SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO

Ansia-panico-fobie: aspetti psicopatologici e
fisiopatologici
Giampaolo Perna & Giuseppe Guerriero
Dipartimento di Neuroscienze Cliniche, Casa di Cura San Benedetto
Menni, Albese con Cassano (Como)
Centro Europeo per i Disturbi d’Ansia ed Emotivi (Milano)
Roma 7-8 Maggio 2011
PAURA E PANICO: SINTOMI PRINCIPALI
PAURA
ANSIA
ATTACCO
DI PANICO
TACHICARDIA
Attivazione Asse IIS
SUDORAZIONE
TREMORI
DISPNEA
Non Attivazione Asse IIS
SENSAZIONE DI
SOFFOCAMENTO
SOSTANZE “PANICOGENICHE” E “ANSIOGENICHE”
SOSTANZE RESPIRATORIE
(LATTATO, CO2)
SOSTANZE STIMOLANTI
(CAFFEINA, ADRENALINA)
ANSIA / PAURA
PANICO
Sintomi Respiratori
No Attivazione Stress
Raramente panico nei soggetti sani
MARKERS DEL SISTEMA DI ALLARME DA SOFFOCAMENTO:
IPERSENSIBILITA’ ALLA IPERCAPNIA
INALAZIONE DI CO2
RILASSAMENTO
pCO2
SONNO PROFONDO N-REM
CICLO
DI KREBS
INFUSIONE DI LATTATO
ATTACCO
DI PANICO
MARKERS DEL SISTEMA DI ALLARME DA SOFFOCAMENTO:
IPERSENSIBILITA’ ALL’IPOSSIA
INALAZIONE DI
MISCELA IPOSSICA
(12% PER 5 MINUTI)
ATTACCO
DI PANICO
LA RESPIRAZIONE DURANTE GLI ATTACCHI DI PANICO
 Alcalosi Respiratoria Durante Alcuni Attacchi
 Aumento del Volume Corrente
LA RESPIRAZIONE NELLE FASI INTERCRITICHE
 Modalita’ Respiratoria Toracica
 Maggiore Variabilita’ Respiratoria
 Irregolarita’ Respiratorie durante il Sonno
PANICO E BRONCOPNEUMOPATIE CRONICHE / ASMA
DISTURBI RESPIRATORI
IN INFANZIA ED ASMA
DISTURBO DI PANICO
ATTACCHI
ASMATICI
FREQUENTE
STIMOLAZIONE
CHEMOCETTORI
DISTURBO DI
PANICO
VULNERABILITA’
FAMILIARE AL
PANICO
ORMONI SESSUALI E PANICO
POST-PARTUM
FASE PRE-MESTRUALE
CO2
+
PROGESTERONE
CO2
GRAVIDANZA
(II & III trimestre)
-
ATTACCO
DI PANICO
LA SINDROME DA IPOVENTILAZIONE CONGENITA CENTRALE:
ANTITESI DEL DISTURBO DI PANICO ?
VEGLIA
Respirazione OK
SONNO
Apnea e morte se non risvegliati
Assenza di risposta
all’ipercapnia e all’ipossia
Iposensibilita’ del sistema di allarme da soffocamento ?
LA SINDROME DA IPOVENTILAZIONE CENTRALE CONGENITA:
ANTITESI DEL DISTURBO DI PANICO ?
Assenza della sensazione di soffocamento
Doxapram
Ventilazione
Imipramina
Minore ansia da separazione e fobia sociale rispetto ai bambini sani o
asmatici
CHEMOCETTORI PERIFERICI E MONOSSIDO DI CARBONIO
La teoria del falso allarme da soffocamento predice che
chiunque soffochi deve sentire una sensazione di panico.
Per quale motivo quindi soggetti che muoiono
“soffocati” dal monossido di carbonio non
manifestano reazioni di panico !?
