Presentation title text (Arial 28pt bold font)

Realizzato in collaborazione con la
European Thoracic Oncology Platform
16th World Conference on
Lung Cancer (WCLC)
6–9 settembre 2015 | Denver, Colorado, USA
Sponsorizzato da Lilly and Company.
Lilly and Company non ha influenzato il contenuto di questa pubblicazione
Lettera del professor Rolf Stahel
Cari colleghi,
è con immenso piacere che vi presento questo slide kit dell’ETOP, realizzato per evidenziare e riassumere
i risultati più rilevanti nel settore dell’oncologia toracica presentati ai principali congressi del 2015. Nello
specifico, questo lavoro si focalizza sulla 16th World Conference on Lung Cancer della IASLC ed è stato
realizzato in 4 lingue: inglese, francese, italiano e giapponese.
L’area della ricerca clinica oncologica si sviluppa in un ambito mutevole di sfida scientifica. In questo
ambito noi tutti apprezziamo l’accesso ai dati scientifici e di ricerca che possono orientare e ispirare i futuri
avanzamenti nel nostro ruolo di scenziati, clinici ed educatori. Spero che troviate utile alla vostra
professione questa pubblicazione sugli sviluppi della ricerca nel campo dell’oncologia toracica. Qualora
voleste condividere la vostra opinione con noi, i vostri commenti saranno graditi. Vi preghiamo di inviare la
corrispondenza a [email protected].
Vorrei ringraziare i membri di ETOP, la Dott.ssa Solange Peters e il Dott. Martin Reck per aver
provveduto, nel loro ruolo di Curatori, alla selezione degli abstract e alla revisione del contenuto delle slide,
nonché la Dott.ssa Serena Ricciardi per la supervisione della traduzione in Italiano. Il presente slide kit non
sarebbe stato realizzato senza il loro grande impegno.
E infine, il nostro ringraziamento va anche a Lilly Oncology per il supporto finanziario, amministrativo e
logistico nella realizzazione di questo complesso, ma gratificante progetto.
Rolf Stahel
Presidente, ETOP Foundation Council
Curatori dello Slide Deck ETOP Medical Oncology 2015
Focus: NSCLC avanzato (stadi III e IV, non trattabile radicalmente) ed
evidenze sui relativi biomarcatori
Dott.ssa Solange Peters
Multidisciplinary Oncology Center, Lausanne Cancer Center, Lausanne, Switzerland
Focus: NSCLC precoce e localmente avanzato (stadi I–III) ed
evidenze sui relativi biomarcatori / altre neoplasie maligne
Dott. Martin Reck
Department of Thoracic Oncology, Hospital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germania
Indice
• Biomarcatori e screening
• NSCLC in stadio precoce e localmente avanzato – Stadi I, II e III
• NSCLC avanzato – Stadi III e IV, non trattabile radicalmente
– Prima linea
– Linee successive
• Altre neoplasie maligne
– SCLC e mesotelioma
– Tumori rari
– Metastasi cerebrali
Biomarcatori e screening
ORAL06.03: Analisi del numero di copie di geni estesa all’intero genoma
mediante OncoScanTM FFPE in 976 NSCLC resecati nella biobanca LACE-Bio2
– Tsao M et al
• Obiettivo dello studio
– Identificare nuovi marcatori prognostici/predittivi mediante profilazione del numero di copie
estesa all’intero genoma e valutare l’associazione tra aberrazioni del numero di copie e
sopravvivenza, utilizzando la biobanca LACE-Bio
 Disegno dello studio
– Il DNA è stato estratto da campioni tumorali FFPE (n=1013) e profilato mediante
Affymetrix OncoScanTM con >300.000 sonde (analisi primaria n=976)
• Principali risultati
– OS, DFS e LCSS risultavano simili nei pazienti con o senza alterazioni del numero di
copie di geni
– 195 MCR aberranti differivano significativamente tra ADC e SCC
• Nell’SCC, più aumenti del numero di copie in 3q, 22q e 12; più perdite in 3p, 4, 5q
• Conclusioni
– In pazienti con NSCLC sono state identificate MCR cromosomiali che includono possibili
aberrazioni del numero di copie di geni
– Sono state osservate forti differenze del numero di copie tra ADC e SCC e, pertanto, le
aberrazioni del numero di copie possono essere specifiche di una particolare istologia
FFPE, fissato con formalina, incorporato in paraffina;
LCSS, sopravvivenza specifica per il carcinoma polmonare;
MCR, regione minima comune; ADC, adenocarcinoma;
SCC, carcinoma a cellule squamose
Tsao et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL06.03
ORAL09.02: Risultati della quarta fase di screening del NELSON Lung Cancer
Screening Study – Yousaf-Khan U et al
Obiettivo dello studio
• Valutare se uno screening con tomografia computerizzata (TC) a bassa dose in pazienti ad
alto rischio di sviluppare carcinoma polmonare possa ridurre la mortalità correlata a tale
carcinoma di ≥25% vs. nessuno screening
Principali criteri di inclusione
• Età 50–75 anni
• Ex- o attuali fumatori
(≥15 sigarette/die per 25
anni o ≥10 sigarette/die per
30 anni)
(n=15.822)
Braccio screening
(n=7915)
PD
Braccio controllo
(n=7907)
PD
R
• Quattro fasi di screening (R) con TC multistrato a bassa dose:
– R1 al basale; R2 a 1 anno, R2 a 3 anni e R4 a 5,5 anni
• L’analisi ha registrato la mortalità fino a 10 anni dopo la randomizzazione
Yousaf-Khan et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL09.02
ORAL09.02: Risultati della quarta fase di screening del NELSON Lung Cancer
Screening Study – Yousaf-Khan U et al
• Principali risultati
Risultati dello screening, %
Negativo
Indeterminato
Positivo
R1–3
87,2
10,8
2,0
R4
96,0
2,0
2,0
–
Più pazienti sono passati a uno stadio più alto del carcinoma polmonare a R4 vs. R1–3 (p<0,001)
Istologia - R1–R3
AD
15,3%
AD
6,5%
SQM
8,1%
3,8%
5,3%
16,3%
51,2%
BAC
SQM
p=0,055
8,7%
50,0%
SCLC
BAC
SCLC
Grandi
cellule
Altro
21,7%
NSCLC NOS
Diagnosi
impossibile
• Conclusioni
–
Istologia - R4
4,3%
8,7%
Un intervallo di 2,5 anni tra R3 e R4 appare troppo lungo:
• Variazione sfavorevole della distribuzione degli stadi
• Rilevate tipologie più aggressive di carcinoma polmonare
Yousaf-Khan et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL09.02
ORAL09.03: Studio Danish Lung Cancer Screening: risultati dopo 5 anni
dall’ultima TC di screening – Pedersen JH et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’effetto dello screening con tomografia computerizzata (TC) sulla mortalità, sulle
cause di decesso, sull’individuazione di carcinomi polmonari e sulla stratificazione del rischio
in pazienti seguiti fino a 5 anni dopo l’ultima TC di screening
Principali criteri di inclusione
• Fumatori/ex-fumatori
• Età 50–70 anni
• ≥20 pack-years
• FEV1 ≥30% del predetto
(n=4104)
Screening
5 TC/anno a bassa dose
(n=2052)
PD
Controllo
5 visite/anno
(n=2052)
PD
R
Pedersen et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL09.03
ORAL09.03: Studio Danish Lung Cancer Screening: risultati dopo 5 anni
dall’ultima TC di screening – Pedersen JH et al
• Principali risultati
–
–
HR di morte per
carcinoma polmonare
–
Un numero significativamente maggiore di casi di carcinoma polmonare è stato osservato nel
gruppo screening vs. il gruppo controllo
In totale, vi sono stati 165 decessi nel gruppo TC e 163 in quello di controllo, dei quali 39 e 38,
rispettivamente, erano dovuti al carcinoma polmonare
Il rischio di morte per neoplasia polmonare aumenta con l’età: HR 2,4 (IC95% 1,5; 3,9); p<0,001
8
6
Gruppo controllo
Gruppo screening
– Nei pazienti a basso rischio (senza BPCO, <35 packyears) si osservava il 13% di mortalità per carcinoma
polmonare
– Nei pazienti ad alto rischio (con BPCO, >35 packyears) si osservava il 49% di mortalità per carcinoma
polmonare
4
2
0
Pack-years
<35
>35
No BPCO
<35
>35
BPCO
• Conclusioni
–
–
Lo screening con TC di fumatori o ex-fumatori di età ≥50 anni con storia di almeno 20 packyears non riduce la mortalità correlata al carcinoma polmonare
Selezionare i pazienti ad alto rischio in base a età, consumo di sigarette e presenza di BPCO
può migliorare i risultati dello screening
Pedersen et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL09.03
MINI02.02: Espressione del Programmed Cell Death Ligand (PD-L1) negli
adenocarcinomi polmonari in stadio II e III e nelle metastasi linfonodali
– Uruga H et al
• Obiettivo dello studio
–
•
•
Confrontare l’espressione di PD-L1 nella massa primaria del tumore e nelle metastasi linfonodali di
ADC in stadio II–III e correlarla con la sopravvivenza in pazienti trattati con chemioterapia adiuvante
Disegno dello studio
– Sono stati valutati campioni di massa primaria del tumore e di metastasi linfonodali di 109 pazienti con
ADC polmonare (PD-L1+, n=53; PD-L−, n=56)
Principali risultati
– CD8 intratumorali 0/1/2/3: PD-L1+ 7/22/22/2 vs. PD-L1- 28/23/5/0 (p=0,039*)
Espressione di PDL1 nei linfonodi N1
–
Positiva
Negativa
Expressione di PD-L1 nella massa
tumorale primaria
Positiva
Negativa
30
4
10
15
Valore di p
<0,001
mRFS: 84 mesi (PD-L1+) vs. 41 mesi (PD-L1−); p=0,016
• Conclusioni
–
–
–
L’espressione di PD-L1 si associava a una marcata infiltrazione tumorale di linfociti CD8+
L’espressione di PD-L1 nelle metastasi linfonodali segue quella del tumore primario, ma non in modo
identico
L’espressione di PD-L1 nel tumore primario si associava a una prolungata RFS nei pazienti trattati con
terapia adiuvante a base di platino
*Analisi multivariata
Uruga et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): MINI02.02
ORAL13.02: Caratterizzazione dell’espressione di PD-L1 correlata a geni
specifici in campioni tissutali di NSCLC – Garon EB et al
• Obiettivo dello studio
–
•
•
•
Valutare se l’espressione di PD-L1 in campioni da resezione tumorale possa potenzialmente orientare il
disegno della terapia adiuvante basata su inibitori del checkpoint immunitario
Disegno dello studio
– Sono state effettuate analisi con microarray per analizzare l’espressione genica su 320 campioni di
NSCLC e 15 di polmone sano, profilati con piattaforma a 2 colori Agilent Whole Human Genome 4x44K
– Il Rosetta Similarity Tool (ROAST) ha permesso di rilevare i geni correlati all’espressione di PD-L1
– Sono state realizzate con metodica di Kaplan-Meier analisi di sopravvivenza in funzione
dell’espressione di PD-L1, confrontandole poi mediante log-rank test
Principali risultati
– L’espressione di PD-L1 era maggiore nei NSCLC rispetto ai tumori mammari ed endometriali (p<0,01)
– Nei 320 campioni di NSCLC, 174 geni specifici sono altamente correlati con l’espressione di PD-L1
(r range= 0,692–0,904)
– 80 (25%) campioni di tessuto presentavano un rapporto logaritmico PD-L1 >0, e 63 possedevano ampi
set di geni altamente correlati, noti per essere coinvolti nella risposta immunitaria e infiammatoria
– Non è stata osservata alcuna differenza significativa di OS (p=0,661), ma un’aumentata espressione di
PD-L1 era evidentemente non associata ad outcome migliori
Conclusione
– Nella coorte NSCLC, vi è un gruppo di pazienti con elevata espressione di PD-L1 e geni correlati;
questo gruppo non ha una prognosi migliore rispetto a quello con espressione di PD-L1 tipica o ridotta
Garon et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL13.02
ORAL16.07: Eterogeneità intratumorale delle mutazioni attivanti di EGFR
analizzata in singole cellule neoplastiche di pazienti con NSCLC avanzato
– Guo LH* et al
• Obiettivo dello studio
–
Valutare l’eterogeneità intratumorale delle mutazioni attivanti di EGFR in pazienti con NSCLC
• Disegno dello studio
–
Nella Parte 1, si è valutata la fattibilità di un’analisi dell’esone 21 di EGFR a livello di singole cellule
–
Nella Parte 2, 6 pazienti con NSCLC esprimente mutazioni dell’esone 21 di EGFR identificate mediante
sequenziamento diretto sono stati trattati con gefitinib; è stata utilizzata un’analisi a livello di singole cellule
H1975 per rilevare lo stato dell’esone 21 di EGFR e confrontare il tasso di amplificazione di PCR nested con il
tasso mutazionale di EGFR, in funzione della PFS >14 mesi (Gruppo A, n=3) e <6 mesi (Gruppo B, n=3)
• Principali risultati
–
L’analisi di 104 singole cellule H1975 ha rilevato uno stato mutazionale dell’esone 21 EGFR con tasso di
amplificazione del 96,2% e tasso di drop out allelico del 7,0%
–
135 cellule tumorali sono state prelevate dai campioni del gruppo di 6 pazienti
•
Non vi era differenza tra i gruppi nel tasso di amplificazione (84,3% Gruppo A; 93.8% Gruppo B; p=0,077)
•
Il tasso mutazionale totale era più alto nel Gruppo A rispetto al Gruppo B (86,4% vs. 68,9%; p=0,021)
• Conclusioni
–
L’analisi mutazionale di EGFR su singole cellule neoplastiche è fattibile; con questa tecnica si rileva
un’effettiva eterogeneità intratumorale
–
Questi dati suggeriscono che l’abbondanza di mutazioni attivanti di EGFR è un parametro rilevante per i
benefici ottenibili dal trattamento con EGFR-TKI
*Presentato da Zhang Q
Guo et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL16.07
ORAL17.03: Biomarcatori d’efficacia nello studio JO25567 in pazienti con
NSCLC avanzato e mutazione di EGFR, trattati con erlotinib + bevacizumab vs.
