Principali risultati

Realizzato in collaborazione con la
European Thoracic Oncology Platform
European Cancer Congress (ECC) 2015
25-29 settembre 2015
Vienna, Austria
Sponsorizzato da Eli Lilly and Company.
Eli Lilly and Company non ha influenzato il contenuto di questa pubblicazione
Lettera del professor Rolf Stahel
Cari colleghi,
è con immenso piacere che vi presento questo slide kit dell’ETOP, realizzato per evidenziare e riassumere
i risultati più rilevanti nel settore dell’oncologia toracica presentati ai principali congressi del 2015. Nello
specifico, questo lavoro si focalizza sul 18th ECCO – 40th ESMO European Cancer Congress (ECC) ed è
stato realizzato in 4 lingue: inglese, francese, italiano e giapponese.
L’area della ricerca clinica oncologica si sviluppa in un ambito mutevole di sfida scientifica. In questo
ambito noi tutti apprezziamo l’accesso ai dati scientifici e di ricerca che possono orientare e ispirare i futuri
avanzamenti nel nostro ruolo di scenziati, clinici ed educatori. Spero che troviate utile alla vostra
professione questa pubblicazione sugli sviluppi della ricerca nel campo dell’oncologia toracica. Qualora
voleste condividere la vostra opinione con noi, i vostri commenti saranno graditi. Vi preghiamo di inviare la
corrispondenza a [email protected]
Vorrei ringraziare i membri di ETOP, la Dott.ssa Solange Peters e il Dott. Martin Reck per aver
provveduto, nel loro ruolo di Curatori, alla selezione degli abstract e alla revisione del contenuto delle slide,
nonché la Dott.ssa Serena Ricciardi per la supervisione della traduzione in Italiano. Il presente slide kit non
sarebbe stato realizzato senza il loro grande impegno
E infine, il nostro ringraziamento va anche a Lilly Oncology per il supporto finanziario, amministrativo e
logistico nella realizzazione di questo complesso, ma gratificante progetto .
Rolf Stahel
Presidente, ETOP Foundation Council
Curatori dello Slide Deck ETOP Medical Oncology 2015
Focus: NSCLC avanzato (stadi III e IV, non trattabile radicalmente) ed
evidenze sui relativi biomarcatori
Dott.ssa Solange Peters
Multidisciplinary Oncology Center, Lausanne Cancer Center, Losanna, Svizzera
Focus: NSCLC precoce e localmente avanzato (stadi I–III) ed
evidenze sui relativi biomarcatori / altre neoplasie maligne
Dott. Martin Reck
Department of Thoracic Oncology, Hospital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germania
Indice
• Biomarcatori e screening
• NSCLC in stadio precoce e localmente avanzato – Stadi I, II e III
• NSCLC avanzato – Stadi III e IV, non trattabile radicalmente
– Prima linea
– Linee successive
• Altre neoplasie maligne
– SCLC e mesotelioma
– Tumori rari
– Metastasi cerebrali
Biomarcatori e screening
3000: Chemio-radioterapia (CRT) e profilo mutazionale nel NSCLC in stadio III:
analisi del valore prognostico – Boros A et al
• Obiettivo dello studio
–
Analizzare il valore prognostico di specifiche alterazioni genetiche in funzione di CRT o radioterapia nel
NSCLC in stadio III
• Disegno dello studio
–
Analisi retrospettiva di pazienti consecutivi (n=190) trattati con CRT o radioterapia per NSCLC in stadio
III, in un singolo centro
–
Il DNA è stato estratto dal tessuto tumorale per l’analisi mutazionale effettuata con sequenziamento
next generation e i riarrangiamenti di ALK, ROS1 e RET sono stati valutati con analisi FISH
–
Sono state identificate mutazioni di EGFR, KRAS, BRAF, PI3KCA, HER2, ALK, NRAS e AKT1, che
sono state raggruppate in 3 categorie: wild-type (nessuna mutazione degli 8 marcatori), EGFR/ALK,
tutti gli altri
–
La sopravvivenza è stata analizzata con metodo di Kaplan-Meier
• Principali risultati
• Il profilo mutazionale era disponibile per 78 pazienti: il 64% era wild-type, il 14% era EGFR+/ALK+ e il
22% aveva altre mutazioni (KRAS/NRAS/BRAF/PI3KCA)
Mutazione n (%)
Mutazione n (%)
Mutazione n (%)
Mutazione n (%)
EGFR
9 (11,5)
BRAF
3 (4)
HER2
0 (0)
NRAS
1 (1)
KRAS
12 (16)
PI3KCA
1 (1)
ALK
2 (2,5)
AKT1
0 (0)
Boros et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3000
3000: Chemio-radioterapia (CRT) e profilo mutazionale nel NSCLC in stadio III:
analisi del valore prognostico – Boros A et al
• Principali risultati (cont.)