CHEMOCETTORI PERIFERICI E MONOSSIDO DI CARBONIO
SENSORE DEL SISTEMA DI
ALLARME DA SOFFOCAMENTO
CORPO
CAROTIDEO
NEUROTRASMETTITORE
INIBITORIO
MONOSSIDO
DI CARBONIO
Il monossido di carbonio “saboterebbe” quindi il sistema di allarme. Dati preliminari sembrano
indicare che piccole quantita’ di monossido di carbonio sarebbero in grado di bloccare il panico indotto
da ipercapnia.
PANICO RESPIRATORIO E
VULNERABILITA’ FAMILIARE PER DISTURBO DI PANICO
SOGGETTI SANI CON
FAMILIARITA’ POSITIVA
PER DISTURBO DI PANICO
IPERREATTIVITA’
ALLA CO2
ABERRANTE SENSIBILITA’
FISIOLOGICA RESPIRATORIA
PAZIENTI CON DP
IPERREATTIVI
PAZIENTI CON DP CON
PREVALENTI SINTOMI RESPIRATORI
RISCHIO FAMILIARE
PER DISTURBO DI PANICO
VARIABILITA’ DELLA FUNZIONALITA’ RESPIRATORIA
IN BAMBINI, FIGLI DI PAZIENTI CON DISTURBO DI PANICO:
ENTROPIA APPROSSIMATA DEI PARAMETRI RESPIRATORI CALCOLATA
SU UN ARCO TEMPORALE DI 14 MINUTI
2,0
1,8
*
1,6
1,4
*
*
*
*
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
FR
VC
* Mann-Whitney: p<.0.5
VE
TI
PetCO2
Bambini CT
PetO2
Bambini PD
VE/PetCO2
VE/PetO2
VT/TI
(Perna et al, Arch Gen Psychiatry, 2002)
PANICO RESPIRATORIO:
DISFUNZIONE DEL RITMO RESPIRATORIO ?
Neuroni
Inspiratori
Neuroni
Espiratori
Normale
Neuroni
Inspiratori
Neuroni
Espiratori
Panico?
LA TEORIA DEL FALSO ALLARME DA SOFFOCAMENTO
Sistema di Allarme
da Soffocamento
Sistema di Allarme
Generale dello Stress
Pericolo
Aspecifico
Stimolo
Respiratorio
ATTACCO DI
PANICO
ANSIA
PAURA
IL CONTINUUM PANICO-RESPIRATORIO
Sindrome da
Ipoventilazione
Congenita
Centrale
Apnee
Notturne
Centrali
Normalita’
Disturbo di
Panico
Dispnea Funzionale
Subcontinua
PANICO RESPIRATORIO: MODELLO INTEGRATO
CERVELLO EMOTIVO
Controllo Emozionale
(Amigdala/Sist.Limbico)
CERVELLO OMEOSTATICO
CERVELLO RAZIONALE
Controllo Involontario
Controllo Volontario
(Tronco Encefalico)
(Corteccia Cerebrale)
RESPIRAZIONE
ATTACCHI DI PANICO
Spontanei
Emotivi
(Situazionali)
Cognitivi
(Situazionali)
MARCIA NEUROANATOMICA DEL
PANICO
Cervello
Razionale
Cervello
Emotivo
Corteccia Cerebrale
Sistema Limbico
Amigdala
Locus Coeruleus
Cervello
Omeostatico
Aree CO2 Sensibili
Nuclei del Rafe
Midollo
Spinale
Nervi
Cranici
Corpi
Carotidei
Cassa Toracica e Organi Periferici
CO2 o
Stimoli
vari
Cervello
Razionale
Cervello
Emotivo
Corteccia Cerebrale
Sistema Limbico
Amigdala
Locus Coeruleus
Cervello
Omeostatico
Aree CO2 Sensibili
Nuclei del Rafe
Midollo
Spinale
Nervi
Cranici
Corpi
Carotidei
Cassa Toracica e Organi Periferici
CO2 o
Stimoli
vari
Cervello
Razionale
Corteccia Cerebrale
Sistema Limbico
Cervello
Emotivo
Cervello
Omeostatico
Panico
Amigdala
Fame d’Aria
Sensazione di
Soffocamento
Locus Coeruleus
Aree CO2 Sensibili
Nuclei del Rafe
Midollo
Spinale
Sudorazione
Capogiri
etc.....