erlotinib – Atagi S et al
• Obiettivo dello studio
– Valutare biomarcatori preliminari d’efficacia di bevacizumab + erlotinib nello studio JO25567
• Disegno dello studio
– Pazienti naïve alla chemioterapia, con NSCLC non squamoso avanzato o in recidiva, mutazione
di EGFR ed ECOG PS ≤1 sono stati randomizzati (1:1) a ricevere bevacizumab 15 mg/kg q3w +
erlotinib 150 mg/die (n=75) o solo erlotinib 150 mg/die (n=77)
– I biomarcatori d’efficacia analizzati erano: VEFG-A plasmatico; polimorfismo a singolo
nucleotide (SNP) o numeri variabili di ripetizioni tandem (VNTR)
• Principali risultati
– Bevacizumab + erlotinib si associavano a una PFS significativamente maggiore vs. erlotinib da
solo nei pazienti con VEGF-A sotto la mediana (HR 0,23; IC95% 0,09; 0,60), ma non in quelli
con VEGF-A sopra la mediana (HR 0,56; IC95% 0,26; 1,25); p=0,033
– Non sono state rilevate interrelazioni clinicamente significative tra SNP o VNTR
– Elevati livelli di follistatina (p=0,0168) e bassi livelli di leptina (p=0,0049) sono risultati
significativamente correlati alla PFS
• Conclusioni
– Bassi livelli plasmatici di VEGR-A (ma non SNP o VNTR) si associano ad outcome migliori con
bevacizumab + erlotinib
– Follistatina e leptina sieriche sono potenziali biomarcatori
Atagi et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL17.03
ORAL17.07: Meccanismi di resistenza acquisita ad AZD9291 nel carcinoma
polmonare EGFR T790M+ – Oxnard GR et al
• Obiettivo dello studio
– Indagare i meccanismi molecolari alla base della resistenza acquisita ad AZD9291
• Disegno dello studio
• Nello studio AURA (componenti di fase 1 e 2), in pazienti con carcinoma polmonare T790 positivo,
la resistenza acquisita ad AZD9291 è stata studiata utilizzando 3 strategie complementari: la
genotipizzazioone del DNA su cellule libere (cfDNA) con PCR digitale droplet (ddPCR), il
sequenziamento next-generation (NGS) su cfDNA e l’analisi molecolare della progressione di
malattia dopo AZD9291, su materiale bioptico
• Principali risultati
– Dei 67 pazienti che soddisfacevano ai criteri di elegibilità per resistenza,15 (22%) avevano C797S
rilevabili alla ddPCR, tutti con T790M rilevabile
– C797S era più comune con delezione dell’esone 19 di EFGR (13/43 [30%] rispetto a quelli con
L858R (2/24 [8%]; p=0,06)
– 32/67 (48%) non avevano T790M rilevabile nel plasma, nonostante la presenza della mutazione
sensibilizzante a EGFR-TKI, il che suggerisce la sovrapposizione di un meccanismo alternativo di
resistenza
• Conclusioni
– Alla resistenza, la maggior parte dei pazienti con resistenza ad AZD9291 mantiene T790M,
acquisendo talvolta una nuova mutazione di C797S; ciò si verifica in particolare in quelli con
delezione dell’esone 19 del gene EGFR
– Alla progressione, la perdita di T790M può essere mediata dalla sovrapposizione di un
meccanismo di resistenza in competizione (es. MET, o amplificazione di HER2 o di BRAF V600E)
Oxnard et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL17.07
ORAL28.05: Mesotelina e MUC16 (CA125) sono antigeni target per la terapia
con linfociti T CAR nell’adenocarcinoma polmonare primario e metastatico
– Eguchi T et al
• Obiettivo dello studio
–
Indagare se la sovraespressione di mesotelina e/o di MUC16 (CA125) influisca
sull’aggressività tumorale nei pazienti con adenocarcinoma polmonare in stadio I
• Disegno dello studio
–
Microarray tissutali di tessuto polmonare sano o neoplastico, prelevato da 912 pazienti con
adenocarcinoma polmonare in stadio I, sono stati esaminati per individuarne le caratteristiche
di espressione antigenica e l’associazione con l’incidenza cumulativa di recidiva
• Principali risultati
–
L’analisi univariata ha rilevato che un’elevata espressione della sola MUC16, della sola
mesotelina o di entrambi gli antigeni era associata a un rischio significativamente aumentato
di recidiva rispetto alla bassa espressione
–
L’analisi multivariata ha inoltre mostrato che l’aumentata espressione di MUC16-mesotelina
era associata a recidiva (HR 2,57, IC95% 1,41; 4,68; p=0,002) anche dopo aggiustamento
per i marcatori noti di aggressività tumorale
• Conclusioni
–
L’espressione di MUC16-mesotelina è un marcatore di aggressività tumorale
nell’adenocarcinoma polmonare primario
–
Questi antigeni potrebbero essere possibili target della terapia con linfociti T CAR
nell’adenocarcinoma polmonare
Eguchi et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL28.05
PLEN04.05: Il sequenziamento esomico completo multisettoriale e il
sequenziamento trascrittomico definiscono lo spettro genomico del NSCLC
EGFR+ e rivelano nuovi meccanismi di resistenza ai TKI – Tan DSW et al
Obiettivo dello studio
• Determinare l’architettura clonale attraverso sequenziamento multisettoriale
(Obiettivo1) e chiarire i meccanismi di resistenza agli EGFR TKI mediante le
scienze omiche integrative (Obiettivo 2)
Disegno dello studio
• Obiettivo 1
– Sequenziamento multisettoriale su regioni spazialmente separate da adenocarcinoma
polmonare EGFR M+ resecato (9 pazienti originari dell’Asia Orientale, 47 settori)
• Obiettivo 2
– 30 campioni EGFR M+ TKI resistenti da 25 pazienti
• Su tutti i campioni
– Sequenziamento esomico/trascrittomico appaiato tumore-tessuto sano e array SNP
– Le alterazioni genomiche sono state validate mediante ri-sequenziamento mirato
Tan et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.05
PLEN04.05: Il sequenziamento esomico completo multisettoriale e il
sequenziamento trascrittomico definiscono lo spettro genomico del NSCLC
EGFR+ e rivelano nuovi meccanismi di resistenza ai TKI – Tan DSW et al
• Principali risultati
– Obiettivo 1
• Carico mutazionale (n=8) (46 settori)
– Per settore: mediana (range) 48 (9–98)
– Per tumore: mediana (range) 77 (32–146)
• Tutte le mutazioni di EGFR sono avvenute nel trunk
• I sequenziamenti ad ultra profondità (2000x) non hanno rivelato T790M in
alcun settore
Tan et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.05
PLEN04.05: Il sequenziamento esomico completo multisettoriale e il
sequenziamento trascrittomico definiscono lo spettro genomico del NSCLC
EGFR+ e rivelano nuovi meccanismi di resistenza ai TKI – Tan DSW et al
• Principali risultati (cont.)
– Obiettivo 2
• Carico mutazionale più elevato nel NSCLC EGFR M+ TKI-resistente
– TKI naïve vs. TKI resistente (SNV mediana 48 vs. 83; p=0,003)
• Il fumo e la sequenza enzimatica APOBEC si associavano a un elevato
carico mutazionale
• I geni ricorrenti di potenziale rilevanza comprendevano MED12
– La resistenza EGFR è modulata attraverso TGFβR
Tan et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.05
PLEN04.05: Il sequenziamento esomico completo multisettoriale e il
sequenziamento trascrittomico definiscono lo spettro genomico del NSCLC
EGFR+ e rivelano nuovi meccanismi di resistenza ai TKI – Tan DSW et al
• Conclusioni
– Architettura genomica del NSCLC EGFR M+ TKI naïve, pazienti dell’Asia
Orientale:
• Le mutazioni di EGFR insorgono nel trunk
• Basso carico mutazionale
• Maggiore diversità clonale (branch/private>trunk)
– Il carico mutazionale è relativamente più elevato nei campioni TKI-resistenti
• Associazione di tabagismo con la sequenza enzimatica APOBEC in un
sottogruppo di NSCLC EGFR M+
– Coesistono molteplici meccanismi potenziali di resistenza ai TKI
• Per esempio, le alterazioni di MED12 possono essere mediatori subclonali di
resistenza
• Un paziente con coesistenti trunk drivers mostrava resistenza primaria ai TKI
Tan et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.05
PLEN04.07: La cessazione del fumo riduce la mortalità in volontari sottoposti a
screening mediante tomografia computerizzata a bassa dose (LDCT)
– Pastorino U et al
Obiettivo dello studio
• Indagare gli effetti della cessazione del fumo sulla mortalità globale in volontari sottoposti a
screening con tomografia computerizzata a bassa dose (LDCT)
Disegno dello studio
• Analisi di follow-up di forti fumatori di età >50 anni (n=3381) arruolati in due programmi di
screening con LDCT tra il 2000 e il 2010
• I soggetti sono stati divisi in tre gruppi:
– Fumatori attivi: soggetti che hanno continuato a fumare per tutto il periodo dello screening
o hanno smesso di fumare ˂1 anno prima del termine del follow-up o del decesso
– Ex fumatori: soggetti che avevano smesso di fumare al momento
dell’arruolamento/randomizzazione
– Quitter: soggetti che erano fumatori attivi al momento dell’arruolamento/randomizzazione,
ma hanno smesso di fumare almeno 1 anno prima del termine del follow-up o del decesso
• Gli effetti del fumo sulla mortalità sono stati aggiustati per sesso, età, BMI, funzionalità
respiratoria (FEV1 %) e consumo di sigarette (pack-year) al basale
Pastorino et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.07
PLEN04.07: La cessazione del fumo riduce la mortalità in volontari sottoposti a
screening mediante tomografia computerizzata a bassa dose (LDCT)
– Pastorino U et al
• Principali risultati
– Tra i 1801 fumatori attivi, 872 ex fumatori e 708 quitter, ci sono stati, rispettivamente,
151, 50 e 59 decessi
– Rispetto ai fumatori attivi, l’RR di mortalità degli ex fumatori è stato pari a 0,74
(IC95% 0,58; 0,95), corrispondente al 26% di riduzione della mortalità globale
– Escludendo i 239 soggetti che avevano smesso di fumare <2 anni prima del termine
del follow-up, la RR è risultata pari a 0,61 (IC95% 0,46; 0,80), con una riduzione del
39% della mortalità
Mortalità /
100.000 anni-persona
RR,
aggiustato
IC95%
Attivi vs. ex fumatori/quitter
846 vs. 726
0,74
0,58; 0,95
Attivi vs. ex fumatori/quitter da >2 anni*
846 vs. 613
0,61
0,46; 0,80
Attivi vs. quitter da >2 anni*
846 vs. 565
0,57
0,38; 0,85
Attivi vs. ex fumatori da >2 anni*
846 vs. 613
0,63
0,46; 0,88
Tabagismo e mortalità
*escludendo 239 quitter che hanno smesso di fumare <2 anni
prima del termine del follow-up o del decesso
Pastorino et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.07
PLEN04.07: La cessazione del fumo riduce la mortalità in volontari sottoposti a
screening mediante tomografia computerizzata a bassa dose (LDCT)
– Pastorino U et al
• Principali risultati (cont.)
