Principali risultati

Realizzato in collaborazione con la
European Thoracic Oncology Platform
27 sett. – 1 ott. 2013 | Amsterdam, Paesi Bassi
ESMO 2013
Sponsorizzato da Eli Lilly and Company
Eli Lilly and Company non ha influenzato il contenuto di questa pubblicazione
Lettera dal Prof. Rolf Stahel
Egregi Colleghi
Ho il piacere di presentarvi questa raccolta di diapositive ETOP che sono state appositamente
elaborate per evidenziare e riassumere i risultati chiave nel settore dell’oncologia toracica
presentati ai principali Congressi del 2013: ASCO, ECCO-ESMO e WCLC. Il presente slide kit è
dedicato specificamente al Congresso ESMO ed è proposto in due lingue: inglese e italiano
Il settore della ricerca clinica oncologica è un ambiente stimolante e in continua trasformazione.
In quest’ambito tutti noi diamo grande importanza all’accesso ai dati scientifici e alle ricerche, sia
a scopi didattici sia come stimolo per ulteriori progressi nel nostro ruolo di scienziati, clinici ed
educatori. Mi auguro che questa rassegna dei più recenti sviluppi nel campo dell’oncologia
toracica possa esservi utile nel vostro lavoro. Se vorrete condividere con noi le vostre esperienze,
sappiate che i vostri commenti saranno sempre bene accetti. Le comunicazioni potranno essere
inviate all’indirizzo [email protected].
Desidero ringraziare la Dott.ssa Solange Peters e il Dott. Martin Reck, membri dell’ETOP, per
aver provveduto nel loro ruolo di Curatori alla selezione degli abstract e alla revisione del
contenuto delle diapositive; un ringraziamento va anche alla Dott.ssa Serena Ricciardi per aver
supervisionato la traduzione in italiano. La realizzazione di questa raccolta di diapositive non
sarebbe stata possibile senza il loro impegno e il loro intenso lavoro.
Infine, esprimiamo la nostra gratitudine a Lilly Oncology per il supporto finanziario, amministrativo
e logistico fornito a questo complesso ma gratificante progetto.
Cordialmente,
Rolf Stahel
Presidente, ETOP Foundation Council
Curatori delle diapositive cliniche ETOP 2013
Focus: stadio III e IV / altri tumori
e biomarker correlati
Dott.ssa Solange Peters
Centro di Oncologia Multidisciplinare
Lausanne Cancer Center
Losanna, Svizzera
Focus: stadio precoce I e II e biomarker correlati
Dott. Martin Reck
Dipartimento di Oncologia Toracica
Hospital Grosshansdorf
Grosshansdorf, Germania
Indice
• NSCLC in stadio precoce/localmente avanzato e
biomarker correlati
• NSCLC metastatico e biomarker correlati
NSCLC IN STADIO PRECOCE/
LOCALMENTE AVANZATO E
BIOMARKER CORRELATI
2: Studio di fase III del vaccino terapeutico a cellule tumorali
belagenpumatucel-L nel carcinoma polmonare non a piccole cellule
(NSCLC) – Giaccone G et al
Studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III
Obiettivo: Valutare l’efficacia del vaccino terapeutico belagenpumatucel-L (Lucanix®) in pazienti
con NSCLC avanzato non in progressione dopo chemoterapia (fino a 6 cicli) o
chemioradioterapia di prima linea
Principali criteri di inclusione
Belagenpumatucel-L
2,5 x 107 cellulea
(n=270)
• NSCLC
• Stadio T3N2-IIIA, IIIB o IV
• Non in progressione dopo
chemioterapia o
chemioradioterapia di prima
linea
PD
Stratificazione
• Stadio, metastasi cerebrali
• Radioterapia/bevacizumab in prima linea
R
Placeboa
(n=262)
• ECOG PS ≤2
PD
(n=532)
Endpoint primario
• OS
aIniezioni
Endpoint secondari
• PFS, ORR, sicurezza
intradermiche mensili per 18 mesi, seguite da 2 iniezioni
ogni 3 mesi
Giaccone et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA2)
Risultati: sopravvivenza dei pazienti IIIB/IV
arruolati entro 12 settimane dalla radioterapia
• Principali risultati
–
–
Età mediana 61 anni; 57% adenocarcinoma, 27% squamoso e 6% carcinoma a grandi cellule
Non è stata rilevata una differenza significativa nell’endpoint primario di OS tra i gruppi vaccino e placebo (20,3 vs.
17,8 mesi; HR=0,94; p=0,594)
L’analisi mediante regressione di Cox ha dimostrato che un intervallo più breve tra la randomizzazione e il termine
della chemioterapia di prima linea era associato a un significativo aumento della sopravvivenza (p=0,002)
In un’analisi per sottogruppi, si è osservato un significativo vantaggio di sopravvivenza nei pazienti con NSCLC in
stadio IIIB/IV trattati con il vaccino che avevano ricevuto una precedente radioterapia ed erano stati arruolati
entro12 settimane dal suo termine (40,1 vs. 10,3 mesi del gruppo placebo; HR 0,45; p=0,014) (figura)
1,0
Pazienti in stadio IIIB/IV arruolati
entro 12 settimane dalla radioterapia
0,8
Sopravvivenza
–
–
Vaccino
0,6
0,4
Placebo
0,2
p=0,014
HR=0,45
Sopravvivenza mediana
Vaccino 40,1 mesi (n=43)
Controllo10,3 mesi (n=36)
0,0
0
6
12 18 24
30 36 42
Tempo (mesi)
48 54
Giaccone et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA2)
Conclusioni
• Il trial non aveva potenza sufficiente per soddisfare l’endpoint primario
• Tuttavia è stato osservato un considerevole miglioramento della OS nei
pazienti in stadio IIIB/IV che hanno iniziato belagenpumatucel-L entro 12
settimane dal completamento della chemioterapia di prima linea
• Un vantaggio di sopravvivenza è stato osservato anche nei pazienti in
stadio IIIB/IV che avevano ricevuto una precedente radioterapia
• Questi dati, insieme ad un ottimo profilo di sicurezza, rendono auspicabili
ulteriori studi di belagenpumatucel-L nel NSCLC; le analisi per sottogruppi
richiedono una validazione prospettica
Giaccone et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA2)
19: Pazopanib adiuvante o placebo in pazienti con NSCLC in stadio I resecato:
risultati del trial randomizzato di fase II sul trattamento adiuvante del NSCLC
(IFCT0703) del French collaborative Intergroup – Besse B et al
Studio randomizzato, in doppio cieco, non comparativo, di fase II
Obiettivo: valutare la fattibilità e la tollerabilità di pazopanib, inibitore orale dell’angiogenesi, nel
trattamento adiuvante di pazienti con NSCLC resecato
Pazopanib 400 o
800 mg/diea
(n=72)
Principali criteri di inclusione
• NSCLC totalmente resecato
• Stadio I
PD
Stratificazione
• Dimensione del tumore
• Carcinoma a cellule squamose
R
• ECOG PS 0/1
Placebo
(n=71)
(n=143)
PD
4–8 settimane dopo la chirurgia 6 mesi di trattamento
Endpoint primario
• Compliance (% di pazienti in trattamento
per almeno 12 settimane)
Endpoint secondari
• OS, tollerabilità/compliance, tossicità
• Sito della recidiva, QoL
aAll’inizio