Nervi
Cranici
Corpi
Carotidei
Cassa Toracica e Organi Periferici
CO2 o
Stimoli
vari
Dispnea
Tachicardia
Vampate
Cervello
Razionale
Cervello
Emotivo
Evitamento
Fobico
Corteccia Cerebrale
Sistema Limbico
Ansia
Anticipatoria
Amigdala
Locus Coeruleus
Cervello
Omeostatico
Aree CO2 Sensibili
Nuclei del Rafe
Midollo
Spinale
Nervi
Cranici
Corpi
Carotidei
Cassa Toracica e Organi Periferici
CO2 o
Stimoli
vari
DISTURBI D’ANSIA: MODELLI EZIOPATOGENETICI
Disturbo
da Stress acuto
Disturbo
Post-Traumatico
da Stress
Disturbo di Panico
Agorafobia
Fobia
Sociale
DISTURBI D’ANSIA
Disturbo
d’Ansia
Generalizzato
Fobie
specifiche
Disturbo
Ossessivo
Compulsivo
Disturbi Qualitativamente Distinti?
Modelli Eziopatogenetici Diversi?
I PRINCIPI ORGANIZZATORI
PAURA
PANICO
ANSIA
Fenomeno improvviso / inaspettato
Reazione di paura verso
uno stimolo specifico
Iperreattivita agli stimoli
potenzialmente pericolosi
PAURA
ESAGERATA
IMMOTIVATA
LE FOBIE SPECIFICHE
LE FOBIE SPECIFICHE
IL MODELLO DEL
CONDIZIONAMENTO
ALLA PAURA
LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
GRAFFIO /MORSO
STIMOLO
CONDIZIONATO
DOLORE
PAURA
STIMOLO
INCONDIZIONATO
REAZIONE
PSICOFISICA
PAURA
STIMOLO
CONDIZIONATO
RISPOSTA
CONDIZIONATA
LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
Perché molti pazienti non ricordano
l’esperienza negativa che precederebbe la fobia?
Perché non tutti i soggetti
che hanno un’esperienza
negativa con uno stimolo
sviluppano una fobia ?
?
Perché le fobie sono
resistenti all’estinzione?
Perché solo un piccolo numero
di stimoli fobici ricorrenti
si ritrova nella maggior parte
delle fobie specifiche?
Esperienza
negativa
stressante
Risposta
neuroendocrina
allo stress
Memoria
Razionale
Esplicita
Memoria
Emotiva
Implicita
Condizionamento
emotivo implicito
LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
Perché molti pazienti non ricordano
l’esperienza negativa che precederebbe la fobia?
Perché non tutti i soggetti
che hanno un’esperienza
negativa con uno stimolo
sviluppano una fobia ?
?
Perché le fobie sono
resistenti all’estinzione?
Perché solo un piccolo numero
di stimoli fobici ricorrenti
si ritrova nella maggior parte
delle fobie specifiche?
Non pericoloso
per la sopravvivenza
Pericoloso
per la sopravvivenza
predisposizione evolutiva al condizionamento verso stimoli
potenzialmente dannosi
AMIGDALA
Attivazione preferenziale / facilitata di circuiti neuronali predisposti
LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
Perché molti pazienti non ricordano
l’esperienza negativa che precederebbe la fobia?
Perché non tutti i soggetti
che hanno un’esperienza
negativa con uno stimolo
sviluppano una fobia ?
?
Perché le fobie sono
resistenti all’estinzione?
Perché solo un piccolo numero
di stimoli fobici ricorrenti
si ritrova nella maggior parte
delle fobie specifiche?
Stimoli essenziali per la sopravvivenza
della specie / individuo
Necessità che lo stimolo predisposto continui a
essere riconosciuto come pericoloso
AMIGDALA
Estinzione
Corteccia
prefrontale
La memoria emotiva non si cancella
LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
Perché molti pazienti non ricordano
l’esperienza negativa che precederebbe la fobia?