– Curve di sopravvivenza separate per tutto il periodo di follow-up con valore di p
0,0572 a 9 anni
Mortalità cumulativa a 9 anni
0,12
Rischio di mortalità
Valore di p al log-rank test: 0,0572
0,10
0,08
0,06
0,04
Attivi
Ex fumatori/quitter
0,02
0,00
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Anni
Pastorino et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.07
PLEN04.07: La cessazione del fumo riduce la mortalità in volontari sottoposti a
screening mediante tomografia computerizzata a bassa dose (LDCT)
– Pastorino U et al
• Conclusioni
– La cessazione del fumo è associata ad una significativa riduzione della mortalità
globale dei forti fumatori arruolati nei programmi di screening con LDCT
– Il beneficio dello smettere di fumare sembra da 3 a 5 volte superiore rispetto a
quello raggiunto nella precedente rilevazione dello studio NLST
Pastorino et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.07
NSCLC in stadio precoce e
localmente avanzato
Stadi I, II e III
ORAL04.01: Risultati finali di uno studio di fase III sulla chemio-immunoterapia
adiuvante nel carcinoma polmonare – Kimura H et al
Obiettivo dello studio
• Determinare se l’aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia aumenti la
sopravvivenza
Principali criteri di inclusione
Chemio-immunoterapia*
(n=50)
PD
Chemioterapia
(n=51)
PD
• NSCLC in stadio IB–IV
• ECOG PS 0, 1
R
• Età <76 anni
(n=556)
Endpoint primario
• OS (a 5 anni)
*Trasferimento adottivo di linfociti T killer e di cellule
dendritiche autologhi attivati (AKT-DC) prelevati dai
linfonodi regionali del paziente q8w per 10–14 cicli
Endpoint secondario
• RFS
Kimura et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL04.01
ORAL04.01: Risultati finali di uno studio di fase III sulla chemio-immunoterapia
adiuvante nel carcinoma polmonare – Kimura H et al
• Principali risultati
Chemio-immunoterapia
Chemioterapia
OS a 2 anni, %
96,0
64,7
OS a 5 anni, %
74,6
40,9
OS, HR (IC95%); valore di p
0,321 (1,64; 0,631); p=0,001
RFS a 2 anni, %
68,0
41,2
RFS a 5 anni, %
57,2
29,2
RFS, HR (IC95%); valore di p
0,435 (0,253; 0,749); p=0,0027
–
Analisi di sottogruppo ha determinato che i pazienti maschi, con adenocarcinoma, in stadio III o
senza chemioterapia preoperatoria sono quelli con prognosi peggiore e HR più basso
–
Il rapporto CD8/CD4 era significativamente aumentato nei sopravvissuti
• Conclusioni
–
L’immunoterapia nel trattamento adiuvante di pazienti con NSCLC ha dimostrato di prolungare
la sopravvivenza
–
Sarà necessario uno studio multicentrico su ampia scala per validare questi risultati
Kimura et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL04.01
ORAL04.03: Risultati preliminari dell’International Tailored Chemotherapy
Adjuvant Trial: studio ITACA – Novello S et al
Obiettivo dello studio
• Confrontare la chemioterapia adiuvante farmacogenomicamente guidata
(personalizzata), basata su timidilato sintetasi (TS) ed espressione genica excisionrepair cross-complementing-1 (ERCC1) vs. chemioterapia adiuvante standard
Cis/pem
Profilo 1: ERCC1 basso, TS basso
Controllo
Principali criteri di inclusione
•
NSCLC completamente
resecato
Profilo 2: ERCC1 basso, TS alto
Controllo
• Stadio II–IIIA
• ECOG PS 0–1
Pemetrexed
Profilo 3: ERCC1 alto, TS basso
Controllo
(n=761)
Stratificazione
• Stadio II vs. III e stato di fumatore
Endpoint primario
• OS (a 5 anni)
Cis/gem
Profilo 4: ERCC1 alto, TS, alto
Tassani
Controllo
Endpoint secondari
• Intervallo libero da malattia (DFI), tossicità
Novello et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL04.03
ORAL04.03: Risultati preliminari dell’International Tailored Chemotherapy
Adjuvant Trial: studio ITACA – Novello S et al
• Principali risultati
– In totale, 386 pazienti hanno ricevuto terapia adiuvante standard e 375 hanno
ricevuto terapia adiuvante personalizzata
– Percentuali in ciascun braccio: Profilo 1, 37,5%; Profilo 2, 11,6%; Profilo 3,
26,8% e Profilo 4 24,2%
– Gli EA osservati erano simili a quelli rilevati in altri studi sulla terapia adiuvante
– Per il Profilo 1 (ERCC1 basso e TS basso), la percentuale di interruzione per
EA gravi era significativamente maggiore nei pazienti con terapia adiuvante
standard vs. quelli con terapia personalizzata
• Conclusioni
– Il profilo di distribuzione era correlato con lo status di fumatore
– Vi era una correlazione tra il tipo di terapia (standard vs. personalizzata) e il
profilo di tossicità
– Quelli qui riportati sono risultati ad interim, i dati di efficacia saranno pubblicati in
seguito
Novello et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL04.03
ORAL04.05: Risultati del trial di fase III sulla CT adiuvante personalizzata dopo
resezione di NSCLC con metastasi ai linfonodi SCAT: studio dello Spanish
Lung Cancer Group – Massuti B et al
•
•
•
•
Obiettivo dello studio
– Valutare la sopravvivenza globale in pazienti trattati con chemioterapia adiuvante in funzione di BRCA1 dopo
resezione chirurgica del NSCLC in stadio II–IIIA con metastasi linfonodali
Disegno dello studio
– Pazienti con NSCLC resecato R0, pN1, pN2 (n=591) sono stati randomizzati (1:3) al trattamento di controllo
(docetaxel, n=102) e, secondo I livelli di BRCA1: T1 (basso) hanno ricevuto cisplatino/gemcitabina (n=155), T2
(intermedio) hanno ricevuto cisplatino/docetaxel (n=99) e T3 (alto) hanno ricevuto docetaxel (n=100)
Principali risultati
– Nella popolazione globale, è stata osservata una tendenza nella OS in favore dei gruppi sperimentali (HR 0,86
[IC95% 0,59; 1,27])
– Basso vs. alto BRCA1: HR 0,84. Intermedio vs. alto: HR 0,95
– Nel gruppo BRCA1 alto: OS HR 1,24 e DFS HR 1,87. Nel gruppo BRCA1 basso: HR 0,50 e 0,64,
rispettivamente
– Nei pazienti con carcinoma squamoso, gruppi sperimentali vs. controllo: HR 1,02 (IC95% 0,58; 1,80). Nei
pazienti con adenocarcinoma: HR 0,66 (IC95% 0,39; 1,11)
Conclusioni
– Nella popolazione globale con NSCLC resecato N+, la chemioterapia adiuvante personalizzata secondo i livelli
di BRCA1 è associata a una tendenza verso una sopravvivenza maggiore
– I livelli di espressione di BRCA1 si associavano all’istologia ed erano più elevati nei tumori squamosi
– Nel gruppo BRCA1 alto, la terapia senza platino era inferiore a cisplatino/docetaxel
– Nel gruppo BRCA1 basso, la terapia senza taxani,cisplatino/gemcitabina, era superiore a cisplatino/docetaxel
– Nei pazienti con adenocarcinoma vi era una tendenza verso una maggiore sopravvivenza nei bracci
sperimentali
Massuti et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL04.05
ORAL04.07: Chemioterapia adiuvante in pazienti con NSCLC resecato trattato
con carboplatino e vinorelbina orale: Studio SWITCH I – Kolek V et al
• Obiettivo dello studio
–
Valutare l’efficacia e la tollerabilità di carboplatino e vinorelbina, somministrata prima e.v. e in
seguito per via orale, vs. chemioterapia adiuvante standard nel NSCLC radicalmente resecato
• Disegno dello studio
–
Pazienti (n=74) di età 18–75 anni con NSCLC completamente resecato, in stadio IB (n=19), II
(n=30) o IIIA (n=25) ed ECOG PS 0–1 hanno ricevuto carboplatino (D1, AUC5) e vinorelbina 25
mg/m2 G1 e.v., poi per via orale 60 mg/m2 G8 per 4 cicli q3w
• Principali risultati
–
–
–
–
L’intensità della dose relativa media era 83,2% per vinorelbina orale, 93,1% per vinorelbina e.v.
e 88,9% per carboplatino
Gli EA di grado 3–4 includevano: neutropenia (25,6%), leucopenia (16,2%), alopecia (12,1%),
anemia (8,1%), nausea (4,1%), piastrinopenia (2,7%), nefrotossicità (1,4%) e diarrea (1,4%)
L’OS mediana era pari a 5,90 anni (IC95% 3,7; NR) e la sopravvivenza mediana malattiaspecifica era di 7,63 anni (IC95% 4,57; NR)
L’OS a 5 anni era 56,2% e la DSS a 5 anni 48,4%
• Conclusione
–
La chemioterapia adiuvante carboplatino+vinorelbina nel NSCLC radicalmente resecato si è
rivelata ben tollerata ed efficace e comparabile alla terapia a base di cisplatino
Kolek et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL04.07
ORAL05.02: Qualità della resezione del NSCLC N2 nello studio di fase III Lung
Adjuvant Radiotherapy Trial (Lung ART): un fattore importante – Edwards J et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’impatto della radioterapia conformazionale post-operatoria sulla sopravvivenza libera da
malattia in pazienti con NSCLC completamente resecato e documentazione patologica di stato N2
con o senza induzione o chemioterapia adiuvante
Principali criteri di inclusione
RT conformale postoperatoria (54 Gy)
• NSCLC totalmente resecato
• Coinvolgimento linfonodale N2
documentato isto-/citologicamente
• Nessuna metastasi
• Nessuna RT precedente
PD
Fattori di stratificazione
R
• Istituzione, chemioterapia adiuvante, istologia,
coinvolgimento linfonodale mediastinico, PET
prima della terapia
• Età >18 anni
• WHO PS ≤1
Controllo
PD
(n=116)
Endpoint primario
• DFS
Edwards et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL05.02
ORAL05.02: Qualità della resezione del NSCLC N2 nello studio di fase III Lung
Adjuvant Radiotherapy Trial (Lung ART): un fattore importante – Edwards J et al
• Principali risultati
– La dissezione linfonodale è stata praticata nel 71% dei pazienti, come da raccomandazioni
– Oltre l’80% dei pazienti aveva >2 stazioni mediastiniche esplorate; la stazione 7 è stata
esplorata in 106/116 (91%)
Valutazione linfonodale
n (%)
Qualità della resezione
n (%)
Campionamento
18 (16)
R0
50 (43)
Dissezione selettiva
26 (22)
R incerta
49 (42)
Dissezione sistematica
72 (62)
R1 a causa di estensione extra-capsulare
16 (14)
R2 (il paziente non avrebbe dovuto essere incluso)
1 (1)
Motivi di R incerta (n=49)
• Conclusione
Incompleto staging linfonodale
9 (18)
N2 rimosso in frammenti
7 (14)
N2 maggiore positivo
30 (61)
Incompleto staging linfonodale
+ N2 maggiore positivo
3 (6)
– Lo studio suggerisce che la valutazione della qualità della resezione nel NSCLC in stadio
IIIA-N2 da parte di un comitato esterno è importante e che questi risultati saranno utili per
l’interpretazione degli esiti dello studio
Edwards et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL05.02
ORAL05.05: Terapia trimodale nel trattamento del NSCLC in stadio IIIA: analisi
del National Cancer Database – Behera M et al
Obiettivo dello studio
• Confrontare risultati e fattori predittivi associati alla terapia trimodale vs. sola
chemioradioterapia nei pazienti con NSCLC del National Cancer Database
CRT + lobectomia
PD
CRT +
pneumonectomia
PD
Sola CRT
PD
Principali criteri di inclusione
• Stadio IIIA-N2
(n=29.584)
Endpoint primario
• OS
Behera et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL05.05
ORAL05.05: Terapia trimodale nel trattamento del NSCLC in stadio IIIA: analisi
del National Cancer Database – Behera M et al
• Principali risultati
– L’OS mediana era rispettivamente di 44,5, 25,6 e 15,7 mesi per CRT +
lobectomia, CRT + pneumonectomia e sola CRT (p<0,0001), con una
sopravvivenza a 5 anni del 44%, 33% e 14%, rispettivamente
HR
IC95%
Valore di p
CRT + lobectomia vs. CRT
0,43
0,38; 0,48
<0,001
CRT + pneumonectomia vs. CRT
0,57
0,46; 0,71
<0,001
Maschi vs. femmine
1,19
1,13; 1,25
<0,001
Centri oncologici accademici vs. comunitari
1,14
1,05; 1,24
<0,001
Pneumonectomia destra vs. sinistra
0,84
0,55; 1,27
0,4
CRT + lobectomia vs. CRT con <2 LN
0,4
0,35; 0,46
<0,001
CRT + lobectomia vs. CRT con ≥2 LN
0,56
0,46; 0,69
<0,001
– La mortalità a 30 giorni era maggiore nei pneumonectomizzati vs.
lobectomizzati (7% vs. 2 6%; OR 0,26 [IC95% 0,16; 0,45]; p<0,001)
• Conclusione
– La terapia trimodale ha evidenziato risultati migliori vs. sola CRT in pazienti con
NSCLC in stadio IIIA-Ns
Behera et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL05.05
ORAL19.05: Studio multicentrico giapponese sulla radioterapia corporea
stereotassica in 661 pazienti con NSCLC in stadio I, trattabili con terapia
medica – Komiyama T et al
• Obiettivo dello studio
– Valutare gli esiti della radioterapia corporea stereotassica (SBRT) in 661
pazienti con NSCLC in stadio I, trattabili con terapia medica
• Disegno dello studio
– Analisi retrospettiva di 661 pazienti in un ampio database multicentrico
giapponese; 486 pazienti avevano un NSCLC istologicamente documentato
– I pazienti hanno ricevuto una dose totale di 32–70 Gy, somministrata in frazioni
di 4–15 Gy
– La dose biologicamente efficace mediana calcolata era pari a 107 Gy
• Principali risultati
– Il follow-up mediano dell’intero gruppo di pazienti era di 35 mesi
– L’OS a 3 mesi e i tassi di sopravvivenza malattia-specifica erano 79% e 89%,
rispettivamente
– L’analisi multivariata ha dimostrato che solo la presenza di alterazioni
interstiziali polmonari si associava a una minore sopravvivenza
Komiyama et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL19.05
ORAL19.05: Studio multicentrico giapponese sulla radioterapia corporea
stereotassica in 661 pazienti con NSCLC in stadio I, trattabili con terapia
medica – Komiyama T et al
• Principali risultati
– La sopravvivenza libera da progressione locale a 3 anni era migliore per T1 (89%) rispetto
a T2 (79%), ma non vi erano differenze per l’OS
Controllo locale
OS
T1 (n=506)
T2 (n=155)
0,8
0,6
0,4
0,2
p=0,55
0
1,0
Sopravvivenza
Sopravvivenza
1,0
T1 (n=506)
T2 (n=155)
0,8
0,6
0,4
0,2
p=0,004
0
0
2
4
6
8
Anni
10 12 14
0
2
4
6
8
10
12
Anni
• Conclusione
– La SBRT può essere un’alternativa promettente alla chirurgia nei pazienti con NSCLC in
stadio I, trattabili con terapia medica
Komiyama et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL19.05
ORAL20.01: Review sistematica di carboplatino-paclitaxel vs. cisplatinoetoposide in associazione alla radioterapia toracica in pazienti con NSCLC in
stadio III – Steuer C et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’efficacia e la tollerabilità di carboplatino-paclitaxel (CP) vs. cisplatinoetoposide (CE) in pazienti con NSCLC in stadio III che ricevono radioterapia
toracica concomitante
Disegno dello studio
• È stata condotta una revisione sistematica degli studi che confrontavano l’efficacia
e la tossicità di CP e CE
– Gli studi di fase I, quelli con un numero di pazienti inferiore a 10 e quelli che
prevedevano la resezione chirurgica sono stati esclusi
• Dei 2111 studi identificati, sono stati inclusi nell’analisi 84 studi: 51 che hanno
valutato CP (3789 pazienti) e 32 studi riguardanti CE (2887 pazienti)
Steuer et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL20.01
ORAL20.01: Review sistematica di carboplatino-paclitaxel vs. cisplatinoetoposide in associazione alla radioterapia toracica in pazienti con NSCLC in
stadio III – Steuer C et al
• Principali risultati
Carboplatino-paclitaxel
Cisplatino-etoposide
Valore di p
ORR, %
56
58
0,28
PFS, mesi
9,3
11,2
0,15
Sopravvivenza a 3
anni, %
25
30
0,5
18,4
19,4
0,35
OS, mesi
– Anemia (8% vs. 16%; p=0,06), piastrinopenia (6% vs. 14%; p=0,001) e
neutropenia (23% vs. 54%; p<0,0001) erano tutti più bassi nel braccio CP
rispetto a quello CE
• Conclusioni
– Per l’efficacia non si rilevano differenze tra i bracci CP e CE
– Per stabilire lo schema terapeutico ottimale sono necessari dati prospettici
Steuer et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL20.01
ORAL20.03: Incremento di dose della radioterapia in pazienti con NSCLC
localmente avanzato; follow-up a 60 mesi di uno studio randomizzato di fase II
– Walraven I* et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’efficacia di dosi incrementate con ipofrazionamento in pazienti con
NSCLC localmente avanzato, contemporaneamente trattati con cisplatino ±
cetuximab
Principali criteri di inclusione
• NSCLC inoperabile in stadio
II e IIIA/B
• WHO PS 0–1
RT (24 x 2,75 Gy) +
cisplatino*
(n=51)
PD
RT (24 x 2,75 Gy) +
cisplatino* + cetuximab†
(n=51)
PD
R
(n=102)
Endpoint primario
• OS
*6
mg/m2
qd;
†dose
di carico 400
mg/m2,
quindi 250
mg/m2
qw
*Presentato da Belderbos J
Walraven et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL20.03
ORAL20.03: Incremento di dose della radioterapia in pazienti con NSCLC
localmente avanzato; follow-up a 60 mesi di uno studio randomizzato di fase II
– Walraven I* et al
• Principali risultati
– L’OS mediana era simile nei due gruppi (33 mesi nel gruppo RT+ cisplatino e
30 mesi nel gruppo RT+ cisplatino + cetuximab; p=0,722)
– L’OS a 5 anni era pari a 36,6%
– L’istologia squamosa e le comorbilità si associavano a peggiori risultati e la
WHO PS si associava a migliori risultati
• Conclusioni
– L’OS è risultata eccezionalmente elevata con l’utilizzo concomitante di chemioradioterapia e ipofrazionamento (66 Gy /24 fx) sebbene l’aggiunta di cetuximab
non abbia prodotto ulteriori benefici
– Questo trattamento è sicuro ed efficace, e lo studio è paragonabile al trial
RTOG-0167
*Presentato da Belderbos J
Walraven et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL20.03
PLEN04.03: Studio randomizzato di fase III che ha valutato la chemioterapia
adiuvante con o senza bevacizumab nel carcinoma polmonare non a piccole
cellule (NSCLC) resecato: risultati di E1505 – Wakelee HA et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia adiuvante nel NSCLC in
stadio precoce, resecato
Principali criteri di inclusione
•
Resezione
•
Stadio IB (≥4cm)–IIIA
•
6–12 settimane post-operatorie
•
Nessuna chemioterapia
precedente
•
ECOG PS 0–1
Chemioterapia* x 4 cicli
(n=749)
R
1:1
Stratificazione
• Doppietta con cisplatino, stadio, istologia, sesso
(n=1501)
Chemioterapia* per 4 cicli+ bevacizumab
15 mg/kg q3w per 1 anno
(n=752)
*Regimi di chemioterapia q3w
Cisplatino 75 mg/m2 G1 associato con uno dei seguenti:
♦ vinorelbina 30 mg/m2 G1, 8
♦ docetaxel 75 mg/m2 G1
♦ gemcitabina 1200 mg/m2 G1, 8
♦ pemetrexed 500 mg/m2 G1
Endpoint primario: OS
Endpoint secondari: DFS, tollerabilità
Wakelee et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.03
PLEN04.03 Studio randomizzato di fase III che ha valutato la chemioterapia
adiuvante con o senza bevacizumab nel carcinoma polmonare non a piccole
cellule (NSCLC) resecato: risultati di E1505 – Wakelee HA et al
• Principali risultati
1,0
DFS
OS HR 0,99
IC95% 0,81; 1,21
p=0,93
0,8
Probabilità di sopravvivenza
libera da malattia
Probabiltà di sopravvivenza
globale
OS
0,6
0,4
Chemio (208 eventi/749 casi)
Chemio + bevacizumab
(204 eventi/752 casi)
0,2
0
0
12 24 36 48 60 72
Mesi dalla registrazione
84
1,0
DFS HR 0,98
IC95% 0,84; 1,14
p=0,75
0,8
0,6
0,4
Chemio (338 eventi/749 casi)
Chemio + bevacizumab
(334 eventi/752 casi)
0,2
0
0
12 24 36 48 60 72
Mesi dalla registrazione
84
Wakelee et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.03
PLEN04.03 Studio randomizzato di fase III che ha valutato la chemioterapia
adiuvante con o senza bevacizumab nel carcinoma polmonare non a piccole
cellule (NSCLC) resecato: risultati di E1505 – Wakelee HA et al
• Principali risultati (cont.)