dello studio, i pazienti sono stati randomizzati a 800 mg/die
ma il dosaggio è stato ridotto a 400 mg/die su raccomandazione
dell’Internal Displacement Monitoring Centre per l’insufficiente
compliance dopo l’analisi ad interim dei primi 64 pazienti
Besse et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA19)
Risultati: compliance nella popolazione ITT
• Principali risultati
–
Arruolati 143 pazienti (età mediana 60 anni; 61% uomini; 91% fumatori)
–
Una compliance adeguata è stata osservata più frequentemente con la dose inferiore di pazopanib
(69%, IC 95% 50–84 con 400 mg rispetto a 38%, IC 95% 21–56 con 800 mg; p=0,012)
–
Modificazioni della dose sono state effettuate rispettivamente nel 44% e 34% dei gruppi a dose elevata
e bassa
Pazienti con compliance
–
Coorte
Braccio
n
n (%)
IC 95% per %
Dose
800 mg/die
Pazopanib
32
12 (38%)
[21–56]
Placebo
32
28 (87%)
[71–96]
Dose
400 mg/die
Pazopanib
32
22 (69%)
[50–84]
Placebo
30
28 (93%)
[77–99]
La percentuale di pazienti con almeno una tossicità di grado 3/4 è stata del 53% nel gruppo pazopanib
800 mg (13% con il placebo) e del 38% nel gruppo pazopanib 400 mg (27% con il placebo)
Besse et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA19)
Conclusioni
• Si tratta del primo studio di fattibilità del trattamento adiuvante con un
VEGFR TKI
• Sia la compliance sia la tossicità sono risultate inaccettabili alla dose più
elevata di pazopanib, 800 mg/die; ciò indica che questa dose non è
utilizzabile nel trattamento adiuvante del NSCLC
• Tuttavia, alla dose più bassa di 400 mg/die, la compliance e la tollerabilità
sono state accettabili in questo setting
Besse et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA19)
20: Varianti geniche di FLT1 come determinante fondamentale di
recidiva nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in
stadio I-III – Innocenti F
• Obiettivo dello studio
– Indagare l’associazione tra SNP del pathway di VEGF e sopravvivenza in
pazienti con NSCLC in stadio precoce, operabile
• Tipo/disegno dello studio
– Studio di genotipizzazione del gene candidato con validazione prospettica
indipendente
– In una coorte iniziale di 150 pazienti con NSCLC in stadio I-III, i geni del
pathway di VEGF sono stati analizzati per 53 SNP
– Cinque SNP hanno superato il FDR (False Discovery Rate) e sono stati
genotipizzati in una coorte di validazione di 146 pazienti
– Endpoint primario: RFS
SNP, polimorfism o a singolo nucleotide;
RFS, sopravvivenza libera da recidiva
Innocenti. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA20)
Risultati: cinque varianti geniche della linea germinale
associate alla sopravvivenza libera da recidiva
• Principali risultati
–
Nella coorte iniziale: FLT1 rs7996030 e rs9582036 sono stati associati a una ridotta RFS
(rispettivamente HR=1,67 [IC 95% 1,22–2,29]; 1,51 [1,14–2,01]); anche 3 SNP di KRAS sono stati
associati a una RFS più breve
–
Nella coorte di validazione: confermato l’effetto negativo di FLT1 rs9582036 sulla RFS (HR=1,69 [0,99–
2,89]; p=0,028)
–
In un’analisi aggregata di entrambe le coorti, l’HR di rs9582036 (A>C) per RFS era 1,76 (1,31–2,47,
p=0,0001)
Coorte iniziale
Coorte di validazione
SNP
Alleli
Gene
HR
IC 95%
Valore
di p
Valore
di Q
HR
IC 95%
Valore
di p
rs7996030
G>A
FLT1
1,67
1,22–2,29
0,0014
0,0490
1,37
0,78–2,42
0,1382
rs9582036
A>C
FLT1
1,51
1,14–2,01
0,0044
0,0490
1,69
0,99–2,89
0,0275
rs10505980
G>A
KRAS
0,64
0,47–0,87
0,0049
0,0490
1,17
0,68–2,01
0,2890
rs12813551
T>C
KRAS
0,64
0,46–0,87
0,0052
0,0490
0,91
0,53–1,58
0,3698
rs10842513
C>T
KRAS
1,65
1,16–2,37
0,0060
0,0490
1,09
0,49–2,44
0,4136
• Principali conclusioni
–
FLT1 è un marker prognostico negativo nel NSCLC in stadio precoce
–
Potrebbe agire attraverso una regolazione negativa di VEGFR-1 sull’angiogenesi tumorale
Innocenti. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA20)
3402: Pemetrexed (PEM) e cisplatino (CIS) con irradiazione toracica
concomitante dopo induzione con PEM+CIS in pazienti con carcinoma
polmonare non a piccole cellule non squamoso (NS-NSCLC) localmente
avanzato, non resecabile: risultati primari di uno studio di fase II – Garrido P et al
Studio a braccio singolo, di fase II
Obiettivo: valutare efficacia e sicurezza dell’induzione con PEM+CIS seguita da PEM+CIS con
radioterapia (RT) concomitante in pazienti con NS-NSCLC localmente avanzato
CT di induzione
(2 cicli)
Principali criteri di inclusione
• NS-NSCLC non resecabile
• Stadio IIIA/IIIB
• ECOG PS 0/1
PEM 500 mg/m2
+ CIS 75 mg/m2
giorno 1, q3w
• FEV1 >50%, DLCO >40%
(n=90)
Endpoint primario
• PFS a 1 anno
Passaggio al regime di radioterapia per i pazienti senza
tossicità neurologica residua (>grado 2), senza segni di
progressione, ECOG PS 0/1 e volume polmonare totale (V20) ≤35%
FEV1, volume espiratorio massimo in 1 secondo
DLCO, capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio
CT (2 cicli) + RT concomitante
PEM 500 mg/m2
+ CIS 75 mg/m2
giorno 1, q3w
+
PD
Radioterapia
(totale 66 Gy; 33
frazioni da 2 Gy)
Endpoint secondari
• Tasso di risposta (RR) tumorale obiettiva
• OS
• Sicurezza e tollerabilità
Garrido et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3402)
Efficacia: PFS
• Principali risultati
–
–
–
Età mediana 61,4 anni, 56,7% uomini; il 71,1% dei pazienti (64/90) ha completato il trattamento
La PFS a 1 anno è stata del 51,3% e la PFS mediana di 10,6 mesi (figura)
Il tasso di risposta è stato del 58,9% (tasso di controllo della malattia 77,8%)
Probabilità di PFS
1,0
0,8
0,6
Pazienti, n (%)
90 (100)
Con evento (PD o morte)
53 (58,9)
Outcome primario
PFS a 1 anno, % (IC 95%)a
51,3 (42,0, 60,5)
PFS mediana, mesi IC (95%)b
10,6 (8,6, 17,3)
0,4
0,2
0,0
0
• Principale conclusione
–
aStima
6
12
18
Tempo (mesi)
24
30
PFS a 1 anno simile ai precedenti studi della CT di induzione basata su CIS seguita da CT+RT
della massima probabilità; bStima di Kaplan-Meier
Garrido et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3402)
Sicurezza: tossicità di grado 3/4
• Principali risultati
–
In totale, il 42,2% dei pazienti ha riportato eventi avversi (AE) di grado 3/4 durante il trattamento
Numero (%) di pazienti con CTCAE di grado 3/4
Durante la CT di
induzione (n=90)
Durante CT+RT
concomitante (n=75)
Durante l’intero periodo
di trattamento (n=90)
Neutropenia
2 (2,2)
8 (10,7)
8 (8,9)
Leucopenia
0
7 (9,3)
7 (7,8)
Trombocitopenia
0
2 (2,7)
2 (2,2)
Anemia
0
1 (1,3)