Perché non tutti i soggetti
che hanno un’esperienza
negativa con uno stimolo
sviluppano una fobia ?
?
Perché le fobie sono resistenti
all’estinzione?
Perché solo un piccolo numero
di stimoli fobici ricorrenti
si ritrova nella maggior parte
delle fobie specifiche?
Fattori
predisponenti
Esperienza
negativa con uno
stimolo
Genetici
Fattori protettivi
Precedenti esperienze
positive con stimolo
Costituzionali
dirette
indirette / apprese
Ambientali
Fobia
Specifica
LA FOBIA SOCIALE
LA FOBIA SOCIALE
IL MODELLO DEL
CONDIZIONAMENTO
ALLA PAURA
IL MODELLO DEI
COMPORTAMENTI
EMOTIVI
LA FOBIA SOCIALE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
STIMOLO
CONDIZIONATO
REAZIONE
CONDIZIONATA
LA FOBIA SOCIALE: IL MODELLO DEI COMPORTAMENTI EMOTIVI
INTERAZIONE
AFFILIAZIONE
SOCIALE
nelle situazioni
di interazione sociale
SCENARI
COMPLESSI
Corteccia Orbitofrontale
PIANIFICAZIONE COMPORTAMENTI
DECISIONI / PROGRAMMAZIONE FUTURA
LA FOBIA SOCIALE: LA VISIONE DIMENSIONALE
Suscettibilità allo sviluppo di risposte ansiose
a stimoli esterni sociali
Ereditarietà
Modelli
parentali
COMPORTAMENTO
INIBITO/TIMIDEZZA
ECCESSIVA ANSIA SOCIALE
TENDENZA ALL’EVITAMENTO
FOBIA SOCIALE
Eventi precoci
stressanti
Rinforzi
Ambientali
LA FOBIA SOCIALE: LA VISIONE CATEGORIALE
Specifica
Generalizzata
FOBIA SOCIALE
INIBIZIONE
COMPORTAMENTALE
Entità
qualitativamente
distinte
DISTURBO DI EVITAMENTO
DI PERSONALITA’
TIMIDEZZA
TRAUMA
IL DISTURBO POST-TRAUMATICO DA STRESS
IL DISTURBO POST-TRAUMATICO
DA STRESS
IL MODELLO
DELL’ASSE HPA
IL MODELLO DEL
CONDIZIONAMENTO
ALLA PAURA
IL MODELLO DELL’ ANOMALA MODULAZIONE DELL’ASSE HPA
TRAUMA
DIMINUITA
EFFICIENZA
ASSE HPA
REAZIONI A
CASCATA
ANOMALA MODULAZIONE DELLA
RISPOSTA ALL’ EVENTO
Iperarousal
Anomalo consolidamento
ricordi del trauma
PTSD
MANCATO RIPRISTINO
CONDIZIONE PRE-TRAUMA
IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
TRAUMA
=
STIMOLI ESTERNI / INTERNI
COLLEGATI AL TRAUMA
STIMOLO
INCONDIZIONATO
=
STIMOLI
CONDIZIONATI
RISPOSTA
INCONDIZIONATA
RISPOSTA
CONDIZIONATA
PAURA
ORRORE
IMPOTENZA
PAURA
REAZIONE
PSICOFISICA
CIRCUITO DELLA MEMORIA EMOTIVA
TERAPIA DEI DISTURBI D’ANSIA:
DALLA PRATICA CLINICA AL MECCANISMO D’AZIONE
ANSIOSI
OK
PAROXETINA
RICCARDO
?
KO
PIETRA
1962
IMIPRAMINA
DISTURBI
ANSIOSI
DISTURBO DI
PANICO
ANSIA
GENERALIZZATA
(Klein & Fink 1962)
1993
IMIPRAMINA
ALPRAZOLAM
5-HT, NA, ACH
GABA
DISTURBO DI PANICO
PANICO
RESPIRATORIO
PANICO NON
RESPIRATORIO
(Briggs et al 1993)
INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA 5-HT:
UNO PER TUTTI, TUTTI PER UNO ?
SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:
EFFETTO VALUTATO DOPO
1 MESE DI TRATTAMENTO
100%
80%
60%
RISP RISP +
40%
20%
0%
Paroxetina
Setralina
Fluvoxamina
Citalopram
Clomipramina
RISP - = Riduzione della PASS < 50% RISP += Riduzione della PASS > 50%
SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:
ATTACCHI DI PANICO
EFFETTO VALUTATO DOPO
1 MESE DI TRATTAMENTO
100%
80%
60%
RISP RISP +
40%
20%
0%
Paroxetina
Sertralina
Fluvoxamina
Citalopram
Clomipramina
RISP - = Riduzione del punteggio < 50% RISP += Riduzione del punteggio > 50%
SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:
ANSIA ANTICIPATORIA
EFFETTO VALUTATO DOPO
1 MESE DI TRATTAMENTO
100%
80%
60%
RISP RISP +
40%
20%
0%
Paroxetina
Sertralina
Fluvoxamina
Citalopram
Clomipramina
RISP - = Riduzione del punteggio < 50% RISP += Riduzione del punteggio > 50%
SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:
AGORAFOBIA
EFFETTO VALUTATO DOPO
1 MESE DI TRATTAMENTO
100%
80%
60%
RISP RISP +
40%
20%
0%
Paroxetine
Sertraline
Fluvoxamine
Citalopram
Clomipramina
RISP - = Riduzione del punteggio < 50% RISP += Riduzione del punteggio > 50%
SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:
PROFILI BIOCHIMICI DIFFERENZIALI ?
Paroxetina
Sertralina
5-HT + Ach
ATTACCHI DI PANICO
Sertralina
5-HT + DA
AGORAFOBIA
Citalopram
Paroxetina
5-HT
ANSIA ANTICIPATORIA
MOLECOLE CON PROPRIETA’ ANTI-PANICO
E SISTEMA RESPIRATORIO
SENSIBILITA’ ALLA CO2 E MOLECOLE ANTI-PANICO
Molecole
Anti-panico
Ipersensibilita’
Normosensibilita’
giorno 0
Sensibilita’ alla CO2
giorno 7
(Bertani et al 1997; Perna et al 1997)
PRINCIPALI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI
MODULATI DALLE MOLECOLE ANTI-PANICO
• SISTEMA SEROTONINERGICO
• SISTEMA NORADRENERGICO
• SISTEMA GABAERGICO
• SISTEMA COLINERGICO
SISTEMA SEROTONINERGICO E CONTROLLO DELLA RESPIRAZIONE
Nuclei
del rafe
Ipercapnia
Utilizzazione
5-HT nel SNC
Sistema 5-HT
Risposta Ventilatoria
alla CO2
Chemocettori
Respiratori
5-HT
Motoneurone
Frenico
SISTEMA NORADRENERGICO E CONTROLLO DELLA RESPIRAZIONE
Noradrenalina
Locus Coeruleus &
Neuroni NA del
tronco
Risposta Ventilatoria
alla CO2
Chemocettori
Respiratori
SISTEMA COLINERGICO E CONTROLLO DELLA RESPIRAZIONE
Acetilcolina
Agonisti Muscatinici
Chemocettori
centrali
SISTEMA GABAERGICO E CONTROLLO DELLA RESPIRAZIONE
Ipercapnia
Funzionalita’ Sistema
Recettoriale GABA
PANICO RESPIRATORIO: MODELLO INTEGRATO
CERVELLO EMOTIVO
Controllo Emozionale
(Amigdala/Sist.Limbico)
CERVELLO OMEOSTATICO
CERVELLO RAZIONALE
Controllo Involontario
Controllo Volontario
(Tronco Encefalico)
(Corteccia Cerebrale)
RESPIRAZIONE
Terapia
Farmacologica
Terapia CognitivoComportamentale
ATTACCHI DI PANICO
Spontanei
Cognitivi
Emotivi