– A 3 mesi, il 61% dei pazienti proseguiva la chemioterapia + bevacizumab
Chemioterapia
Chemioterapia +
bevacizumab
Completamento del trattamento per protocollo
82
37
EA
8
28
Abbandono/rifiuto
7
24
Decesso durante lo studio
1
1
Progressione
1
5
Altro
2
6
Motivi di interruzione, %
– I tassi di interruzione a 3 mesi per la chemioterapia erano: 17% per EA, 16%
per abbandono/rifiuto e 6% per decesso/progressione/altro
Wakelee et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.03
PLEN04.03: Studio randomizzato di fase III che ha valutato la chemioterapia
adiuvante con o senza bevacizumab nel carcinoma polmonare non a piccole
cellule (NSCLC) resecato: risultati di E1505 – Wakelee HA et al
• Principali risultati (cont.)
EA, %
G3
Anemia
Neutropenia febbrile
Infarto del miocardio
Fatigue
Dolore addominale
Diarrea
Nausea
Vomito
Infezione polmonare
Deiscenza della ferita
Diminuita conta dei neutrofili*
Diminuita conta priastrinica
Disidratazione
Iponatriemia
Emorragia intracranica
Ischemia cerebrovascolare
Fistola broncopleurica
Emorragia broncopolmonare
Ipertensione*
Ischemia periferica
Evento tromboembolico
Peggiore grado globale 3–5*
8
4
<1
10
1
3
8
5
2
<1
16
2
6
7
*Differenza significativa tra i gruppi di trattamento
Chemioterapia
G4
G5
<1
<1
<1
<1
<1
17
2
1
<1
<1
8
<1
2
42
2
23
<1
2
Chemioterapia + bevacizumab
G3
G4
G5
7
5
1
14
4
5
10
7
3
<1
18
5
8
10
<1
<1
<1
28
<1
2
51
<1
1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
20
2
<1
2
<1
<1
<1
1
3
30
<1
<1
3
Wakelee et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.03
PLEN04.03: Studio randomizzato di fase III che ha valutato la chemioterapia
adiuvante con o senza bevacizumab nel carcinoma polmonare non a piccole
cellule (NSCLC) resecato: risultati di E1505 – Wakelee HA et al
• Conclusione
– L’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia adiuvante non ottiene un
miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con NSCLC in stadio precoce
chirurgicamente resecato
Wakelee et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.03
ORAL35.01: Approccio chirurgico e recidive nei pazienti con NSCLC dello
Studio MAGRIT – Vallieres E et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’approccio chirurgico e le recidive con MAGE-A vs. placebo in pazienti
con NSCLC sottoposti a resezione R0
MAGE-A
(n=1515)
Principali criteri di inclusione
•
NSCLC in stadio IB–IIIA,
MAGE-A3 positivo,
istologicamente documentato
(AJCC 6,0)
• Resezione anatomica R0
• ECOG PS 0–2
(n=2272)
R
2:1
PD
Stratificazione
• Numero di cicli di chemioterapia; stadio AJCC;
campionamento linfonodale; ECOG PS;
tabagismo
Placebo
(n=757)
PD
Analisi descrittive
• Utilizzo del campionamento linfonodale mediastinico (MLNS) vs. dissezione linfonodale mediastinica (MLND)
come standard di cura
• Profili di recidiva per tipo di linfadenectomia
• Modello di Cox per valutare il valore prognostico della linfadenectomia su DFS e OS
Vallieres et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL35.01
ORAL35.01: Approccio chirurgico e recidive nei pazienti con NSCLC dello
Studio MAGRIT – Vallieres E et al
• Principali risultati
–
L’85% dei pazienti è stato sottoposto a lobectomia (incluse la bi-lobectomia e la lobectomia
sleeve), mentre nel 14% dei pazienti si è resa necessaria la pneumonectomia
–
Il MLNS è stato eseguito nel 53% dei pazienti e la MLND nel 47%
–
La percentuale dei pazienti sottoposti a MLNS variava in base alla sede geografica: 36% in
Europa, 65% nell’Asia Orientale, 94% nel Nord America e 59% nel resto del mondo
–
La percentuale di pazienti con recidiva dopo MLNS e MLND era, rispettivamente
• Qualsiasi recidiva: 37% e 36%
• Loco-regionale: 40% e 31%
• A distanza: 55% e 64%
–
Non si rilevavano effetti prognostici del tipo di linfadenectomia sulla DFS (HR 0,93; IC95% 0,81;
1,06; p=0,2609) e sulla OS (HR 1,00; IC95% 0,84; 1,19; p=0,9767)
• Conclusioni
–
La lobectomia è stato il trattamento maggiormente utilizzato nello studio MAGRIT
–
Sono state osservate differenze regionali nel trattamento impiegato
–
Sebbene vi fossero alcune variazioni nei profili di recidiva in funzione del tipo di linfadenectomia
utilizzata, questo fattore non aveva influenza sulla prognosi.
Vallieres et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL35.01
ORAL35.02: Resezione a cuneo vs. segmentectomia in pazienti con NSCLC T1A
N0 – Yang CFJ DR et al
Obiettivo dello studio
• Indagare l’efficacia e la tollerabilità della resezione a cuneo vs. la segmentectomia in
pazienti con NSCLC T1a N0
Principali criteri di inclusione
Resezione a cuneo
(n=7517)
PD
Segmentectomia
(n=1268)
PD
• NSCLC in stadio T1a N0
• Sottoposti a resezione a
cuneo o segmentectomia nel
periodo 2003–2011
(n=8785)
• I pazienti sono stati identificati utilizzando il National Cancer Data Base statunitense
• Dopo propensity score matching, le covariate al basale risultavano bilanciate tra i
gruppi resezione a cuneo (n=1231) e segmentectomia (n=1231)
Yang et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL35.02
ORAL35.02: Resezione a cuneo vs. segmentectomia in pazienti con NSCLC T1A
N0 – Yang CFJ DR et al
• Principali risultati
Non sono emerse significative differenze tra la resezione a cuneo e la segmentectomia riguardo alla
mortalità a 30 giorni (rispettivamente, 1,6% vs. 1,5%; p=0,94)
–
La segmentectomia è associata a una sopravvivenza a lungo termine significativamente maggiore
rispetto alla resezione a cuneo (sopravvivenza mediana 88,1 mesi e sopravvivenza a 5 anni 64,9%)
Sopravvivenza globale
(probabilità)
–
1,00
Valore di p al test Log-rank
<0,01
0,75
Sopravvivenza
mediana (mesi)
Resezione a cuneo 75,4
Segmentectomia
88,1
0,50
0,25
0,00
0
–
Sopravvivenza
a 5 anni (%)
58,6
64,9
12
24
36
48
60
Tempo (mesi)
Risultati simili sono stati osservati nei sottogruppi di pazienti con tumori ≤1 cm, senza comorbilitià e in
stadio T1a pN0
• Conclusione
–
La segmentectomia è associata a una mortalità a 30 giorni simile alla resezione a cuneo , ma ha
migliorato la sopravvivenza a lungo termine di tutti i gruppi in studio
Yang et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL35.02
NSCLC avanzato
Stadi III e IV, non trattabile radicalmente
Prima linea
ORAL03.05: Risultati clinici della terapia sistemica con pemetrexed nei
carcinomi polmonari con riarrangiamento di RET – Drilon A et al
•
•
•
Obiettivo dello studio
– Valutare i benefici del trattamento con pemetrexed nei carcinomi polmonari con riarrangiamento di RET
rispetto ad altri sottogruppi identificati su base genomica
Disegno dello studio
– I dati di 104 pazienti con NSCLC avanzato in stadio IIIB–IV sono stati esaminati retrospettivamente per
confrontare PFS, ORR (RECIST v1.1), TTP e OS nei gruppi carcinoma polmonare con riarrangiamento di RET
(n=18) e controllo (riarrangiamento di ROS1 [n=10], riarrangiamento di ALK [n=36] e mutazione di KRAS
[n=41])
Principali risultati
– La storia di tabagismo, misurata come mediana di pack-year, differiva significativamente tra i gruppi (p<0,001):
RET 0 (0–48), ROS1 0 (0–48), ALK 0 (0–74) e KRAS 38 (0–93)
– La linea di trattemento con pemetrexed (prima vs. altre, p=0,119), il tipo di terapia (associazione con platino,
associazione senza platino vs. monoterapia, p=0,144) e la necessità di riduzione della dose (p=0,977) non
sono risultati differenti tra i gruppi
Riarrang. RET
Riarrang. ROS1
Riarrang. ALK
Mutaz. KRAS
aKRAS
ORR, %
45
78
50
26
DCR, %
91
90
93
83
mPFS, mesi
20
23
24
6a
mOS, mesi
NR
NR
37
16b
mTTP, mesi
NR
32
NR
7a
significativamente differente rispetto ad ALK, ROS1 e RET; bKRAS significativamente differente rispetto ad ALK e RET
• Conclusione
–
I carcinomi polmonari con riarrangiamento di RET sono sensibili alla terapia con pemetrexed, con benefici
prolungati confrontabili ai carcinomi polmonari con riarrangiamento di ALK e ROS1 e migliori rispetto a quelli
con mutazione di KRAS
Drilon et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL03.05
NSCLC avanzato
Stadi III e IV, non trattabile radicalmente
Linee successive
ORAL01.02: Terapia del carcinoma polmonare avanzato metastatico con
IMMU-132, un coniugato anticorpo-farmaco anti-Trop-2-SN-38: risultati clinici ad
interim, di fase II – Camidge DR et al
Obiettivo dello studio
• Valutare la tollerabilità e l’efficacia di sacituzumab govitecan (IMMU-132), un nuovo coniugato
anticorpo-farmaco (ADC), nel carcinoma polmonare avanzato metastatico
IMMU-132 8 mg/kg
G1, G8 q3w
(n=23)
PD
IMMU-132 10 mg/kg
G1, G8 q3w
(n=31)
PD
Principali criteri di inclusione
• Pazienti con NSCLC o SCLC
• Precedentemente trattati
(n=54)
Endpoint primario
• ORR per RECIST v1.1, tollerabilità
R
Endpoint secondari
• PFS
Camidge et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL01.02
ORAL01.02: Terapia del carcinoma polmonare avanzato metastatico con
IMMU-132, un coniugato anticorpo-farmaco anti-Trop-2-SN-38: risultati clinici ad
interim, di fase II – Camidge DR et al
• Principali risultati
Tipo di tumore
Precedenti linee
terapeutiche: mediana
(range)
ORR, %
DCR, %
8 mg/kg
10 mg/kg
NSCLC (n=19)
3 (1–8)
32
74
3,4 (62)
5,4 (56)
2,5 (1–7)
30
55
2,0 (87)
4,6 (83)
SCLC (n=20)
EA di grado 3–4 in
>2% dei pazienti, %
PFS mediana, mesi (maturità, %)
8 mg/kg
(n=23)
10 mg/kg
(n=31)
8 e 10 mg/kg
(n=54)
Neutropenia
22
10
15
Diarrea
9
0
4
Leucopenia
4
6
6
Anemia
9
3
6
Fibrillazione atriale
9
0
4
Iperglicemia
4
3
4
Iponatriemia
9
0
4
Linfocitopenia
4
3
4
Neutropenia febbrile
0
3
2
• Conclusione
–
La monoterapia con IMMU-132 è ben tollerata in pazienti con NSCLC e SCLC fortemente pretrattati
Camidge et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL01.02
ORAL02.01: Studio randomizzato di fase III (CheckMate 017) di nivolumab
(NIVO) vs. docetaxel nel NSCLC squamoso (SQ) avanzato – Reckamp K et al
• Obiettivo dello studio
–
•
•
Valutare i risultati aggiornati di efficacia e tollerabilità del confronto tra nivolumab e docetaxel nel
NSCLC squamoso avanzato
Disegno dello studio
– Pazienti trattati con un precedente regime di chemioterapia a base di platino, con ECOG PS 0–1 e con
campioni pre-trattamento disponibili per l’analisi di PD-L1 sono stati randomizzati a nivolumab 3 mg/kg
q2w (n=135) o docetaxel 75 mg/m2 q3w (n=137) fino a progressione di malattia o tossicità
Principali risultati
Outcome
Nivolumab
Docetaxel
HR (IC95%); valore di p
OS, mesi
9,2
6,0
0,62 (0,48; 0,81); p=0,0004
OS a 12 mesi, %
42
24
OS a 18 mesi, %
28
13
PFS, mesi
3,5
2,8
0,63 (0,48; 0,83); p=0,0008
ORR, %
20
9
p=0,0083
EA di grado 3–5 correlati alla terapia, %
8
58
Reckamp et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL02.01
ORAL02.01: Studio randomizzato di fase III (CheckMate 017) di nivolumab
(NIVO) vs. docetaxel nel NSCLC squamoso (SQ) avanzato – Reckamp K et al
• Principali risultati (cont.)