1 (1,1)
Esofagite/disfagia
0
9 (12,0)
9 (10,0)
Mucosite
0
1 (1,3)
1 (1,1)
1 (1,1)
1 (1,3)
2 (2,2)
Tossicità ematologiche
Tossicità non ematologichea,b
Polmonite acuta
• Principale conclusione
–
–
Esofagite e neutropenia sono stati i principali effetti tossici durante il trattamento con CT+RT
La frequenza degli eventi avversi è stata considerata accettabile nel NSCLC localmente avanzato
aSelezionate
in base alla rilevanza clinica per CT+RT concomitante; bSolo una
esofagite di grado 4, tutti gli altri eventi in tabella di grado 3
Garrido et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3402)
CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events
3403: Compliance al trattamento con chemioterapia post-operatoria
personalizzata dopo resezione del NSCLC: analisi di tossicità/sicurezza del trial
SCAT (Spanish Customized Adjuvant Therapy) – Spanish Lung Cancer
Group/GECP – Massuti B et al
• Obiettivi dello studio
•
•
•
– Indagare BRCA1 come indicatore prognostico di risposta alla CT in pazienti con NSCLC resecato
Tipo/disegno dello studio
– Trial di fase III in pazienti adulti con NSCLC sottoposti a resezione completa R0 e senza storia di CT o
RT (stratificati per tipo di malattia [N1 o N2], età, istologia [squamosa o non squamosa] e tipo di
resezione [pneumonectomia o lobectomia])
– Bracci di trattamento con 4 cicli completi: braccio 1, cisplatino-gemcitabina (CG); bracci 2 e 3, cisplatinodocetaxel (CD); braccio 4, docetaxel (D), con CD come trattamento di controllo
– Endpoint primario: OS; endpoint secondari: sopravvivenza libera da malattia, tossicità, recidiva
Principali risultati
– 500 pazienti (età mediana 64 anni, 79,4% uomini) sono stati randomizzati al trattamento: 392 nel braccio
sperimentale e 108 nel braccio di controllo
– La maggioranza dei pazienti aveva bassi livelli di espressione di BRCA1
– Tossicità e compliance sono state valutate in 297 pazienti
• I profili di sicurezza sono risultati differenti nei vari bracci di trattamento: incidenza di neutropenia
febbrile massima con CD, 10%; incidenza di nausea/vomito massima con CG, 11,1%
• Su 4 cicli, piena compliance è stata mostrata da 80,83% del braccio di controllo, 91,2% del braccio
CG, 79,2% del braccio CD e 88,1% del braccio D
Principali conclusioni
–
Sono stati rilevati bassi livelli di espressione di BRCA1 nella maggioranza dei pazienti con NSCLC
resecato e i profili di sicurezza sono risultati variabili in funzione del trattamento
Massuti et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3403)
3422: Sicurezza nell’introduzione della VATS nei Paesi Bassi: primi
risultati di un audit nazionale – Ten Berge M et al
• Obiettivo dello studio
–
Confrontare gli outcome chirurgici dopo VATS e toracotomia in pazienti con NSCLC
• Disegno dello studio
–
Analisi retrospettiva dei dati di un database nazionale olandese di pazienti con NSCLC resecato
–
I dati di VATS vs. toracotomia sono stati confrontati mediante analisi multivariata e test del Chi-quadro
• Principali risultati
–
Nell’analisi sono stati inclusi 1580 pazienti, con caratteristiche simili nei due gruppi, sebbene il gruppo
toracotomia includesse più casi con tumore in stadio avanzato
–
Oltre il 75% delle lobectomie è stato eseguito mediante VATS; in ciascun gruppo è stato osservato un
numero confrontabile di linfonodi resecati N1 e N2
–
Non sono emerse differenze significative tra i gruppi in termini di percentuale di re-intervento (4,1% con
VATS e 5,1% con toracotomia) e mortalità a 30 giorni (rispettivamente 1,6% e 3,1%)
–
Perdite d’aria per più di 5 giorni e pneumotorace sono risultati più frequenti nel gruppo VATS, ma non
hanno portato a un prolungamento della degenza in ospedale
• Principale conclusione
–
La procedura VATS viene utilizzata con frequenza crescente dal 2006 per la resezione del NSCLC e la
presente analisi indica che la sua introduzione è stata effettuata in sicurezza
VATS, chirurgia toracica video-assistita
Ten Berge et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3422)
3431: Affidabilità di piccoli campioni bioptici, rispetto a campioni da resezione,
per la determinazione dell’espressione di PD-L1 nel carcinoma polmonare non
a piccole cellule mediante colorazione immunoistologica – Satoru K et al
• Obiettivo dello studio
–
Valutare e confrontare l’espressione di PD-L1 in campioni ottenuti da resezione e in piccoli campioni
bioptici di pazienti con NSCLC
• Disegno dello studio
–
Studio retrospettivo, monocentrico di pazienti con NSCLC e campioni sia da resezione sia bioptici
–
L’espressione di PD-L1 è stata valutata mediante H-score immunoistochimico e: 1) confrontata nei
campioni bioptici e in quelli da resezione; 2) correlata con le caratteristiche clinico-patologiche (età,
sesso, istologia e classificazione per pT, pN e pStage)
• Principali risultati
–
Sono stati analizzati 79 pazienti (età mediana 68 anni; 35% uomini; 48% stadio I)
–
L’espressione di PD-L1 è stata valutata in 59 casi di biopsia endobronchiale, 12 casi di agoaspirato
transbronchiale e 8 casi di biopsia con ago TC-guidata; la concordanza tra campioni bioptici e da
resezione è stata del 92,4%
–
Non è stata evidenziata alcuna associazione tra espressione di PD-L1 e caratteristiche dei pazienti
• Principali conclusioni
–
Si è osservato un buon accordo nei livelli di espressione di PD-L1 nei campioni bioptici e da resezione
di pazienti con NSCLC
–
L’espressione di PD-L1 è risultata non correlata alle caratteristiche dei pazienti
H-score, hybrid score
Satoru et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3431)
3433: Carcinoma polmonare non a piccole cellule nella donna:
descrizione degli stadi precoci dal database Spanish World07
– Artal Cortes A et al
• Obiettivo dello studio
–
Descrivere le caratteristiche di donne europee con NSCLC in stadio I–IIIA
• Disegno dello studio
–
Analisi descrittiva dei dati di 1759 donne con NSCLC nel database Spanish World07
• Principali risultati
–
477 delle 1759 pazienti erano affette da NSCLC in stadio I-IIIA [stadio I (n=218), stadio II (n=83), stadio
IIIA (n=176); età mediana 62 anni; 56% fumatrici o ex fumatrici; 20% esposte a fumo passivo; 85% in
post-menopausa]
–
331/477 (69,4%) pazienti sono state sottoposte a chirurgia; l’intervento più frequentemente eseguito è
stato quello di lobectomia (87,0% dei casi)
–
Delle pazienti sottoposte a resezione, rispettivamente il 32,5%, 23,5% e 11,7% è stato trattato con