– La PFS è risultata inferiore nei gruppi con mutazioni di EGFR o ALK o con altre mutazioni
in confronto al gruppo wild-type (HR 1,8 [IC95% 0,8; 3,8] e 2,8 [IC95% 1,5; 5,1],
rispettivamente; p=0,004 per entrambi)
– La PFS mediana era maggiore nel gruppo wild-type vs. i gruppi con mutazioni
PFS
100
PFS inferiore per EGFR/ALK
e gli altri gruppi con mutazioni
Sopravvivenza (%)
80
PFS mediana, mesi
(IC95%)
60
40
Wild-type
p=0,005
30% (19; 45)
20
Tutti i WT
EGFR/ALK
Altre mutazioni
0
0
Pazienti a rischio:
50
11
17
6
12
Tempo dall’inclusione (mesi)
42
27
10
2
9
2
12,5 (10,6; 15,9)
EGFR/ALK
9,8 (6,8; 11,0)
Altre mutazioni
6,0 (4,8; 9,2)
9% (2; 38)
6% (1; 27)
18
14
1
1
Boros et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3000
3000: Chemio-radioterapia (CRT) e profilo mutazionale nel NSCLC in stadio III:
analisi del valore prognostico – Boros A et al
• Principali risultati (cont.)
– Non sono state rilevate differenze di OS fra i 3 gruppi
– L’OS mediana era 2,4 anni nel gruppo EGFR/ALK e rispettivamente 1,9 e 1,1
anni, nel gruppo wild-type e negli altri gruppi mutazionali
• Conclusioni
– Il ruolo prognostico e potenzialmente predittivo nei pazienti con NSCLC
localmente avanzato rimane da determinare; in questa analisi esplorativa
appare un effetto potenzialmente negativo sulla PFS
– I risultati devono essere interpretati con cautela a causa del basso numero di
pazienti e perché solo pochi pazienti con alterazioni oncogeniche hanno
ricevuto adeguate terapie mirate (analisi retrospettiva)
– Sarà necessaria un’ulteriore valutazione su un’ampia coorte prospettica
Boros et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3000
3001: Prevalenza e correlazione clinica delle mutazioni genetiche rilevate con
Multiplex Mutation Testing in pazienti con NSCLC: risultati dell’ETOP
Lungscape Project – Kerr K et al
• Obiettivo dello studio
– Descrivere l’epidemiologia di mutazioni oncogeniche selezionate e valutare la loro
associazione con le evidenze clinico-patologiche e gli outcome del paziente
• Disegno dello studio
– Il Multiplex Mutation Testing è stato effettuato su NSCLC resecati in stadio I–III, con dati
clinici e campioni FFPE disponibili
– Le mutazioni geniche sono state rilevate mediante tecnologia Fluidigm, una piattaforma
PCR multipla basata su microfluidica, con sensibilità >1% per la maggior parte delle
∼150 mutazioni (13 geni) coperte dal test
– Il DNA per l’individuazione degli alleli mutanti è stato estratto, nei centri partecipanti, da
sezioni tumorali FFPE, selezionate per massimizzare il contenuto tumorale
– La Quality Assurance locale è stata verificata in un laboratorio centrale, nel quale i
campioni venivano standardizzati prima dell’analisi genomica
• Principali risultati
– Ad oggi, i test multiplex sono stati effettuati in 1801 pazienti con follow-up mediano di 4,7
anni; il 65,4% era di sesso maschile, il 10,3% mai fumatore e l’età mediana era 66,3 anni
FFPE: Formalin Fixed Paraffin Embedded
Kerr et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3001
3001: Prevalenza e correlazione clinica delle mutazioni genetiche rilevate con
Multiplex Mutation Testing in pazienti con NSCLC: risultati dell’ETOP
Lungscape Project – Kerr K et al
• Principali risultati (cont.)