La maggior parte degli EA correlati alla terapia si è manifestata nei primi 3 mesi di trattamento:
Categoria del primo
evento (n pz.)
–
10
Cutaneo
8
Gastrointestinale
6
Polmonare
4
Endocrino
2
Renale
0
0–3
>3–6
>6–12
Mesi
>12–24
Ipersensibilità/reazione all'infusione
Epatico
• Conclusioni
–
–
–
Nel follow-up più prolungato, nivolumab ha continuato a dimostrare benefici sulla sopravvivenza
rispetto a docetaxel in pazienti precedentemente trattati con NSCLC squamoso avanzato
I benefici di nivolumab sono risultati indipendenti dall’espressione di PD-L1 e sono stati osservati in tutti
i sottogruppi clinici
Il profilo di tollerabilità di nivolumab continua ad essere favorevole rispetto a docetaxel e coerente con
gli studi precedenti
Reckamp et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL02.01
ORAL02.03: Follow-up a più lungo termine di uno studio di fase II (CheckMate
063) che ha valutato nivolumab in pazienti con NSCLC squamoso avanzato
refrattario – Horn L et al
• Obiettivo dello studio
–
Valutare i dati aggiornati di tollerabilità e sopravvivenza della terapia con nivolumab in pazienti
con NSCLC squamoso, in progressione durante o dopo la precedente chemioterapia con
doppietta a base di platino e ≥1 terapia sistemica aggiuntiva
• Disegno dello studio
–
I pazienti, con NSCLC squamoso in stadio IIIB/IV ed ECOG PS 0–1, hanno ricevuto nivolumab
3 mg/kg q2w fino a PD o tossicità
• Principali risultati
Nivolumab 3 mg/kg
OS mediana, mesi (IC95%)
–
8,1 (6,1; 10,9)
PD-L1 <1%
8,3 (5,6; 15,6)
PD-L1 ≥1%
10,1 (5,5; 16,8)
OS a 1 anno, % (IC95%)
39 (30; 48)
OS a 18 mesi, % (IC95%)
27 (19; 35)
I TEAE di qualsiasi grado rilevati in ≥10% dei pazienti erano: fatigue, inappetenza, nausea,
astenia, rash e diarrea
• Conclusione
–
Nivolumab continua a fornire dati di efficacia clinicamente significativi in pazienti con NSCLC
squamoso avanzato, senza alcun nuovo segnale relativo alla tollerabilità
Horn et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL02.03
ORAL02.05: Tollerabilità ed efficacia della terapia di prima linea con nivolumab
(NIVO; Anti-Programmed Death-1 [PD-1]) + ipilimumab nel NSCLC
– Rizvi NA et al
•
•
•
Obiettivo dello studio
– Valutare la tollerabilità e l’efficacia della terapia di prima linea con nivolumab + ipilimumab in pazienti con NSCLC
avanzato naïve alla chemioterapia
Disegno dello studio
– I pazienti, con NSCLC in stadio IIIB/IV (di qualsiasi tipo istologico), che non avevano ricevuto una precedente
chemioterapia per malattia avanzata e con ECOG PS 0 o 1, sono stati randomizzati a: nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab
1 mg/kg, entrambi q3w; nivolumab 1 mg/kg q2w + ipilimumab 1 mg/kg q6w; nivolumab 3 mg/kg q2w + ipilimumab
1 mg/kg q12w; o nivolumab 3 mg/kg q2w + ipilimumab 1 mg/kg q6w
Principali risultati
NIVO 1 +
IPI 1 q3w
NIVO 1 q2w
+ IPI 1 q6w
NIVO 3 q2w +
IPI 1 q12w
NIVO 3 q2w
+ IPI 1 q6w
EA trattamento-correlati causanti interruzione, di qualsiasi grado, %
13
8
5
10
EA trattamento-correlati causanti interruzione, di grado 3–4, %
10
8
3
10
Risposta globale confermata, %
13
25
39
31
10,6
4,9
8,0
8,3
55
NC
63
NC
Risultato
PFS mediana, mesi
PFS a 24 settimane, %
•
Conclusioni
− La terapia di prima linea con nivolumab + ipilimumab ha dimostrato un elevato livello di attività clinica con risposte
durevoli
− Nivolumab + ipilimumab mostra un profilo di tollerabilità gestibile
Rizvi et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL02.05
ORAL03.01: Anlotinib quale trattamento di terza linea nel NSCLC avanzato
refrattario: studio multicentrico di fase 2, randomizzato, in doppio cieco,
controllato con placebo – Han B et al
• Obiettivo dello studio
•
•
•
– Valutare l’efficacia e la tollerabilità di anlotinib in pazienti con NSCLC refrattario
Disegno dello studio
– Pazienti ≥18 anni con NSCLC avanzato metastatico o in recidiva ed ECOG PS 0–1 sono stati
randomizzati (1:1) a ricevere anlotinib 12 mg/die per os G1–14 q3w (n=60) o placebo (n=57) fino a
progressione, tossicità inaccettabile, abbandono o decesso
– Per valutare la risposta e la progressione sono stati utilizzati i criteri RECIST (versione 1.1)
– Endpoint primario: PFS; endpoint secondari: ORR, OS, biomarcatori e tollerabilità
Principali risultati
– Rispetto al placebo, anlotinib si è associato a una PFS prolungata (4,83 vs. 1,23 mesi, HR 0,32 [IC95%
0,20; 0,51]; p<0,0001)
– Anlotinib ha migliorato l’ORR vs. placebo (10% vs. 0%; p=0,03)
– La DCR era 83,33% con anlotinib vs. 31,58% con placebo (p<0,0001)
– Le analisi dei sottogruppi stratificati per età, sesso, tabagismo, numero di metastasi e stato di EGFR
hanno confermato il beneficio sulla PFS nel gruppo anlotinib vs. placebo
– Anlotinib ha prolungato la mOS vs. placebo (10,33 vs. 6,3 mesi, HR 0,656; Log-rank p=0,0752)
– Gli EA di grado 3 più comuni erano: ipertensione, reazioni cutanee a mani e piedi e innalzamento dei
trigliceridi
Conclusione
– Anlotinib in terza linea sembra fornire significativi benefici sulla PFS in pazienti con NSCLC avanzato
refrattario, senza rilevanti segnali di tollerabilità
Han et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL03.01
ORAL03.06: Attività di crizotinib nel NSCLC con amplificazione di MET: risultati
preliminari dello studio AcSé – Moro-Sibilot D et al
•
•
•
•
Obiettivo dello studio
– Identificare, nell’ambito del programma AcSé dell’Istituto Nazionale Tumori (INCa) francese, i sottotipi di pazienti
con NSCLC con amplificazione di MET (+) che possono beneficiare del trattamento con crizotinib 250 mg bid
Disegno dello studio
– I centri partecipanti, su tutto il territorio francese, sono stati 170; le analisi di MET nei campioni di tessuto
tumorale sono state effettuate nei 28 centri regionali INCa per la genetica molecolare
– La positività di MET è stata valutata mediante test FISH nei campioni tumorali con punteggio IHC 2+ o 3+
– I pazienti con ECOG 0–2 e tumore con >6 copie di MET erano considerati eligibili (purché non eligibili per altri
studi che valutassero un MET-inibitore)
– ORR e DCR erano valutate q8w, secondo i criteri RECIST v1.1
Principali risultati
– L’età mediana dei pazienti (n=25) era di 59 anni (range 30–92) e la durata mediana del trattamento era
2,8 mesi (range 12 giorni–14 mesi); l’84% era affetto da adenocarcinoma e il 100% presentava metastasi
all’ingresso nello studio
– Alla migliore risposta, l’ORR era 32% [8/25] (IC95% 9; 45) e la DCR 60% [15/25] (IC95% 41; 79)
– Non sono state osservate correlazioni tra il numero di copie di MET e la risposta a 2 cicli (p=0,19) o alla migliore
risposta (p=0,10)
– Crizotinib è risultato ben tollerato; gli EA più comuni, prevalentemente di grado 1 o 2, erano: disturbi visivi,
nausea, anemia, vomito, fatigue e innalzamento delle transaminasi
Conclusioni
– L’accesso a livello nazionale a crizotinib, quale terapia guidata da biomarcatori in pazienti con tumori MET+, è
fattibile
– Crizotinib è risultato ben tollerato e ha indotto risposte nei carcinomi polmonari MET+ pretrattati
Moro-Sibilot et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL03.06
ORAL03.07: Risposta a crizotinib e cabozantinib in pazienti con NSCLC in
stadio IV e mutazioni causanti lo skipping dell’esone 14 di MET – Paik P et al
•
•
•
•
Obiettivo dello studio
– Valutare le risposte a crizotinib e cabozantinib nei pazienti con adenocacinoma polmonare in stadio IV con
mutazioni che provocano lo skipping dell’esone 14 di MET e determinare le caratteristiche cliniche associate a
questo genotipo
Disegno dello studio
– I pazienti, con NSCLC in stadio IV recante mutazioni del sito di splicing dell’esone 14 di MET (n=26) o una
mutazione che porta alla delezione di Y1003 nell’esone 14 (n=1), sono stati identificati attraverso un test di
sequenziamento a cattura ibrida/next generation di 341 oncogeni e oncosoppressori (MSK-IMPACT)
– La risposta radiografica all’inibizione di MET era valutata mediante I criteri RECIST 1.1 e PERCIST
Principali risultati
– Complessivamente, il 56% dei pazienti aveva anamnesi di tabagismo e il 70% presentava adenocarcinoma
– I pazienti erano trattati con crizotinib off-label (n=7), crizotinib in uno studio clinico (n=8; NCT00585195) o
cabozantinib (n=1; NCT01639508)
– A oggi, 5 pazienti sono stati trattati con crizotinib off-label e 1 con cabozantinib e crizotinib
• Quattro dei sei pazienti (66,7%) hanno sviluppato PR al trattamento con crizotinib, incluso un paziente che
aveva in precedenza assunto cabozantinib e aveva evidenziato SD secondo I criteri RECIST e alla PET,
con una risposta completa PERCIST all’inizio del trattamento
• I due rimamenti pazienti trattati con crizotinib off-label non sono stati ancora sottoposti a TC
Conclusioni
– Lo skipping dell’esone 14 di MET rappresenta un nuovo target oncogenico predittivo della risposta ai METinibitori
– I pazienti con queste mutazioni del sito di splicing dovrebbero essere arruolati in uno studio clinico con un
MET-inibitore
Paik et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL03.07
MINI03.01: La precedente terapia con TKI in pazienti con NSCLC e mutazione di
EGFR si associa a mancata risposta al trattamento anti-PD-1 – Garon EB et al
Obiettivo dello studio
• Determinare la relazione tra la precedente terapia con TKI e la risposta alla terapia antiPD-1 in pazienti con NSCLC e mutazione di EGFR (EGFRm)
Disegno dello studio
• In vitro
– Analisi mediante Western blot dell’espressione di PD-L1 in linee cellulari di NSCLC
in risposta a erlotinib e afatinib
• Clinico
– Analisi retrospettiva dei pazienti dello studio clinico KEYNOTE-001, nel quale i
soggetti arruolati erano trattati con pembrolizumab 2 mg/kg q3w o 10 mg/kg q2–3w
– Pazienti
• Nelle prime fasi dello studio erano stati esclusi i pazienti con EGFRm; in un
successivo emendamento si è stabilito che potessero essere inclusi solo pazienti
con stato di EGFR noto
• I pazienti con mutazioni di EGFR sensibilizzanti dovevano avere progressione
documentata dopo erlotinib, gefitinib o afatinib, nonché dopo successiva
chemioterapia con doppietta a base di platino
Garon et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): MINI03.01
MINI03.01: La precedente terapia con TKI in pazienti con NSCLC e mutazione di
EGFR si associa a mancata risposta al trattamento anti-PD-1 – Garon EB et al
• Principali risultati
–
–
In vitro
• I livelli di PD-L1 si riducono in risposta agli EGFR TKI nelle linee cellulari sensibili ai TKI
Clinici
• Nei 29 pazienti EGFRm dello studio KEYNOTE-001, 2 dei 3 pazienti EGFR-naïve hanno
mostrato PR vs. 1 di 26 con precedente terapia con EGFR TKI (p<0,001)
• 18 di questi pazienti avevano effettuato una TC di follow-up alla settimana 9
– Entrambi i pazienti EGFR TKI-naïve ottenevano una PR, in confronto a solo 1 su 16 con
precedente terapia con EGFR TKI (p<0,001)