chemioterapia adiuvante, radioterapia toracica e chemioradioterapia
–
La OS mediana è stata di 83,2 mesi
• Principali conclusioni
–
Questa analisi darà un contributo alla discussione sul tema del NSCLC nella donna
Artal Cortes et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3433)
3436: Il controllo locale è predittivo di sopravvivenza in pazienti operabili
che ricevono radioterapia stereotassica per il carcinoma polmonare in
fase precoce: confronto Giappone-Europa – Suzuki O et al
• Obiettivo dello studio
–
Valutare le differenze tra Giappone e Paesi Bassi nella tecnica della SBRT e nell’outcome dei pazienti
• Disegno dello studio
–
Analisi retrospettiva dei dati relativi ai pazienti con carcinoma polmonare che sono stati trattati con
SBRT (40-60 Gy in 3-10 frazioni) per una singola lesione (T1-2N0M0)
• Principali risultati
–
383 pazienti (n=162 in Giappone e n=221 nei Paesi Bassi) sono stati seguiti per una mediana di
41 mesi; i pazienti olandesi avevano un PS OMS peggiore e GTV significativamente più grandi
rispetto ai pazienti giapponesi
–
La dose del trattamento è stata prescritta alla periferia del PTV nei pazienti olandesi e all’isocentro nei
pazienti giapponesi, risultando in BED periferici rispettivamente di 102 Gy (+/- 21) e 83 Gy (+/- 5)
–
Dopo correzione per I valori di PS e GTV, non è stata osservata una significativa differenza tra i due
gruppi in termini di OS a 3 anni o DSS (72% e 85% per i pazienti giapponesi; 52% e 76% per i pazienti
olandesi; HR 0,88, p=0,47)
–
Il LCR a 3 anni è stato più alto nei pazienti olandesi (93% vs. 84% nei giapponesi, p<0,05) e BED e
GTV sono risultati fattori significativi; ciò ha avuto un effetto significativo sulla OS nei pazienti operabili
• Principali conclusioni
–
La dose più elevata ha prodotto un miglior controllo locale, con significativa influenza sulla OS nei
pazienti con tumore operabile
SBRT, radioterapia stereotattica; PS, performance status; GTV, gross tumour
volume; BED, dose biologicamente efficace; DSS, sopravvivenza malattia-specifica;
Suzuki et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3436)
LCR, tasso di controllo locale; PTV, volume bersaglio pianificato
NSCLC METASTATICO E
BIOMARKER CORRELATI
32: Ruolo prognostico e predittivo delle mutazioni di KRAS in pazienti con
carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, trattati con docetaxel o
erlotinib in seconda linea nel trial TAILOR – Garassino MC et al
• Obiettivo dello studio
–
Valutare prospetticamente l’utilità prognostica e predittiva delle mutazioni di KRAS in pazienti con NSCLC
trattati con erlotinib o docetaxel in seconda linea
• Disegno dello design
–
–
•
•
Analisi prespecificata nell’ambito del trial TAILOR
Pazienti (n=220) con NSCLC in fase avanzata (EGFR wild-type) che avevano precedentemente ricevuto
chemioterapia a base di platino sono stati randomizzati a erlotinib 150 mg/die o a docetaxel 75 mg/m2
(giorni 1 e 22) o 35 mg/m2 (giorni 1, 8, 15 e 29) fino a progressione di malattia
– Endpoint primario: OS
Principali risultati
– Sono stati randomizzati 220 pazienti
– L’OS è stata superiore con docetaxel rispetto a erlotinib (8,2 vs. 5,4 mesi; HR corretto 0,73, IC 95% 0,53–
1,00; p=0,05)
– Così pure, la PFS è stata superiore con docetaxel (2,9 vs. 2,4 mesi; HR 0,71, IC 95% 0,53–0,95; p=0,02)
– Lo stato di KRAS, positivo in 51 dei 220 pazienti, non ha influito sulla prognosi
Principali conclusioni
–
–
–
Gli autori hanno concluso che la chemioterapia è più efficace di erlotinib nel trattamento di seconda linea di
pazienti pretrattati con NSCLC il cui tumore è EGFR wild-type
Lo stato di KRAS non ha utilità prognostica o predittiva nel trattamento di seconda linea del NSCLC avanzato
Lo stato mutazionale di KRAS non è un predittore importante dell’attività di erlotinib
Garassino et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA32)
33: Risultati preliminari di uno studio di fase I con AZD9291, inibitore
irreversibile delle mutazioni attivanti e di resistenza del recettore del fattore di
crescita epidermico (EGFR) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule
(NSCLC) – Ranson M et al
Studio in corso, in aperto, di escalation della dose, di fase I
Obiettivo: Indagare sicurezza e tollerabilità di AZD9291 in pazienti con NSCLC avanzato in
progressione di malattia dopo trattamento con un EGFR TKI
Principali criteri di
inclusione
• NSCLC avanzato
Escalation della dose
Coorte 1
20 mg
Coorte 2
40 mg
Coorte 3
80 mg
Coorte 4
160 mg
Coorte
MTD
T790M+
T790M+
T790M+
T790M+
T790M+
T790M–
T790M–
T790M–
T790M–
• Progressione di
malattia dopo
EGFR TKI
• ECOG PS 0/1
• Nessuna storia di
ILD
(n=27)
Espansione della dose (preselezionati per stato di T790M)
1a linea*
EGFRm+
Biopsia†
*Precedente terapia non ammissibile in questa coorte
†Pazienti della coorte biopsie appaiate con tumore T790M+, n=fino a12
ILD, malattia polmonare interstiziale; MTD, massima dose tollerata;
PK, farmacocinetica
Ranson et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA33)
Efficacia: migliore variazione rispetto al basale
nelle lesioni target
• Principali risultati
–
Finora 27 pazienti sono stati trattati ai livelli di dose 20, 40 e 80 mg (n=18) e nelle coorti di espansione
T790M+ (n=9)
–
L’efficacia è stata osservata a tutte le dosi, inclusi 7 di 12 pazienti con mutazione di T790M che
mostrano risposte parziali in corso, confermate o non confermate
PD
Dose (mg/die)
ricevuta riportata
sugli istogrammi
PR
45
30
15
Variazione (%)
Popolazione:
pazienti con dati
osservati o
relativi alla
lesione target
(n=24)
SD
D D
40 40
D D
20 20
D
20
40
0
80
80 20
-15
20
-30
-45
-60
-75
-90
80 20
T790M-negativo
T790M-positivo
Stato mutazionale sconosciuto
D Interruzione del trattamento
Imputato
80 20
20 20 20
40 40
80
80
20
20
20
*
PD, progressione di malattia; PR, risposta parziale, confermata o
non confermata ; SD, stabilità di malattia
Ranson et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA33)
Principali risultati di sicurezza e conclusioni
• Principali risultati di sicurezza
– Sono stati riportati eventi avversi nel 48% dei pazienti; eventi avversi gravi nel 5% dei
pazienti
– Gli eventi avversi comuni includevano diarrea, inappetenza, nausea/vomito e rash e per la
maggior parte erano CTCAE di grado 1
– Pochi eventi avversi erano di grado 3 o superiore (5% in totale)
