50%) Elevato (52%) Elevato (86%) Elevato (71%) GIST Sede Primitiva del tumore e mutazioni Resistenza Secondaria MUTAZIONE SEDE DELLA NEOPLASIA % Casi Esone 9 di C-Kit Piccolo Intestino 11-29% Stomaco 0,7- 3,2% Piccolo Intestino 50-58% Stomaco 56-80% Esone 11 di C-Kit PDGFRA Quasi esclusivamente Stomaco ed Omento (la Max Parte con morfologia Epitelioide o mista) GIST Valutazione Risposta Terapeutica • Dimensioni • Aumentate o Stazionarie: (Degenerazione mixoide/ edema/ emorragia intratumorale) • Riduzione > 10-15% • Densità • Riduzione U.H. > 15% > omogeneicità < vascolarizzazione • Aspetto • Massa Tumorale Ipodensa • Aspetto Simil-cistico D. D. • Metabolismo • Riduzione attività metabolica (non volumetrica) * Dopo 7-15 gg. ** Dopo 30 gg. o più TC TC Omogenea TC Ca Ovaio Ca Pancreas Ca Endometrio Leiomiosarcoma FDG-PET * / TC ** METASTASI EPATICA DA GIST Controllo 1 mese dopo il trattamento con IMATINIB Controllo 6 mesi dopo il trattamento con IMATINIB < / scomparsa del potenziamento periferico -- aspetto similcistico dimensioni invariate ma ipodensità omogenea TAC TAC prima di tp imatinib TAC dopo 3 mesi di tp imatinib PET -FDG PET prima di tp imatinib A B A1 B1 PET dopo 3 mesi di tp imatinib A-A1 : lesione ipodensa, metabolicamente attiva con U.H. = 50 B-B1 : lesione dopo 3 mesi, con ø >, metab. inattiva, con U.H. = 38 CONTROINDICAZIONI ALLA CHIRURGIA VIDEOLAPAROSCOPICA - EXTRAINTESTINALI - COMPLICATI GIST - LOCALMENTE AVANZATI ( NECROSI ) - METASTATICI ( SINCRONI ) - RECIDIVI ( RESECABILI ) GIST Conclusioni • Problema estremamente complesso • Conoscenze in continua evoluzione • Valutazioni multidisciplinari AGGIORNAMENTO COSTANTE RISULTATI MIGLIORI • FUNZIONALI • INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA • SOPRAVVIVENZA Grazie per l’attenzione… Grazie per l’attenzione… GIST GASTRICO : pezzo operatorio Grazie per l’attenzione… Grazie per l’attenzione… Grazie per l’attenzione… Grazie per l’attenzione… GIST : DIAGNOSI • EGDS / COLONSCOPIA • RX PRIME VIE DIGERENTI / RX TUBO DIG. • RX CLISMA DEL TENUE • ECOENDOSCOPIA • VIDEOCAPSULA • ECOGRAFIA / TAC-SPIRALE / RMN • ARTERIOGRAFIA • PET ( prognosi e follow-up ) BIOPSIE ??? GIST DIAGNOSI • EGDS / COLONSCOPIA • RX PRIME VIE DIGERENTI / RX TUBO DIG. • RX CLISMA DEL TENUE • ECOENDOSCOPIA • VIDEOCAPSULA • ECOGRAFIA / TAC-SPIRALE / RMN • ARTERIOGRAFIA • PET TERAPIA I GIST RESECABILE LOCALMENTE AVANZATO - Resezione segmentaria METASTATICO - Chirurgia iterativa ? - Wedge resection - Resezione ampia - Resezione completa “en bloc” (extraintestinali) Sopravvivenza a 5 aa.: 50-55% NO linfoadenectomie (estese) Imatinib Mesylate (STI 571) 400 mg/die (inibitore competitivo dell’attività tirosin-chinasica del c-kit) NO radiochemioterapia TERAPIA II GIST DOSE ( OTTIMALE ) • 400 mg/die • 800 mg/die -resistenza secondaria -mutazioni esoni 9-18 CORRELAZIONE con lo stato MUTAZIONALE della neoplasia : (GENI : Kit – PDGFRA) - mutazione dell’esone 11 di Kit : risposta pos. = 83.5% - mutazione dell’esone 9 di Kit : risposta pos. = 47.8% - mutazione di Kit –PDGFRA assente : risposta pos. = 0% 3-12 mesi DURATA Indefinitamente ( metastatico ) TERAPIA III GIST ADIUVANTE A tutt’oggi sperimentale Pz a rischio ricaduta > 50% NEOADIUVANTE Retto – Esofago Citoriduzione conservazione funzionalità d’organo VALUTAZIONE RISPOSTA TERAPEUTICA I • DIMENSIONI < / = / > (degenerazione mixoide; edema; emorragia intratumorale) • DENSITA’ < vascolarizzazione < densità TC - con > omogeneicità • ASPETTO Massa tumorale da ipodensa ad omogenea Aspetto simil-cistico D.D. con CA. OVAIO, PANCREAS, ENDOMETRIO E LEIOMIOSARCOMA Riduzione attività • METABOLISMO PET con FDG* metabolica (non * FDG: 18-Fluoro 2 Deossi-Glucosio volumetrica -TC) VALUTAZIONE RISPOSTA TERAPEUTICA TC ( DOPO > 30 gg.) • + PET con FDG (DOPO 7 gg.) Riduzione dimensioni : > 10% • Riduzione densità (U.H.) : > 15% II QUANTIFICAZIONE RISPOSTA TERAPEUTICA SUV ( STANDARD UPTAKE VALUES ) • RISPOSTA PARZIALE : < FDG – SUV > 25% • MALATTIA STAZIONARIA : < FDG – SUV < 25% • PROGRESSIONE MALATTIA : > FDG – SUV > 25% lesione principale o nuove lesioni • RISPOSTA COMPLETA : FDG – SUV equivalente ai livelli di fondo GIST : FOLLOW UP ESAMI EMATOCHIMICI- ECOGRAFICI- ENDOSCOPICI TC – RMN – PET ogni 3 –6 mesi per 5 anni RECIDIVA - PROGRESSIONE • Ablazione chirurgica • Ablazione non chirurgica • Aumento dose IMATINIB da 400 mg a 800mg • Utilizzo SUNITINIB (SU 11248) 50 mg/die ( inibitore multichinasico con tossicità medio/alta) Impiego nei pz con mutazione ESONE 9 di Kit ; nei pz con resistenza secondaria all’IMATINIB Risposte parziali : 10% ; Stazionarietà : 60% • Utilizzo di EVEROLIMUS (RAD 001) ???