• Il paziente con precedente terapia con EGFR TKI che ha ottenuto la PR presentava
un’inserzione nell’esone 20
• Nei pazienti EGFR wild-type, la precedente terapia con TKI non aveva effetto sulla RR
(p<0,601)
• La percentuale di pazienti EGFRm che hanno continuato lo studio fino alla TC della
settimana 9 (62% [18/29]) era più bassa rispetto a quella dei pazienti con EGFR wild-type
(87% [60/69])
• Conclusioni
–
–
–
Esisteva una forte correlazione tra la risposta e l’assenza di precedente trattamento con EGFR
TKI, specialmente nei soggetti con mutazione sensibilizzante
I livelli di PD-L1 diminuivano in risposta a EGFR nelle linee cellulari sensibili ai TKI
L’inibizione di PD-1/PD-L1 precedente all’EGFR TKI può essere più efficace rispetto ad una
strategia nella quale l’inibizione di PD-1/PD-L1 segue o è simultanea all’EGFR TKI
Garon et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): MINI03.01
MINI03.05: Efficacia di pembrolizumab in importanti sottogruppi di pazienti con
NSCLC avanzato – Hellmann MD et al
Obiettivo dello studio
– Valutare la relazione tra l’attività antitumorale e i livelli di espressione di PD-L1
in importanti sottogruppi di pazienti con NSCLC avanzato
Disegno dello studio (KEYNOTE-001)
– Trattamento: pembrolizumab 2 mg/kg q3w, 10 mg/kg q3w o 10 mg/kg q2w fino
a progressione confermata, tossicità intollerabile o decisione dei ricercatori
– Espressione di PD-L1: valutata con IHC mediante test clinico e anticorpo 22C3
– Pazienti (n=550)
• I pazienti valutabili per PD-L1 avevano vetrini preparati nei 6 mesi precedenti e ai quali
poteva essere assegnato un TPS (Total Proportion Score)
• Sottogruppi analizzati
– Istologia, tabagismo, stato mutazionale
Hellmann et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): MINI03.05
MINI03.05: Efficacia di pembrolizumab in importanti sottogruppi di pazienti con
NSCLC avanzato – Hellmann MD et al
• Principali risultati
Odds Ratio (IC95%)
Istologia
Squamoso
Non squamoso
Fumatore
Mai
Sì o nel passato
TPS di PD-L1
—
1,16 (0,62; 2,08)
—
2,50 (1,27; 4,89)
<50%
—
≥50%
4,45 (2,27; 7,13)
Valore di p
Val. di p interazione
0,63
0,81
0,009
0,27
<0,0001
—
– In tutti i sottogruppi, un aumento del TPS (≥50% vs. 1–49% e <1%) si associava a un
outcome migliore (ORR, PFS e OS)
– EGFR wild-type si associava a una ORR superiore rispetto a EGFRm per TPS ≥50%
(39,8% vs. 20,0%), TPS 1–49% (12,2% vs. 8,7%) e TPS <1% (12,7% vs. 0%)
– La mutazione di KRAS non aveva effetto significativo sull’ORR
• Conclusioni
– In tutti i sottogruppi esaminati, è stato osservato un miglioramento della risposta nei
pazienti con TPS di PD-L1 ≥50%, rispetto a quelli con minore espressione di PD-L1
– L’interdipendenza tra lo stato di PD-L1, lo stato mutazionale e il tabagismo sarà
ulteriormente esaminata in altri studi randomizzati in corso, tra cui KEYNOTE-010
Hellmann et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): MINI03.05
ORAL31.02: Pembrolizumab nel NSCLC: eventi avversi immunomediati e uso di
corticosteroidi – Leighl N et al
• Obiettivo dello studio
– Esaminare, nello studio KEYNOTE-001, l’incidenza di EA immunomediati e l’uso di
corticosteroidi nella gestione dei pazienti con NSCLC (n=550)
• Disegno dello studio
– I pazienti ricevevano pembrolizumab 2 mg/kg q3w (n=61), 10 mg/kg q3w (n=287) o
10 mg/kg q2w (n=202)
• Principali risultati
– Gli EA immunomediati più comuni erano: ipotiroidismo (7,6%), polmonite (3,8%) e reazioni
all’infusione (3,5%), con esordio soprattutto nei primi 2–4 mesi
Uso di steroidi
Non uso di steroidi
ORR, % (IC95%)
32,1 (15,9; 52,4)
19,5 (16,2; 23,2)
DCR, % (IC95%)
64,3 (44,1; 81,4)
49,6 (45,2; 54,0)
PFS, mesi (IC95%)
4,6 (2,1; 6,2)
3,4 (2,6; 4,1)
OS, mesi (IC95%)
11,4 (5,0; NR)
13,5 (10,6; 15,5)
• Conclusioni
– L’interruzione di pembrolizumab e l’utilizzo di corticosteroidi per trattare gli eventi avversi
più gravi hanno ottenuto un esito positivo
– Questi dati limitati suggeriscono che non vi sia una chiara relazione tra l’efficacia dell’uso
continuato di pembrolizumab e l’impiego di corticosteroidi
Leighl et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL31.02
MINI03.09: Ruolo della mutazione T790M sul ritrattamento con EGFR-TKI in
pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR – Zhang Q-Y et al
Obiettivo dello studio
• Valutare retrospettivamente il ruolo della mutazione T790M sul ritrattamento con
EGFR-TKI dopo fallimento di un iniziale EGFR-TKI in pazienti con NSCLC e mutazioni
di EGFR
Disegno dello studio
• I dati di 515 pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IV e mutazioni di EGFR che avevano
ricevuto gefitinib o erlotinib sono stati analizzati retrospettivamente
– Di questi, 51 pazienti avevano mutazioni L858R dell’esone 19 o 21 di EGFR e
sono stati sottoposti a nuova biopsia dopo il fallimento (per resistenza) a iniziale
EGFR-TKI, seguito da un rechallenge con un altro EGFR-TKI
• L’analisi di EGFR è stata eseguita mediante sequenziamento Sanger o metodi di
Amplification Refractory Mutation System
• I dati di PFS e OS sono stati analizzati con metodo Kaplan-Meier e log-rank test
• Tutti i 51 pazienti sottoposti a re-biopsia evidenziavano ancora mutazioni attivanti di
EGFR
– 18 pazienti presentavano mutazione T790M, mentre 33 non la evidenziavano
Zhang et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): MINI03.09
MINI03.09: Ruolo della mutazione T790M sul ritrattamento con EGFR-TKI in
pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR – Zhang Q-Y et al
• Principali risultati
PFS
OS
1,0
1,0
0,6
Gruppo
N
Mediana
in mesi
IC95%
T790M−
33
2,0
1,1; 2,9
T790M+
18
1,8
1,2; 2,4
p=0,261
0,4
0,2
Gruppo
N
Mediana
in mesi
IC95%
T790M−
33
6,8
3,3; 10,3
T790M+
18
7,7
4,9; 10,5
0,8
OS (%)
PFS (%)
0,8
0,6
p=0,754
+
0,4
0,2
+
0,0
0,0
0
2
• Conclusioni
4
6
8
Tempo (mesi)
10
12
0
10
20
30 40
Tempo (mesi)
50
60
– La mutazione T790M di EGFR non risulta correlata ai risultati clinici del ritrattamento con
EGFR-TKI in pazienti con NSCLC avanzato e mutazione di EGFR
– È auspicabile uno studio prospettico più ampio basato su biomarcatori
Zhang et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): MINI03.09
MINI05.08: Confronto dell’efficacia di dacomitinib vs. erlotinib in pazienti cpn
NSCLC e Del 19/L858R – Ramalingam SS et al
• Obiettivo dello studio
– Confrontare l’attività clinica di dacomitinib vs. erlotinib in pazienti con NSCLC
avanzato e mutazioni di EGFR, incluse le comuni mutazioni attivanti (CAM)
• Disegno dello studio
– Lo stato mutazionale di EGFR è stato determinato usando un database combinato
di due RCT* (dacomitinib 45 mg/die, n=119; erlotinib 150 mg/die, n=103)
• Principali risultati
Dacomitinib
Erlotinib
HR† (IC95%)
Valore di p
Mutazioni di EGFR (n=121)
10,9
9,6
0,815 (0,542; 1,224)
0,160
EGFR CAM nell’esone 19 o 21 (n=101)
14,6
9,6
0,717 (0,458; 1,124)
0,073
EGFR CAM nell’esone 19 (n=78)
14,6
10,0
0,585 (0,335; 1,024)
0,029
EGFR CAM nell’esone 21 (n=33)
10,0
9,0
0,955 (0,421; 2,168)
0,458
mPFS, mesi
• Conclusione
– Questa analisi di sottogruppo suggerisce un favorevole profilo d’efficacia di
dacomitinib vs. erlotinib in pazienti con NSCLC e comuni mutazioni attivanti di
EGFR, sebbene siano richieste ulteriori validazioni prospettiche
*ARCHER 1009 e A7471028; †non stratificato
Ramalingam et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): MINI05.08
ORAL18.02: Immunoterapia vaccinale basata su cellule dendritiche MUC1mirate in pazienti con NSCLC refrattario ai trattamenti standard
– Teramoto K et al
• Obiettivo dello studio
–
Valutare l’efficacia dell’immunoterapia vaccinale basata su cellule dendritiche MUC1-
mirate, in pazienti con NSCLC refrattario ai trattamenti standard
• Disegno dello studio
–
Ai pazienti (n=41), con NSCLC istologicamente o citologicamente confermato, ECOG PS 0–2, è
stata somministrata per via s.c. ogni 2 settimane, l’immunoterapia vaccinale basata su cellule
dendritiche MUC1- mirate
–
Le risposte tumorali sono state valutate in 29 pazienti
• Principali risultati
–
Il numero mediano di vaccinazioni era 6 (range 1–42)
–
Su tutti I pazienti, l’OS mediana dalla prima vaccinazione era di 7,4 mesi (IC95% 4,5; 10,3);
la sopravvivenza a 1 anno era del 29,3% (IC95% 15,3; 41,2)
–
Nei pazienti che avevano ricevuto >6 vaccinazioni (n=29), l’OS mediana era 10,1 mesi (IC95%
8,3; 11,9) dalla prima vaccinazione e la sopravvivenza a 1 anno era del 41,4% (IC95% 23,5;
59,3)
–
I pazienti con EA immuno-correlati o con leucociti periferici >20% avevano la prognosi migliore
• Conclusione
–
L’immunoterapia vaccinale basata su cellule dendritiche MUC1- mirate ha dimostrato un’interessante
attività precoce in pazienti con NSCLC refrattario ai trattamenti standard
Teramoto et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL18.02
PLEN04.01: Studio randomizzato di fase III che ha confrontato
carboplatino/paclitaxel o carboplatino/paclitaxel/bevacizumab con o senza
cetuximab in pazienti con NSCLC avanzato: SWOG S081 – Herbst R et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’effetto dell’aggiunta di cetuximab a carboplatino/paclitaxel o a
carboplatino/paclitaxel/bevacizumab in pazienti con NSCLC avanzato
Paclitaxel +
carboplatino +
Bevacizumab*
bevacizumab*
(n=657)
Principali criteri di inclusione
• NSCLC di nuova diagnosi
o in recidiva, stadio IV
(n=1333)
Endpoint primari
• OS (intero studio), PFS (EGFR FISH)
*In pazienti appropriati
Stratificazione
R
1:1
• Uso appropriato di bevacizumab, tabagismo,
stadio M1a vs. M1b
Paclitaxel +
carboplatino +
bevacizumab* +
cetuximab
(n=656)
Bevacizumab*
+ cetuximab
Endpoint secondari
• OS e PFS per appropriatezza di bevacizumab,
tollerabilità
Herbst et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.01
PLEN04.01: Studio randomizzato di fase III che ha confrontato
carboplatino/paclitaxel o carboplatino/paclitaxel/bevacizumab con o senza
cetuximab in pazienti con NSCLC avanzato: SWOG S081 – Herbst R et al
• Principali risultati
OS
PFS
Probabilità di
sopravvivenza (%)
100
80
60
100
N
Eventi
Mediana,
mesi
656
536
10,9
9,6; 12,0
657
558
9,4
8,7; 10,3
IC95%
HR 0,94
IC95% 0,84, 1,06
p=0,34
40
80
60
20
0
0
12
24
36
48
60
Mesi dalla registrazione
Pazienti a rischio:
Cetuximab 656 446 287 153 76 48 28
Controllo 657 448 246 141 94 50 36
11
13
5
6
Eventi
Mediana,
mesi
IC95%
656
629
4,6
4,2; 5,2
657
632
4,5
4,2; 4,9
HR 0,98
IC95% 0,87, 1,09
p=0,68
40
20
0
N
0
12
24
36
48
60
Mesi dalla registrazione
2
2
Pazienti a rischio:
1 Cetuximab 656 217 66
1 Controllo 657 215 56
29 11 5
30 19 11
4
8
2
4
1
1
0
1
0
0
Herbst et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.01
PLEN04.01: Studio randomizzato di fase III che ha confrontato
carboplatino/paclitaxel o carboplatino/paclitaxel/bevacizumab con o senza
cetuximab in pazienti con NSCLC avanzato: SWOG S081 – Herbst R et al
• Principali risultati (cont.)