– Non sono state riportate tossicità dose-limitanti nelle coorti 20, 40 o 80 mg (l’analisi della
coorte 160 mg è in corso)
– Nessun evento avverso farmaco-correlato ha portato alla sospensione
• Principali conclusioni
– AZD9291 mostra una promettente attività clinica e una favorevole tollerabilità in pazienti
con NSCLC nei quali il trattamento con gefitinib o erlotinib non ha avuto successo
– L’efficacia è stata osservata in pazienti con mutazioni di EGFRm+ e T790M+
– È in corso l’arruolamento nelle coorti di escalation ed espansione della dose
Ranson et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA33)
44: Analisi di sicurezza ed efficacia di RO5424802/CH5424802 in pazienti con
carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK (anaplastic lymphoma
kinase)-positivo dopo fallimento di crizotinib: studio di fase I di ricerca della
dose (AF-002JG, NCT01588028) – Ou S et al
• Obiettivo dello studio
–
•
•
•
Determinare la dose raccomandata di RO5424802, ALK-inibitore altamente selettivo e potente, in
pazienti con NSCLC ALK+ refrattario a crizotinib
Disegno dello studio
– Studio di fase I di escalation della dose di RO5424802: 300, 460, 600, 760, 900 mg orale bid fino a
progressione o assenza di beneficio clinico
– Pazienti (n=47) con NSCLC ALK+, ECOG PS 0–2 e progressione in trattamento con crizotinib
– Endpoint primario: determinare la dose raccomandata per la fase II
Principali risultati
– I pazienti arruolati nello studio avevano un’età mediana di 57 anni, 57% erano uomini, 77% mai
fumatori
– Si sono verificate due tossicità dose-limitanti (cefalea e neutropenia di grado 3)
– Un’ORR di 54,5% è stata osservata a tutte le dosi
– Dei 21 pazienti su 47 con metastasi del SNC al basale, 13 pazienti hanno ottenuto una PR e 6 una SD
– I migliori dati di AUC nell’analisi PK sono stati ottenuti con la dose 600 mg bid di RO5424802
Principali conclusioni
– RO5424802 ha evidenziato una significativa attività antitumorale, sia extra- sia intracranica, in pazienti
con NSCLC ALK+ refrattario a crizotinib
– Sulla base di sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e attività antitumorale, la dose raccomandata
(fase II) di RO5424802 è 600 mg bid
Ou et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA44)
3401: Risultati aggiornati del primo studio di ricerca della dose in umani
dell’ALK/EGFR-inibitore AP26113 in pazienti con neoplasie in fase
avanzata – Camidge DR et al
Studio in aperto, multicentrico, di fase I/II, di ricerca della dose
Obiettivo: Valutare la sicurezza/tossicità e identificare un appropriato livello di dosaggio per
AP26113 (un innovativo ALK/EGFR tirosinchinasi-inibitore) in pazienti con neoplasie in fase
avanzata (fase I) e indagarne l’attività in cinque differenti coorti di pazienti (fase II)
Fase 1
Fase 2
Escalation della dose,
disegno 3+3 (n=30–60)
Neoplasie avanzate (tutte le
istologie eccetto leucemia)
fino alla definizione
di MTD e RP2D
Coorte 1, NSCLC (n=20)
ALK+ e naïve ad ALK-inibitore
Coorte 2, NSCLC (n=20)
ALK+ e resistente a crizotinib
Coorte 3, NSCLC (n=20)
T790M documentato
e resistente a 1 precedente
EGFR TKI
Coorte 4, NSCLC (n=20)
Altri tumori con bersagli di
AP26113 (ALK, ROS1, EGFR
ineligibili per la Coorte 3
e altri)
Aggiunta
a maggio 2013
MTD, massima dose tollerata; RP2D, dose raccomandata per la fase II
Coorte 5, NSCLC (n=25)
ALK+ e naïve o resistente a
crizotinib con metastasi
cerebrali attive
Camidge et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3401)
Sicurezza: AE di grado ≥3 in corso di trattamento
• Principali risultati
–
–
–
Sono stati arruolati 91 pazienti (età mediana 57 anni, 40% uomini, 91% con NSCLC)
180 mg una volta al giorno è la dose raccomandata per la fase II
Gli AE trattamento-correlati di grado ≥3 in ≥2 pazienti sono stati: dispnea (4%), affaticamento (3%),
diarrea (2%), ipossia (2%) e infiammazione polmonare (2%) (tabella)
Termine preferito
(≥2 pazienti)
30, 60 mg
(n=6)
90 mg
(n=8)
120 mg
(n=18)
180 mg*
(n=45)
240 mg
(n=12)
300 mg
(n=2)
Totale
(n=91)
0
0
1 (6)
1 (2)
1 (8)
1 (50)
4 (4)
1 (17)
0
0
1 (2)
2 (17)
0
4 (4)
Polmonite
0
0
3 (17)
1 (2)
0
0
4 (4)
Ipossia
0
0
0
1 (2)
1 (8)
1 (50)
3 (3)
Infezione polmonare
0
0
1 (6)
1 (2)
0
0
2 (2)
Infiammazione polmonare
0
0
1 (6)
1 (2)
0
0
2 (2)
Aumento delle lipasi
0
0
1 (6)
0
2 (17)
0
3 (3)
Diarrea
0
0
0
0
2 (17)
0
2 (2)
Iponatremia
0
1 (13)
0
0
1 (8)
0
2 (2)
Dispnea
Affaticamento
−
Sintomi polmonari di precoce insorgenza
− Osservati nel 9–12% dei pazienti trattati con 180 mg QD; non osservati con 90 mg QD
− Osservati in alcuni pazienti post-dose singola, ma non successivamente nel corso del trattamento,
nonostante la somministrazione continuata e la più elevata concentrazione plasmatica
− Suggerito un regime “step up” con bassa dose iniziale seguita da escalation a RP2D
*Termini preferiti elencati per incidenza a 180 mg
Camidge et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3401)
Efficacia: attività antitumorale nelle lesioni target
del NSCLC ALK+ (n=34)
Migliore risposta globale
Progressione di malattia
Stabilità di malattia
Risposta parziale
Risposta completa
40
•
Miglior variazione dal basale nella
lesione target (%)
b
20
65% (22/34) di risposte obiettive (IC 95% 47–80%)
• 61% (19/31) in pazienti post-crizotinib (1 intollerante a crizotinib)
• 100% (3/3) in pazienti naïve a TKI (1 risposta completa)
0
-20
-40
a
c b
-60
-80
-100
a
•
Durata della risposta da 8+ a 40+ settimane
• 14 confermate, 4 in attesa di conferma
d
a
Tutti I pazienti pretrattati con crizotinib salvo diversa indicazione; dosi nell’intervallo 60–240 mg/die;
ANaïve a TKI; bPretrattato con crizotinib e LDK378; cPD secondo RECIST 1.1
per 2° tumore primario o melanoma; dIntollerante a crizotinib
Camidge et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3401)
Pazienti
Efficacia: attività sulle metastasi cerebrali
In studio
Sospensione
0
•
•
10
20
30
40
50
60
Tempo in trattamento (settimane)
8 su 10 pazienti con NSCLC ALK+ e lesioni cerebrali attive al basale hanno mostrato evidenze di
miglioramento radiografico cerebrale
Durata del beneficio a livello di SNCa compresa tra 8+ e 40+ settimane
prima dose all’ultimo controllo con evidenza
di miglioramento radiografico
aDalla
Camidge et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3401)
Conclusioni
• La dose raccomandata di AP26113 per la fase II è 180 mg una volta al giorno
