diabete mellito tipo 1

Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche «Mario Serio», Università di Firenze
Agenzia Obesiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi
Diabete Mellito di tipo 1
Carlo Maria Rotella
BETA CELLULA
DIABETE MELLITO TIPO 1
Disordine metabolico causato da
una progressiva e selettiva
distruzione, su base autoimmune,
delle cellule  del pancreas
endocrino in soggetti
geneticamente predisposti
Classificazione
Dal DMT2 al DMT1 attraverso double
diabetes e LADA
100%
FUNZIONE β CELLULARE
DMT2
DOUBLE
DIABETES
LADA
DMT1
0
100 %
INSULINO- SENSIBILITA’
Caratteristiche del LADA
• Diagnosi in età adulta (>30 anni)
• Soggetti normopeso
• Esordio graduale e graduale comparsa di
insulino-deficienza
• Presenza di autoanticorpi
• Basso c-peptide
• Non sempre presente familiarità per DM
Caratteristiche del MODY
• Diagnosi nell’infanzia/adolescenza
• Mutazioni monogeniche autosomiche
dominanti
• Difetto primario della secrezione insulinica
• Assenza di autoanticorpi
Tipi di MODY
GENE INTERESSATO DIFETTO
MODY 1
HNF-4α
SECREZIONE
INSULINICA
MODY 2
GLUCOKINASI
SECREZIONE
INSULINICA
MODY 3
HNF-1α
SECREZIONE
INSULINICA
MODY 4
IPF
SECREZIONE
INSULINICA
MODY 5
HNF-1β
SECREZIONE
INSULINICA
MODY 6
NeuroD1/β2
SECREZIONE
INSULINICA
Epidemiologia
IDF Atlas 2014
LA STORIA NATURALE
SUSCETTIBILITA’ GENETICA
AGGREGAZIONE FAMILIARE
Familiare con DM tipo 1
Gemello omozigote
Padre
Madre
Popolazione generale
rischio (%)
35
6
2
0,4
CONCORDANZA GEMELLI
MONOCORIALI = 35%
SUSCETTIBILITA’ GENETICA
SISTEMA HLA -DR
HLA-DR3: RISCHIO AUMENTATO
HLA-DR4: RISCHIO AUMENTATO
HLA-DR2: RISCHIO DIMINUITO
SUSCETTIBILITA’ GENETICA
L’AUMENTATO RISCHIO DI DM TIPO
1 PER HLA-DR3 E HLA-DR4 SEMBRA
LEGATO A UN LINKAGE
DISEQUILIBRIUM CON ALCUNI
APLOTIPI DQ
SUSCETTIBILITA’ GENETICA
APLOTIPO HLA-DQ-B1
• Aplotopi ad alto rischio hanno in posizione
57 della catena beta del DQ un residuo
diverso dall’acido aspartico (57 non Asp)
• Aplotipi a basso rischio hanno in posizione
57 della catena beta del DQ un residuo di
acido aspartico (57 Asp)
SUSCETTIBILITA’ GENETICA
APLOTIPO HLA-DQ-A (meno imp)
• Aplotopi ad alto rischio hanno in posizione
52 (52 Arg) della catena alfa del DQ
• Aplotipi a basso rischio hanno in posizione
52 della catena alfa del DQ un residuo
diverso dall’arginina (52 non Arg)
SUSCETTIBILITA’ GENETICA
GENI non HLA
•
•
•
•
•
CROM 2: gruppo Kidd
CROM 14: catena pesante Ig
CROM 7: recettore per T linfociti
CROM 11: insulina
CROM 21: recettore IFN
FATTORI DIETETICI
MIMETISMO MOLECOLARE
ICA69
peptide ABBos dell’albumina sierica bovina
Riscontro nel siero di pazienti con DM tipo 1
di anticorpi anti-BSA (Danerman, 1991)
FATTORI AMBIENTALI
VIRUS
• Pathogenesis of viral-induced diabetes
(Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 85-88, 1998)
COXACKIEVIRUS B
• Viruses and other perinatal exposures as
initiating events for beta-cell distruction
(Ann Med, Oct, 29:5, 413-417, 1997)
VIRUS ROSOLIA
FATTORI AMBIENTALI
VIRUS
• Enterovirus infections and insulin
dependent diabetes mellitus evidence (Clin.
Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 78-84, 1998)
ENTEROVIRUS
POSSIBILI MECCANISMI
VIRUS
• Distruzione diretta della beta cellula
• Mimetismo molecolare
• Protezione dei ceppi diabetogeni da parte di
una precedente infezione di ceppi non
diabetogeni
• Stimolazione delle celluleT regolatrici
• Stimolazione delle cellule T effettrici
FATTORI AMBIENTALI
VIRUS
Mimetismo molecolare
ANTIGENE PANCREATICO
insulina
ANTIGENE ESTRANEO
GAD
proteina p73 di retrovirus
endogeno di topo
proteina PC2 di Coxsackievirus
38K
citomegalovirus
52K
virus rosolia
SISTEMA IMMUNITARIO
CD4-Th1
CD4-Th2
CD4-NK
CD8
Insulina
GAD-65
IA-2
ZnT8
IL-1
IFN
TNF
• Patogenesi cellulo-mediata
• Anticorpi epifenomeno utili come
prevenzione e predizione
QUADRO CLINICO DEL DIABETE MELLITO
TIPO 1
• Soggetti Normopeso
• Insorgenza prevalentemente infanto-giovanile
• Esordio acuto
• Perdita di peso notevole
• Poliuria, polidipsia, polifagia
• Disidratazione
• Chetoacidosi di grado variabile fino al coma
• C-peptide molto basso o indosabile