PFS, HR (IC95%)
OS, HR (IC95%); valore di p
Gruppi
Tutti i pazienti
FISH+
Tutti i pazienti
FISH+
Tutti I pazienti (n=1313)
0,98 (0,87; 1,09)
p=0,68
0,91 (0,74; 1,12)
p=0,37
0,94 (0,84; 1,06)
p=0,34
0,83 (0,67; 1,04)
p=0,10
Bevacizumab appropriato
(n=554)
1,05 (0,88; 1,25)
p=0,57
1,07 (0,77; 1,47)
p=0,70
1,04 (0,86; 1,25)
p=0,70
0,97 (0,69; 1,38)
p=0,88
Bevacizumab inappropriato
(n=759)
0,93 (0,80; 1,07)
p=0,31
0,82 (0,63; 1,07)
p=0,14
0,88 (0,76; 1,03)
p=0,12
0,75 (0,57; 1,00)
p=0,048
Carcinoma squamoso
(n=321)
0,88 (0,70; 1,11)
p=0,29
0,68 (0,46; 1,01)
p=0,06
0,85 (0,67; 1,08)
p=0,18
0,56 (0,37; 0,84)
p=0,006
– Gli EA di grado 3–4 con frequenza >10% in tutti i gruppi erano: ematici/midollo
osseo, metabolici/di laboratorio, gastrointestinali, infettivi e dermatologici
– Gli EA di grado 5 erano gastrointestinali, infettivi e polmonari/vie aeree superiori
Herbst et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.01
PLEN04.01: Studio randomizzato di fase III che ha confrontato
carboplatino/paclitaxel o carboplatino/paclitaxel/bevacizumab con o senza
cetuximab in pazienti con NSCLC avanzato: SWOG S081 – Herbst R et al
• Conclusioni
– Nella popolazione generale dello studio, l’aggiunta di cetuximab non ha
comportato benefici sull’OS
– Nella popolazione EGFR+, l’aggiunta di cetuximab non ha comportato benefici
sulla PFS
– Vi era un’indicazione di beneficio sull’OS nella popolazione EGFR FISH+, ma
senza significatività statistica
– Vi era un’indicazione di beneficio sull’OS nei pazienti EGFR FISH+
bevacizumab inappropriato
– Nei pazienti FISH+ con carcinoma a cellule squamose, è stato osservato un
significativo miglioramento dell’OS, sebbene questo fosse un obiettivo
esplorativo
Herbst et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): PLEN04.01
ORAL31.06: Analisi esplorativa della migliore risposta RECIST e della
sopravvivenza in pazienti con NSCLC squamoso metastatico trattati con
nivolumab – Kazandjian D et al
• Obiettivo dello studio
– Valutare l’associazione tra risposta e OS in pazienti con NSCLC squamoso metastatico
trattati con l’anti-PD1 nivolumab
• Disegno dello studio
– Pazienti con NSCLC squamoso metastatico (n=117) hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg
e.v. q2w fino a PD o tossicità
– I pazienti sono stati suddivisi secondo risposta RECIST in responder e non responder
• Principali risultati
Risposta
OS mediana, mesi (IC95%)
SD
12,7 (8,0; 15,7)
PD con terapia anche dopo progressione
10,9 (6,6; NR)
PD con interruzione della terapia
4,6 (3,5; 6,5)
Risposta a 3,5 mesi
Responder
Non responder
Mediana mesi dal mese 3,5 (IC95%)
NR
7,4 (4,5; 10,1)
• Conclusioni
– Esiste una correlazione tra risposta e sopravvivenza, ma i risultati devono essere
interpretati con cautela a causa della natura retrospettiva di questa analisi
Kazandjian et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL31.06
Altre neoplasie maligne
SCLC e mesotelioma
ORAL10.01: In uno studio di fase I, un ADC DLL3-mirato, rovalpituzumab
tesirine, dimostra una marcata attività sul SCLC in recidiva e refrattario
– Rudin CM et al
Obiettivo dello studio
• Riportare i risultati preliminari di un primo studio nell’uomo, di fase 1, in pazienti con SCLC in
recidiva trattati con rovalpituzumab tesirine (un coniugato anticorpo-farmaco DLL3-mirato) in
monoterapia
Principali criteri di inclusione
• SCLC in PD dopo 1–2
precedenti linee di terapia
• DLL3+ positivo
(n=52)
*Dosi incrementali: 0,05, 0,1, 0,2, 0,4 e 0,8 mg/kg
Rovalpituzumab tesirine*
q3w
(n=34)
PD
Rovalpituzumab tesirine*
q6w
(n=18)
PD
R
2:1
Rudin et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL10.01
ORAL10.01: In uno studio di fase I, un ADC DLL3-mirato, rovalpituzumab
tesirine, dimostra una marcata attività sul SCLC in recidiva e refrattario
– Rudin CM et al
• Principali risultati
– Dose massima tollerata: 0,2 mg/kg q3w x 3 cicli; 0,3 mg/kg q6w x 2 cicli
– Dei 16 pazienti DLL3+ confermati, 7 (44%) mostravano PR e 8 (50%) SD, con
un beneficio clinico cumulato del 94%
– In tutti i pazienti valutabili (n=32), l’ORR era 22% (n=7 PR) e la SD 53% (n=17),
con un beneficio clinico cumulato del 75%
– Tassi di risposta simili sono stati rilevati nei pazienti sensibili e refrattari alla
terapia di prima linea e nel setting di terza linea
– I più frequenti EA correlabili erano: fatigue (40%), rash (39%), nausea (29%),
dispnea (23%), inappetenza (21%) e vomito (21%)
• Conclusioni
– La monoterapia con rovalpituzumab tesirine ha evidenziato una significativa
attività antitumorale e una tossicità maneggevole in pazienti con SCLC in
recidiva, DLL3+
– È in programma uno studio pivotal
Rudin et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL10.01
ORAL10.04: Pembrolizumab nel SCLC esteso: efficacia e rapporto con
l’espressione di PD-L1– Ott PA et al
Obiettivo dello studio
• Valutare la tollerabilità e l’efficacia di pembrolizumab in pazienti con SCLC PD-L1-positivo
nello studio in corso, multicoorte, di fase 1b KEYNOTE-028
Principali criteri di
inclusione
• SCLC
• Fallimento o non
fattibilità della terapia
standard
• ≥1 lesione misurabile
• Positività PD-L1
• ECOG PS 0–1
(n=24)
CR, PR, SD
Terapia per 24
mesi o fino a
progressionea
o tossicità
intollerabile
PDa/tossicità
confermate
Interruzione
della terapia
Pembrolizumab
10 mg/kg e.v.
q2w
Valutazione della
risposta q8w nei primi
6 mesi; poi q12w
Endpoint primari
• ORR secondo RECIST v1.1 e tollerabilità
Endpoint secondari
• PFS, OS, durata della risposta
aSe
clinicamente stabili, I pazienti rimanevano in
terapia fino a progressione confermata alla 2a TC
≥4 settimane dopo
Ott et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL10.04
ORAL10.04: Pembrolizumab nel SCLC esteso: efficacia e rapporto con
l’espressione di PD-L1 – Ott PA et al
• Principali risultati
Migliore risposta globale
CR
PR
SD
PD
n (%)
0
7 (29,2)
1 (4,2)
10 (41,7)
IC95%
0,0; 14,2
12,6; 51,1
0,1; 21,1
22,1; 63,4
– mDOR: 29,1 settimane (0,1; 29,1)
– PFS: 1,8 mesi (IC95% 1,6; 8,5); PFS a 6 mesi: 32,5%
– Non vi era rapporto tra l’elevata espressione tumorale di PD-L1 e le cellule infiammatorie
o il tasso di risposta (p=0,235)
EA di grado 3–5 rilevati in ≥1 paziente, n (%)
Qualsiasi
Astenia
Aumento bilirubinemia
Colite
Ischemia intestinale
n=24
2 (8,3)
1 (4,2)
1 (4,2)
1 (4,2)
1 (4,2)
• Conclusioni
– Pembrolizumab ha mostrato una promettente attività antitumorale in pazienti con SCLC
pretrattato, PD-L1-positivo
– Il profilo di tollerabilità era coerente con quello di precedenti studi in altri tipi di tumore
– L’elevata espressione di PD-L1 non è risultata correlata con il tasso di risposta
Ott et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL10.04
ORAL10.06: Sopravvivenza a lungo termine dopo chirurgia nel SCLC N1 e N2:
confronto con la gestione non chirurgica – Yang C-F et al
Obiettivo dello studio
• Valutare se la chirurgia, nella realtà delle moderne terapie adiuvanti, offra vantaggi
sulla sopravvivenza nei pazienti con SCLC e positività linfonodale, in confronto alla
gestione non chirurgica
Disegno dello studio
• Pazienti identificati tra il 2003 e il 2011 nel National Cancer Data Base:
– Pazienti con SCLC pT1–2 N1–2 M0
– Pazienti gestiti senza chirurgia (CT ± RT ≥45 Gy) o chirurgicamente (con CT ±
RT ≥45 Gy in adiuvante)
– I pazienti con storia di neoplasia non correlata in terapia con intento palliativo
sono stati esclusi
• Dati valutati con analisi di Kaplan-Meier e propensity score matching
Yang et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL10.06
ORAL10.06: Sopravvivenza a lungo termine dopo chirurgia nel SCLC N1 e N2:
confronto con la gestione non chirurgica – Yang C-F et al
• Principali risultati
OS (probabilità)
1,00
OS
0,75
Valore di p log-rank <0,01
0,50
0,25
Sopravvivenza
mediana
Sopravvivenza
a 5 anni
Chirurgia
26,3 mesi
28,5%
No
chirurgia
17,1 mesi
16,7%
0,00
0
mOS, mesi
12
24
36
Tempo (mesi)
48
60
Chirurgia
No chirurgia
Valore di p
pN1
36,2
17,1
<0,01
pN2
22,6
13,3
<0,01
• Conclusioni
– La chirurgia + CT ± RT adiuvante si associava a una maggiore sopravvivenza
vs. la gestione non chirurgica in pazienti con SCLC e positività linfonodale
– I risultati supportano la rivalutazione del ruolo della chirurgia in pazienti selezionati
Yang et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL10.06
ORAL11.02: Studio di fase I di anetumab ravtansine, coniugato anticorpofarmaco anti-mesotelina – Hassan R et al
Obiettivo dello studio
• Valutare la tollerabilità, la farmacocinetica e la risposta tumorale in pazienti con tumori solidi
avanzati trattati con anetumab, con focus particolare sui pazienti con mesotelioma
Principali criteri di inclusione
• Tumori solidi istologicamente
o citologicamente confermati
• Tumori ad elevata
espressione di mesotelina
(n=77)
Anetumab
ravtansine e.v.
q3w
Coorte di doseescalationa
(n=45)
PD
Coorte di
espansione della
MTD (n=32)
PD
38 pazienti trattati con anetumab ravtansine alla MTD (6,5 mg/kg q3w): 16
con mesotelioma, 21 con carcinoma ovarico, 1 con carcinoma mammario
aInclude 6 pazienti trattati alla MTD (6,5 mg/kg q3w)
Endpoint primari
• Sicurezza, tollerabilità, PK e MTD
MTD, massima dose tollerata
Endpoint secondari
• Risposta tumorale
Hassan et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL11.02
ORAL11.02: Studio di fase I di anetumab ravtansine, coniugato anticorpofarmaco anti-mesotelina – Hassan R et al
• Principali risultati
Tutti i pazienti trattati
alla MTD (n=38)
0
7 (18,4)
18 (47,4)
10 (26,3)
n (%)
CR
PR
SD
PD
ORR (CR o PR)
DCR (CR, PR o SD)
Pazienti con mesotelioma trattati alla MTD
Tutti i pazienti (n=16)
1 precedente terapia citotossica sistemica n=10)
0
0
5 (31,3)
5 (50,0)
7 (43,8)
4 (40,0)
4 (25,0)
1 (10,0)
7 (18,4)
25 (65,8)
5 (31,3)
12 (75,0)
5 (50,0)
9 (90,0)
EA correlati in ≥10%
dei pazienti, n (%)
0,15–4,5 mg/kga q3w
(n=26)
Grado
Qualsiasi
3o4
Qualsiasi
3o4
Qualsiasi
3o4
Qualsiasi
3o4
Qualsiasi
3o4
Nausea
6 (23,1)
0
2 (22,2)
0
3 (50,0)
0
2 (50,0)
0
19 (59,4)
2 (6,3)
Fatigue
6 (23,1)
0
4 (44,4)
0
2 (33,3)
0
1 (25,0)
0
16 (50,0)
4 (12,5)
Visione
offuscata/cheratite
0
0
0
0
0
0
4 (100)
1 (25,0)
17 (53,1)
2 (6,3)
Diarrea
0
0
1 (11,1)
0
3 (50,0)
0
0
0
10 (31,3)
1 (3,1)
Neuropatia
1 (3,8)
0
2 (22,2)
0
0
0
1 (25,0)
0
11 (34,4)
1 (3,1)
Vomito
3 (11,5)
0
0
0
3 (50,0)
0
1 (25,0)
0
9 (28,1)
1 (3,1)
Anoressia
4 (15,4)
0
0
0
2 (33,3)
0
0
0
10 (31,3)
0
Aumento AST
0
0
0
0
1 (16,7)
1 (16,7)
2 (50,0)
0
7 (21,9)
0
Aumento ALT
1 (3,8)
0
0
0
1 (16,7)
0
1 (25,0)
0
5 (15,6)
0
aDati
5,5 mg/kg q3w
(n=9)
6,5 mg/kg q3w
(n=6)
7,5 mg/kg q3w
(n=4)
Espansione MTD
6,5 mg/kg q3w (n=32)
cumulati delle coorti 1 (0,15 mg/kg q3w) – 7 (4,5 mg/kg q3w)
• Conclusione
–
Anetumab ravtansine alla MTD (6,5 mg/kg q3w) mostra un’efficacia incoraggiante con prolungata risposta
parziale in pazienti con mesotelioma avanzato
Hassan et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL11.02
ORAL11.03: Pembrolizumab in monoterapia in pazienti con mesotelioma
pleurico maligno (MPM) – Alley EW et al
Obiettivo dello studio
• Riportare dati aggiornati sulla tollerabilità, sull’efficacia e sulla sopravvivenza in pazienti con
mesotelioma pleurico maligno (MPM) trattati con pembrolizumab nello studio KEYNOTE-028
Principali criteri di inclusione
• MPM localmente avanzato
o metastatico
• Fallimento o non fattibilità
della terapia standard
• ECOG PS 0 o 1
• ≥1 lesione misurabile
Pembrolizumab
10 mg/kg e.v.