• Non sono state osservate risposte in pazienti con EGFR T790M (n=12)
• AP26113 ha evidenziato una vigorosa attività antitumorale in pazienti con
NSCLC ALK+
– 61% di risposte obiettive dopo crizotinib (n=31)
– 100% di risposte obiettive in pazienti naïve a TKI (n=3)
• AP26113 è attivo nelle metastasi cerebrali ALK+, evidenziando frequenti
risposte di durata clinicamente significativa
• AP26113 è stato generalmente ben tollerato
• Imminente trial registrativo di fase II nel NSCLC ALK+ resistente a crizotinib
– Strategia di dosaggio 180 mg una volta al giorno (90 mg una volta al giorno
nella prima settimana)
– La dose iniziale ridotta è raccomandata per evitare i sintomi polmonari di
precoce insorgenza osservati nel 9–12% dei pazienti con 180 mg/die
Camidge et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3401)
3406: Valutazione dell’espressione proteica mediante
immunoistochimica nel carcinoma polmonare non a piccole cellule
(studio Pharmacogenoscan) – Toffart AC et al
• Obiettivo dello studio
– Identificare biomarker proteici che possano fungere da indicatori prognostici per
la chemioterapia a base di platino in pazienti con NSCLC metastatico
• Disegno dello studio
– Campioni di tessuto tumorale sono stati prelevati da 537 pazienti con NSCLC
senza storia di chemioterapia
– I livelli di espressione di 8 biomarker (ERCC1, BRCA1, p53, p27kip1, TUBB3,
Bax, Fas e FasL) sono stati misurati mediante immunoistochimica
– La mediana del valore di intensità x positività per ciascuna proteina è stata
utilizzata per determinare lo stato di espressione del marker
– Dopo 2 o 3 cicli di chemioterapia a base di platino, la risposta tumorale obiettiva
è stata correlata con i risultati utilizzando i criteri standard RECIST, OS e PFS
TUBB3, β-tubulina di classe III
Toffart et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3406)
Principali risultati e conclusioni
• Principali risultati
– I pazienti considerati avevano un’età mediana di 60 anni, 76% erano uomini, la
maggioranza con adenocarcinoma (60%), 64% in stadio IV; PFS mediana 6,9 mesi e OS
mediana 12,8 mesi
– Nei campioni tumorali prelevati da 229 pazienti è stato possibile studiare i livelli di
espressione di almeno un biomarker
– I livelli di espressione di TUBB3 sono risultati significativamente aumentati nei campioni di
adenocarcinoma (p=0,005)
– I livelli di espressione dei biomarker non sono risultati associati alla sopravvivenza o alla
risposta tumorale
– Ulteriori osservazioni:
• I tumori con bassi livelli di espressione di ERCC1 erano più probabilmente metastatici
• I tumori FasL- o TUBB3-negativi tendevano a mostrare una risposta migliore alla
chemioterapia a base di platino rispetto ai tumori FasL- o TUBB3-positivi
• Principali conclusioni
– Non sono state identificate associazioni tra alcuno dei biomarker studiati (ERCC1, BRCA1,
p53, p27kip1, TUBB3, Bax, Fas e FasL) e gli outcome (tasso di controllo della malattia o
sopravvivenza) dopo trattamento con chemioterapia a base di platino
– Questi biomarker immunoistochimici non devono essere usati nella scelta del trattamento in
pazienti con NSCLC
Toffart et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3406)
3407: Lo stato mutazionale di KRAS è predittivo di chemioresistenza
nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato?
– Macerelli M et al
• Obiettivo dello studio
– Indagare le mutazioni di KRAS come indicatori prognostici per la chemioterapia a base di
platino in pazienti con NSCLC avanzato
• Tipo/disegno dello studio
– Review retrospettiva dei dati di 340 pazienti con NSCLC avanzato (stadio IIIB/IV)
– 201/340 pazienti sono stati sottoposti a chemioterapia di prima linea a base di platino e ad
analisi biomolecolare
– I pazienti con mutazione di KRAS esclusiva (ossia senza altre mutazioni note) o wt per
KRAS ed EGFR sono stati inclusi nell’analisi e distinti in funzione dello stato mutazionale
di KRAS
• Principali risultati
– Sono state analizzate le informazioni relative a 108 pazienti; 39 presentavano una
mutazione di KRAS e 69 non la presentavano (wt)
– Nei pazienti con mutazione di KRAS era più probabile la presenza di metastasi
cerebrali/epatiche, evidenziate dai dati radiologici pre-chemioterapia, rispetto ai pazienti
wt (rispettivamente 33%/21% vs. 13%/7%)
wt, wild type
Macerelli et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3407)
Principali risultati: attività del trattamento e
stato mutazionale
• Principali risultati
–
–
Il DCR della chemioterapia di prima linea (non di seconda linea) è risultato significativamente inferiore
nei pazienti con mutazioni di KRAS rispetto a quelli wt (76% vs. 91%; p=0,03)
Non vi sono state differenze significative di PFS (p=0,79) o di OS (p=0,40) tra i due gruppi a 24 mesi
Attività del trattamento,
n (%)
Mutazione di
KRAS (n=38)
KRAS wt
(n=69)
Valore di p
(test Chi2)
CR
0
1 (1)
PR
8 (21)
26 (38)
SD
21 (55)
36 (52)
PD
9 (23)
6 (9)
ORR (CR + PR)
8 (21)
27 (39)
0,06
DCR (CR + PR + SD)
29 (76)
63 (91)
0,03
• Principali conclusioni
–
I pazienti con mutazioni di KRAS hanno mostrato una più elevata incidenza di metastasi cerebrali ed
epatiche e DCR e ORR inferiori in confronto ai pazienti con KRAS wt
CR, risposta completa; DCR, tasso di controllo della malattia;
ORR, tasso di risposta obiettiva; PD, progressione di malattia;
PR, risposta parziale; SD, stabilità di malattia
Macerelli et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3407)
3410: MARQUEE: trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo,
di fase 3 di tivantinib (ARQ 97) più erlotinib verso placebo più erlotinib in
pazienti pretrattati con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC),
non squamoso, localmente avanzato o metastatico – Scagliotti G et al
Studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, di fase III
Obiettivo: Valutare l’efficacia di tivantinib più erlotinib in pazienti con NSCLC non squamoso,
localmente avanzato o metastatico
Tivantinib 360 mg bid +
erlotinib 150 mg qd
(n=526)
Principali criteri di inclusione
• NSCLC non squamoso,
localmente avanzato o
metastatico
• Precedente terapia sistemica
R
• Nessun precedente
EGRF-inibitore
• ECOG PS 0/1
PD
Stratificazione
• Precedenti terapie, sesso, storia di fumo
• Stato mutazionale di EGFR e KRAS
Placebo +
erlotinib 150 mg qd
(n=522)
PD
(n=1048)
Endpoint primario
• OS
MARQUEE, MET-inibitore tivantinib (ARQ197) più erlotinib vs.
erlotinib più placebo nel NSCLC
Endpoint secondari
• PFS
• PFS/OS nei sottogruppi molecolari
• Sicurezza
Scagliotti et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3410)
Efficacia: miglioramento di PFS e ORR
con tivantinib
• Principali risultati
–
–
–
Arruolati 1048 pazienti (età mediana 62 anni, 66% con una precedente terapia, mutazioni di KRAS ed
EGFR identificate rispettivamente nel 27,1% e 10,4% dei pazienti)
Nessuna variazione di OS osservata con l’aggiunta di tivantinib (8,5 vs. 7,8 mesi senza tivantinib, p=0,81)
Tuttavia vi è stato un significativo miglioramento di PFS e ORR con il trattamento combinato
Pazienti
Liberi da progressione (%)
100
75
Eventi Mediana
in mesi
374
3,6
408
1,9
Tivantnib+erlotinib
526
Placebo+erlotinib
522
HR = 0,74 (IC 95%: 0,64, 0,85)
Log rank test stratificato p<0,001
50
25
Migliore risposta
globale, n (%)
Placebo
(n=522)
Tivantinib
(n=526)
Risposta completa
1 (0,2)
1 (0,2)
Risposta parziale
33 (6,3)
53 (10,1)
Risposta obiettiva
(CR + PR)
34 (6,5)
54 (10,3)
[IC 95%]
[4,7, 9,0]
[8/0, 13,2]
p<0,05
0
0 12 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Sopravvivenza libera da progressione (settimane)
ORR, tasso di risposta globale
Scagliotti et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3410)
Efficacia: PFS e OS in tumori con MET elevato
• Principali risultati
In tumori con elevata espressione di MET (definita come ≥50% cellule 2+ e/o 3+ vs. bassa
espressione di MET), il trattamento combinato con tivantinib+erlotinib ha migliorato OS e PFS vs.
placebo+erlotinib
PFS
100
HR=0,72 (0,52; 0,98)
Log Rank Test stratificato p=0,014
PFS (%)
75
OS
100
50
25
0
Sopravviventi (%)
–
HR=0,70 (0,49; 1,01)
Log Rank Test stratificato p=0,03
75
50
25
0
0
12 16
24
32
40
48
56
64
72
0
Settimane dalla randomizzazione
3
6
9
12
15
18
Mesi dalla randomizzazione
Pazienti
Eventi di
PFS
Eventi
di OS
PFS
mediana
OS mediana
ORR
Tivantinib+erlotinib
104
76
55
3,6 mesi
9,3 mesi
10,6%
Placebo+erlotinib
107
77
67
1,9 mesi
5,9 mesi
6,5%
Scagliotti et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3410)
Sicurezza: eventi avversi di grado ≥3
• Principali risultati
–
–
Gli AE più comuni sono stati riportati con incidenza simile nei due gruppi di trattamento; essi
includevano astenia/affaticamento (43,5 vs. 38,1%), diarrea (34,6 vs. 41,0%) e rash (33,1 vs. 37,3%)
Neutropenia di grado 3/4 si è verificata più frequentemente con tivantinib+erlotinib che con
placebo+erlotinib (tabella)
Placebo
(n=517)
Tivantinib
(n=520)
Rash
3,9
1,9
Nausea
1,7
0,8
Vomito
1,2
1,0
Diarrea
3,7
2,5
Affaticamento
7,9
9,0
Anemia
2,9
6,5
Neutropenia
1,0
10,0
Neutropenia febbrile
0,4
3,3
Infiammazione polmonare
0,8
0,2
0
0,4
Tossicità (%)
Bradicardia
Scagliotti et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3410)
Conclusioni
• L’aggiunta di tivantinib a erlotinib non ha soddisfatto l’endpoint primario di
un miglioramento di OS in pazienti con NSCLC non squamoso
• Tuttavia vi è stato un miglioramento di PFS e ORR con il trattamento
combinato
• L’aggiunta di tivantinib ha migliorato anche la OS in un sottogruppo di
pazienti con tumori con elevata espressione di MET
• Ciò indica una potenziale efficacia in una popolazione selezionata per
biomarker
• La combinazione di tivantinib+erlotinib è stata generalmente ben tollerata,
ma associata a neutropenia
Scagliotti et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3410)
3413: Esperienza clinica con crizotinib in pazienti con carcinoma
polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK+ avanzato e metastasi
cerebrali – Crinò L et al
• Obiettivo dello studio
– Valutare retrospettivamente gli outcome clinici di pazienti con NSCLC ALK+ e metastasi
cerebrali trattati con crizotinib (TKI-inibitore orale)
• Disegno dello studio
– Analisi retrospettiva dei dati aggregati di due studi:
• PROFILE 1005: ampio studio in corso, a singolo braccio, in aperto, di fase II, per
valutare il trattamento con crizotinib (dose iniziale 250 mg bid) in pazienti con NSCLC
ALK+ sottoposti a ≥1 precedente terapia per malattia metastatica/avanzata
• PROFILE 1007: studio randomizzato di fase III, di confronto tra la chemioterapia
standard e crizotinib (dose iniziale 250 mg bid) in pazienti con NSCLC ALK+
– Sono stati valutati tre gruppi di pazienti: senza metastasi cerebrali rilevabili al basale e con
metastasi cerebrali asintomatiche con/senza storia di radioterapia al basale
– L’imaging del tumore e delle metastasi cerebrali è stata eseguita a intervalli di 6 settimane
– Endpoint di efficacia: endpoint IC; endpoint sistemici; CR, PR, SD o PD nelle lesioni target
IC, intracranico
Crinò et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3413)
Efficacia: attività antitumorale di crizotinib in
pazienti con o senza metastasi cerebrali al basale
• Principali risultati
–
Crizotinib si è associato a un DCR IC approssimativamente del 60% a 12 settimane, risultato
confrontabile con il DCR sistemico in pazienti con o senza metastasi cerebrali al basale
Metastasi cerebrali al basale
Non pretrattate (n=109)
Pazienti
valutabili (n)
Pretrattate (n=166)
Outcome
Pazienti
valutabili (n)
Outcome
Non rilevate (n=613)
Pazienti
valutabili (n)
Outcome
DCR a 12 settimane, % (IC 95%)
IC
109
56 (46–66)
166
62 (54–70)
N/A
Sistemico
109
63 (54–72)
166
65 (57–72)
109
7 (3–14)
166
7 (4–12)
N/A
22
18 (5–40)
18
33 (13–59)
N/A
109
53 (43–63)
166
46 (39–54)
613
71 (68–75)
ORR a 12 settimane, % (IC 95%)
IC
Pazienti con metastasi
cerebrali come lesioni target
Sistemico
613
55 (51–59)
• Principale conclusione
–
Crizotinib è apparso in grado di fornire beneficio clinico in pazienti con metastasi cerebrali
asintomatiche non pretrattate al basale
Crinò et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3413)
3415: GAIN-(L): efficacia, sicurezza e analisi dei biomarker di RG7160 (GA201), nuovo
anticorpo monoclonale (mAb) a duplice azione progettato per favorire la citotossicità
cellulare anticorpo-dipendente (ADCC), in combinazione con cisplatino e pemetrexed
in 1a linea, nel NSCLC non squamoso metastatico – Paz-Ares L et al
Studio in aperto di fase II
Obiettivo: valutare l’aggiunta di GA201 alla chemioterapia combinata vs. la sola chemioterapia
in pazienti con NSCLC non squamoso
GA201 1400 mg e.v.
giorni 1, 8 poi q2w
+ CT standard (n=41)
Principali criteri di
inclusione
• NSCLC non
squamoso
• Nessuna
precedente
chemioterapia
R
GA201
monoterapia
PD
Stratificazione
• Precedenti terapie, sesso, storia di fumo
• Stato mutazionale di EGFR e KRAS
• ECOG PS 0/1
(n=62)
Endpoint primario
• PFS riportata dallo sperimentatore
Chemioterapia (CT) standard = cisplatino 75 mg/m2 e.v. +
pemetrexed 500 mg/m2 e.v. giorno 1, fino a 6 cicli
CT standard
(n=21)
PD
Endpoint secondari
• OS
• Farmacodinamica
Paz-Ares et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3415)
Principali risultati e conclusioni
• Principali risultati
– Sono stati arruolati nello studio 62 pazienti; 41 hanno ricevuto GA201 e CT; 21 hanno
ricevuto solo CT standard
– La PFS mediana è risultata simile nei due gruppi (5,4 mesi con GA201 e 6,0 mesi
senza GA201)
– Anche la OS mediana è risultata simile (9,0 mesi con GA201 e 11,1 mesi senza GA201)
– I pazienti con positività per cellule CD16 e CD3 hanno mostrato un trend verso una
migliore risposta rispetto ai pazienti con diagnosi negativa
– Nel braccio di trattamento con GA201 si è osservato più frequentemente rash (85% vs.