q2w
• Positività PD-L1
• Non autoimmunità o ILD
(n=25)
Valutazione della
risposta q8w per I
primi 6 mesi;
poi q12w
Endpoint primari
• ORR secondo RECIST v1.1, tollerabilità
CR, PR, SD
Terapia per 24
mesi o fino a
progressionea
o tossicità
intollerabile
Progressione
confermataa
o tossicità
intollerabile
Interruzione
della terapia
Endpoint secondari
• PFS, OS, DOR
aSe
clinicamente stabili, I pazienti rimanevano in terapia
fino a progressione confermata alla 2a TC ≥4 settimane dopo
Alley et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL11.03
ORAL11.03: Pembrolizumab in monoterapia in pazienti con mesotelioma
pleurico maligno (MPM) – Alley EW et al
• Principali risultati
–
La PFS mediana era 5,8 mesi (IC95% 3,4; 8,2) e la PFS a 6 mesi era 50,0%
Migliore risposta globale
n
%
IC95%
Risposta completaa
0
0
0,0; 13,7
Risposta parzialea
7
28,0
12,1; 49,4
Stabilità di malattia
12
48,0
27,8; 68,7
Progressione
4
16,0
4,5; 36,1
Mancata valutazioneb
2
8,0
1,0; 26,0
Tasso di risposte obiettivea: 28,0% (IC95% 12,1; 49,4)
Tasso di controllo della malattiaa: 76,0% (IC95% 54,9; 90,6)
aIncluse
bInclusi
–
risposte confermate e non
pazienti che hanno interrotto la terapia prima della prima TC post-trattamento a causa di progressione
Non vi era rapporto tra l’elevata espressione tumorale di PD-L1 e le cellule infiammatorie o il
tasso di risposta
• Conclusione
–
Pembrolizumab in monoterapia ha mostrato una significativa attività clinica in pazienti con MPM
PD-L1–positivo, ma sono necessarie ulteriori valutazioni
Alley et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL11.03
ORAL26.01: Analisi iniziali del database IASLC Malignant Pleural Mesothelioma
(MPM): implicazioni per l’8a edizione dei manuali di stadiazione AJCC e UICC
– Rusch V et al
Obiettivo dello studio
• Determinare se gli outcome dal database MPM rendano necessarie revisioni della
prossima 8a edizione dei manuali di stadiazione AJCC/UICC
Disegno dello studio
• Acquisizione elettronica dei dati in una nuova raccolta usata per la sottomissione
dei casi
• Requisiti minimi per la sottomissione dei casi: stadiazione TNM clinica e/o postchirurgica completa con descrizione anatomica per supportare l’assegnazione dello
stadio; accurate informazioni sulla sopravvivenza; nessun conflitto tra la
descrizione e lo stadio riportato; positività linfonodale registrata per ciascuna
stazione
• L’OS è stata valutata con metodo di Kaplan-Meier
• La significatività delle singole descrizioni T, N e M è stata valutata con log-rank e
regressione di Cox
AJCC, American Joint Committee on Cancer;
UICC, Union for International Cancer Control
Rusch et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL26.01
ORAL26.01: Analisi iniziali del database IASLC Malignant Pleural Mesothelioma
(MPM): implicazioni per l’8a edizione dei manuali di stadiazione AJCC e UICC
– Rusch V et al
• Principali risultati
– Sono stati sottomessi 3519 casi; 2450 sono stati inclusi
– Disponibilità dello stadio: solo clinico 34%; solo post-chirurgico 33%; entrambi
34%
– 1982 casi totali (81%) sono stati sottoposti a chirurgia
– L’OS a 5 anni per qualsiasi N, MO non ha mostrato differenze per T1a vs. T1b o
per il post-chirurgico T2 vs. T3
– L’OS a 5 anni per qualsiasi T, MO non ha mostrato differenze per N1 vs. N2
• Conclusione
– Sebbene siano in corso ulteriori analisi, questi risultati iniziali suggeriscono
l’opportunità di qualche variazione nell’attuale sistema di stadiazione del MPM,
specialmente per le categorie T
Rusch et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL26.01
ORAL26.02: Quali sono i rischi e i benefici della decorticazione mediante
pleurectomia estesa per il mesotelioma? Revisione del più ampio database
istituzionale del Regno Unito – Sharkey AJ et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’efficacia e la tollerabilità della decorticazione mediante pleurectomia estesa (EPD)
in pazienti con mesotelioma
Disegno dello studio
• Analisi retrospettiva della storia clinica e della documentazione patologica di 266 pazienti
sottoposti a EPD nei precedenti 15 anni
• Sono state analizzate la durata dell’ospedalizzazione, la percentuale di complicanze e la
sopravvivenza
Principali risultati
• L’OS mediana della popolazione studiata è stata di 12,2 mesi
• Il mesotelioma epitelioide pNO era il sottogruppo con esiti migliori, con tassi di sopravvivenza
maggiori a 1, 3 e 5 anni e sopravvivenza globale mediana più prolungata
OS (%)
1 anno
3 anni
5 anni
OS mediana (mesi)
Tutti i pazienti
48,0
10,3
2,7
12,2
Epitelioide pNO
64,9
17,5
5,2
23,1
Sharkey et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL26.02
ORAL26.02: Quali sono i rischi e i benefici della decorticazione mediante
pleurectomia estesa per il mesotelioma? Revisione del più ampio database
istituzionale del Regno Unito – Sharkey AJ et al
• Principali risultati
– Le più frequenti complicanze post-operatorie erano le perdite aeree persistenti, occorse nel
31,0% dei pazienti, seguite dalla fibrillazione atriale nel 16,7%
– La durata del drenaggio intercostale era significativamente associata con lo sviluppo di
empiema (p<0,001) e deiscenza del neo-diaframma (p=0,042)
– È stato necessario un re-intervento in 30 (11,3%) pazienti
– Le complicanze post-operatorie hanno prolungato significativamente il ricovero mediano di
26 giorni per empiema (p<0,001), di 7 giorni per la rimozione del patch protesico (p=0,003)
e di 6 giorni per perdite aeree persistenti (p<0,001) e fibrillazione atriale (p=0,037)
– La mortalità a 90 giorni era significativamente maggiore nei pazienti con empiema pleurico
(71,4% vs. 8,6%, p=0,001)
– Le complicanze hanno precluso la chemioterapia nel 28% dei pazienti con empiema e nel
22,7% di quelli con deiscenza del neo-diaframma
• Conclusioni
– In tutti i pazienti, tranne che in un sottogruppo selezionato, l’EPD rimane una procedura
palliativa
– È fondamentale ridurre le perdite aeree persistenti, che aumentano la sepsi pleurica e il
rischio peri-operatorio e spesso impediscono di intraprendere la chemioterapia adiuvante
Sharkey et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL26.02
Altre neoplasie maligne
Tumori rari
ORAL06.01: Caratterizzazione genomica del carcinoma polmonare
neuroendocrino a grandi cellule – Fernandez-Cuesta L et al
• Obiettivo dello studio
–
Realizzare l’analisi genomica del carcinoma polmonare neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC)
utilizzando metodiche sviluppate internamente e tratte dalla letteratura
• Disegno dello studio
–
Sono state effettuate analisi con matrici SNP 6.0 su 60 LCNEC, sequenziamento esomico di 55 coppie
tessuto tumorale-tessuto sano, sequenziamento genomico di 11 coppie tessuto tumorale-tessuto sano,
sequenziamento trascrizionale di 69 tumori e profilo di espressione di 60 tumori
• Principali risultati
–
Analisi integrative del numero di copie, delle mutazioni e e dei profili di espressione hanno definito due
gruppi principali di LCNEC
•
Un gruppo SCLC-like, con amplificazioni di MYCL1 e IRS2, mutazioni concomitanti di RB1 (27%) e
TP53 (75%) e inattivazione simultanea diTP53 e RB1, segno tipico del SCLC, nel 20% dei casi
•
Un gruppo AD/SQ-like, con mutazioni di KEAP1 (22%) e STK11 (23%)
• Conclusioni
–
Sebbene questi risultati suggeriscano che il LCNEC possa presentare un mix di sottotipi neoplastici
diversi, la clonalità mutazionale e le analisi d’espressione dimostrano che possono esistere entità
separate, con caratteristiche molecolari comuni agli altri sottotipi di tumore polmonare
–
L’eterogeneità dei due gruppi suggerisce che il LCNEC possa rappresentare un tronco evolutivo
correlato al SCLC o all’AD/SQ
AD/SQ, carcinoma adenosquamoso
Fernandez-Cuesta et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL06.01
ORAL11.05: Studio di fase II di amrubicina in monoterapia in pazienti con
tumori timici avanzati pre-trattati – Wakelee HA et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’efficacia e la tollerabilità di amrubicina, antraciclina di terza generazione e inibitore
della topoisomerasi II, in pazienti con tumori timici avanzati pre-trattati
Principali criteri di inclusione
• Timoma invasivo inoperabile o
carcinoma timico
• Midollo osseo adeguato,
funzionalità epatica, renale e
cardiaca
Amrubicina* 40 mg/m2
e.v. G1, 2, 3 per cicli di
21 giorni
PD
(n=33)
• ORR
Endpoint secondari
• PFS, DCR, tossicità
*Modificata a 35 mg/m2 per frequente neutropenia febbrile
Wakelee et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL11.05
Endpoint primario
ORAL11.05: Studio di fase II di amrubicina in monoterapia in pazienti con
tumori timici avanzati pre-trattati – Wakelee HA et al
• Principali risultati
n (%)
Tutti (n=33)
Timoma (n=14)
Carcinoma timico (n=19)
PR
6 (18)
4 (29)
2 (11)
SD
23 (70)
10 (71)
13 (68)
PD
4 (12)
0 (0)
4 (21)
DCR
29 (88)
14 (100)
15 (79)
– mPFS: 8,5 mesi (IC95% 6,7; inf.); OS: 30,1 mesi (IC95% 21,6; inf.)
EA di grado 3–4 osservati in ≥10% dei pazienti, n (%)
Tutti (n=33)
Fatigue
7 (21)
Neutropenia febbrile
7 (21)
Anemia
4 (12)
• Conclusioni
− La monoterapia con amrubicina appare promettente in pazienti con tumori timici
pre-trattati
− La tossicità era quella attesa, con elevata frequenza di neutropenia febbrile
Wakelee et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL11.05
ORAL11.06: Studio prospettico di fase II con cisplatino e paclitaxel senza
cremoforo EL (Genexol-PM) in pazienti con tumori epiteliali timici non
resecabili: quale ruolo per la 18F-FDG PET/CT? – Kim HS et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’efficacia e la tollerabilità di cisplatino + paclitaxel senza cremoforo EL (GenexolPM) in pazienti con tumori epiteliali timici (TET) non resecabili
Principali criteri di inclusione
• TET non resecabile (timoma /
carcinoma timico)
• Nessuna precedente
chemioterapia palliativa
• Malattia misurabile (RECIST 1.1)
• Età ≥18 anni
mg/m2
Cisplatino 70
+
Genexol-PM 230 mg/m2
q3w
Trattamento
fino a max
6 cicli,
intolleranza
o PD
• ECOG PS 0–1
(n=42)
Endpoint primario
• ORR
Endpoint secondari
• PFS, tossicità, valore predittivo della risposta
precoce utilizzando PET-CT
Kim et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL11.06
ORAL11.06: Studio prospettico di fase II con cisplatino e paclitaxel senza
cremoforo EL (Genexol-PM) in pazienti con tumori epiteliali timici non
resecabili: quale ruolo per la 18F-FDG PET/CT? – Kim HS et al
• Principali risultati
Timoma (n=13)
Carcinoma timico (n=27)
OR*
25 (62,5); [47,6; 77,4]
6 (46); [23,3; 76,9]
19 (70); [52,0; 82,1]
SD
13 (32,5); [17,6; 52,3]
7 (54); [23,1; 76,7]
6 (22); [3,8; 40,6]
PD
2 (5,0); [0; 12,4]
0 (0)
2 (8); [0; 14,8]
+
1,0
0,8
PFS
++
++
+
0,6
0,4
+
Follow-up mediano:
15,7 mesi
+
+
0,2
mPFS: 9,8 mesi
+
+
0,0
0
6
12
18
Tempo (mesi)
24
+
Sopravvivenza globale
Tutti (n=40)
Sopravvivenza libera da
progressione
Pazienti, n (%); [IC95%]
OS
+ ++ +
++++++ ++ + +
+++ ++ +
1,0
0,8
0,4
mOS: non raggiunta
OS a 2 anni: 71%
0,2
0,0
30
+++ +++ + +
0,6
0
6
12
18
24
Tempo (mesi)
30
36
–
•
Non si sono registrati decessi correlati al trattamento; il più frequente EA di grado 3/4 correlato al
trattamento era la neutropenia in 11 (26%) pazienti
– La risposta metabolica precoce valutata con PET CT non è risultata correlata con la PFS nei responder
vs. i non responder (9,2 vs. 12,7 mesi; p=0,232)
Conclusione
– L’associazione di cisplatino + Genexol-PM è altamente efficace e ben tollerata nel trattamento dei TET
non resecabili, specialmente nei pazienti con carcinoma timico
*OR include solo le PR; non si sono osservate CR
Kim et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL11.06
Altre neoplasie maligne
Metastasi cerebrali
ORAL16.01: Inibitori della tirosin-chinasi (TKI) nel trattamento delle metastasi
cerebrali (BM) di carcinoma polmonare avanzato: un’ampia coorte retrospettiva
– Bennati C et al
• Obiettivo dello studio
–
Valutare l’efficacia dei TKI nel trattamento delle metastasi cerebrali in pazienti con NSCLC
avanzato
• Disegno dello studio
–
Analisi retrospettiva di 89 pazienti con NSCLC e metastasi cerebrali, e con mutazioni accertate:
ALK+, 33 (37,1%); EGFR+, 38 (42,7%); controlli ALK/EGFR-, 18 (20,2%)
–
Prima dei TKI è stata impiegata radioterapia standard (WBRT o radiochirurgia) in 40/71 (56,3%)
pazienti, mentre i rimanenti hanno ricevuto subito un TKI: EGFR-inibitore
(gefitinib/erlotinib/afatinib) in 13/38 (34,2%); ALK TKI (crizotinib/ceritinib/alectinib) in 18/33 (54,5%)
• Principali risultati
–
L’OIRR è stata ottenuta nel 81,5% del gruppo EGFR+ e nel 84,8% del gruppo ALK+, con il TKI
somministrato sia prima, che dopo la radioterapia
–
Nei pazienti trattati in prima linea con TKI l’OIRR era 100%, con una risposta completa in 4/18
(22,2%) dei pazienti ALK+
• Conclusioni
–
I TKI sono molto attivi in pazienti con metastasi cerebrali da NSCLC e mutazioni di EGFR o ALK
–
L’uso in prima linea dei TKI può essere giustificato nei pazienti asintomatici con aspettativa di vita
prolungata, nei quali la WBRT possa essere rimandata a stadi più tardivi di malattia
OIRR, tasso di risposte globali intracraniche
Bennati et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL16.01
ORAL31.07: Studio di fase II di pembrolizumab su metastasi cerebrali da
NSCLC non trattate – Goldberg SB et al
• Obiettivo dello studio
– Valutare la tollerabilità e l’efficacia di pembrolizumab in pazienti con NSCLC avanzato e
metastasi cerebrali non trattate o in progressione
• Disegno dello studio
– Pazienti con NSCLC avanzato e almeno 1 metastasi cerebrale non trattata o in
progressione (5–20 mm), ECOG PS 0–1, hanno ricevuto pembrolizumab 10 mg/kg q2w
• Principali risultati
– All’analisi ad interim, il tasso di risposta delle metastasi (CR + PR) era del 33%
– Dei 6 pazienti con risposta sistemica, 5 presentavano risposta nel SNC
– La durata della risposta delle metastasi era ~6 mesi
– 4 su 5 risposte confermate sono ancora in corso
– OS mediana: 7,7 mesi (IC95% 3,5; NR)
– Sono emersi 4 EA di grado ≥3 correlati al trattamento: fatigue, diarrea, polmonite e
ipopotassiemia
• Conclusioni
– Pembrolizumab mostra attività nel SNC in pazienti con NSCLC e metastasi cerebrali non
trattate
– In pazienti selezionati con piccole metastasi cerebrali asintomatiche, l’immunoterapia
sistemica può essere un’alternativa alla radioterapia e merita ulteriori studi
Goldberg et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL31.07