19% nel braccio CT standard); di conseguenza si è avuto un aumento delle interruzioni
del trattamento dovute a qualsiasi evento avverso (24% con GA201 vs. 10% senza
GA201; nel gruppo GA201 il 15% ha interrotto il trattamento per rash)
• Principali conclusioni
– L’aggiunta di GA201 alla CT standard non ha migliorato la sopravvivenza
– La tollerabilità è stata scarsa, e un maggior numero di pazienti nel gruppo GA201 ha
interrotto il trattamento per eventi avversi rispetto al gruppo CT standard
– La presenza di cellule CD16+CD3 può essere associata a un outcome più favorevole del
trattamento con GA201
Paz-Ares et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3415)
3416: Ganetespib in combinazione con docetaxel verso il solo docetaxel nel
trattamento di seconda linea in pazienti con adenocarcinoma con mutazioni di
KRAS ed elevati livelli di LDH – Fennell DA et al
Studio in corso, randomizzato, in aperto
Obiettivo: valutare il trattamento con ganetespib in combinazione con docetaxel in pazienti con
adenocarcinoma polmonare avanzato con mutazioni di KRAS e LDH elevata
Ganetespib 150 mg/m2
giorni 1 e 15, q3w
+ docetaxel 75 mg/m2
giorno 1, q3w
(n=87*)
Principali criteri di inclusione
• NSCLC avanzato
• Adenocarcinoma
• 1 precedente terapia
sistemica
R
• ECOG PS 0/1
(n=176*)
Endpoint co-primario
• PFS in pazienti con LDH elevata o tumore
KRAS+
*Pazienti con tempo dalla diagnosi di malattia avanzata >6 mesi
LDH, lattato deidrogenasi
PD
Stratificazione
• ECOG PS, durata della malattia avanzata
• LDH sierica al basale, stato di fumatore
Docetaxel 75 mg/m2
giorno 1, q3w
(n=89*)
PD
Endpoint secondari
• OS e PFS in tutti i pazienti con
adenocarcinoma
Fennell et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3416)
Efficacia ad interim: PFS e OS
• Principali risultati
–
PFS
PFS e OS sono risultate superiori con l’aggiunta di ganetespib rispetto al solo docetaxel (tabella)
LDH elevata
(n=76)
KRAS+
(n=63)
Chemiosensibile*
(n=176)
ITT
(n=252)
3,4 vs. 1,9
4,1 vs. 3,0
5,4 vs. 3,4
4,5 vs. 3,2
61 (80)
46 (73)
122 (69)
180 (71)
HR non corretto
(IC 90%)
0,88 (0,57,1,36)
p=0,309
0,83 (0,51, 1,37)
p=0,271
0,61 (0,45, 0,83)
p=0,004
0,84 (0,65, 1,07)
p=0,038
HR corretto
(IC 90%)
0,60 (0,37, 0,96)
p=0,038
0,96 (0,57, 1,59)
p=0,442
0,62 (0,45, 0,86)
p=0,007
0,83 (0,64, 1,06)
p=0,108
6,1 vs. 4,3
9,8 vs. 6,3
10,7 vs. 6,4
9,8 vs. 7,4
56 (74)
35 (56)
92 (52)
134 (53)
HR non corretto
(IC 90%)
0,63 (0,40, 0,99)
p=0,046
0,85 (0,48, 1,50)
p=0,313
0,61 (0,43, 0,87)
p=0,009
0,82 (0,62, 1,09)
p=0,082
HR corretto
(IC 90%)
0,45 (0,27, 0,73)
p=0,004
0,97 (0,53, 1,77)
p=0,461
0,55 (0,38, 0,79)
p=0,004
0,73 (0,55, 0,98)
p=0,041
Mediana, mesi
Eventi, n (%)
OS
Mediana, mesi
Eventi
Popolazione selezionata
per la fase III (GALAXY-2)
*Pazienti con tempo dalla diagnosi di malattia avanzata >6 mesi.
Tutti i valori di p a 1 coda. Follow-up mediano di 10,2 mesi per la popolazione ITT.
HR corretto per sesso, stato di fumatore, LDH, ECOG PS, intervallo dalla
diagnosi di malattia avanzata, età, dimensione totale della lesione
target al basale e area geografica
Fennell et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3416)
Probabilità di sopravvivenza
Efficacia ad interim: OS in pazienti con tempo dalla
diagnosi di malattia avanzata >6 mesi
Pazienti a
rischio
1,0
HR=0,61 (IC 90%; 0,43, 0,87), p=0,0093
0,8
Regressione di Cox:
HR=0,55 (IC 90%; 0,38, 0,79), p=0,0036
0,6
0,4
0,2
0,0D
G+D
G+D
n=87
D
n=89
Decessi
41
51
Mediana
10,7 m
6,4 m
89 84 77 71 63 57 41 26 24 22 16 11 11 8 7 4 3
87 85 83 79 75 72 64 49 35 28 23 19 15 11 6 5 3
0
5
10
15
3
2
2 1 0
1 0
20
Tempo (mesi)
D, docetaxel; G, ganetespib
Fennell et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3416)
Conclusioni
• La combinazione ganetespib+docetaxel ha migliorato la sopravvivenza (globale e
libera da progressione) rispetto al solo docetaxel nella popolazione ITT e in
sottogruppi chiave
• La combinazione ganetespib+docetaxel è stata ben tollerata e ha mostrato un
accettabile profilo di sicurezza
• Miglioramenti più rilevanti di OS e PFS sono stati osservati nella popolazione
prespecificata di pazienti con tempo dalla diagnosi di malattia avanzata >6 mesi
(analisi ad interim), usato come marker clinico di malattia chemiosensibile
• La combinazione ganetespib+docetaxel ha ridotto il tasso di nuove lesioni; il
risultato è coerente con il ruolo di Hsp90 nell’invasività, nella formazione di
metastasi e nell’angiogenesi tumorale
• GALAXY-2 è un trial in corso, di fase III, che arruola specificamente pazienti con
tempo dalla diagnosi di malattia avanzata >6 mesi
Fennell et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3416)
Realizzato in collaborazione con la
European Thoracic Oncology Platform
27 sett. – 1 ott. 2013 | Amsterdam, Paesi Bassi
ESMO 2013
Sponsorizzato da Eli Lilly and Company
Eli Lilly and Company non ha influenzato il contenuto di questa pubblicazione