– Le mutazioni più comuni erano a carico di KRAS, MET, EGFR e PIK3CA, con prevalenza
globale pari a 23,1%, 6,8%, 5,2% e 4,6%, rispettivamente
25
40
23,1
Prevalenza (%)
20
*
38,0
* p<0,05
40
30
30
23,9
*
15
20
20
19,7
17,7
*
9,3
10
10
6,9
*
3,3
6,8
4,6
0
6,4
9,7
5,5
*
6,6
*
3,3
KRAS MET EGFR PIK3CA KRAS MET EGFR PIK3CA
Adenocarcinoma
0,7
0
6,2
10
*
6,8
4,3
1,1
5,2
5
*
0,6
0,6 0,1
Squamoso
0
KRAS MET EGFR PIK3CAKRAS MET EGFR PIK3CA
Mai fumatori
Fumatori attuali
o ex fumatori
0,1
KRAS
EGFR
BRAF
HRAS
AKT1
FLT3
MET
PIK3CA
NRAS
MYD88
ERBB2
JAK
KIT
Kerr et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3001
3001: Prevalenza e correlazione clinica delle mutazioni genetiche rilevate con
Multiplex Mutation Testing in pazienti con NSCLC: risultati dell’ETOP
Lungscape Project – Kerr K et al
• Principali risultati (cont.)
– La prevalenza delle mutazioni si correlava a:
• KRAS: sesso femminile (p<0,001); adenocarcinoma (p<0,001); lobectomia (p=0,0052);
giovane età (p=0,0017); massa tumorale ≤4 cm (p=0,0011)
• EGFR: sesso femminile (p<0,001); non fumatori (p<0,001); adenocarcinoma (p<0,001);
massa tumorale ≤4 cm (p=0,0047)
• PIK3CA: massa tumorale >4 cm (p=0,032); a cellule squamose (p=0,010); stadio III
(p=0,0026); altra chirurgia vs. lobectomia (p=0,0184)
– Nessuna differenza significativa nella prevalenza delle mutazioni di MET
– KRAS era negativamente associato a PIK3CA (p=0,0038) ed EGFR (p<0,001)
– Nessuna associazione tra stato mutazionale e outcome (RFS, TTR e OS) era significativa
• Conclusioni
– In questa coorte prevalentemente europea, KRAS, MET, EGFR e PIK3CA erano le
mutazioni prevalenti
– KRAS era negativamente associato a PIK3CA ed EGFR
Kerr et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3001
3002: Fattori predittivi di beneficio dalla chemioterapia adiuvante
nell’adenocarcinoma polmonare in stadio IB – Jung-Jyh H et al
• Obiettivo dello studio
–
Valutare i fattori predittivi di beneficio dalla chemioterapia adiuvante nell’adenocarcinoma
polmonare in stadio IB resecato
• Disegno dello studio
– Analisi retrospettiva di pazienti (n=359) con adenocarcinoma polmonare in stadio IB resecato
afferenti al Taipei Veterans General Hospital tra il 2004 e il 2012
– Per valutare i fattori predittivi di beneficio della terapia adiuvante sono state analizzate le
caratteristiche clinico-patologiche
• Principali risultati
– 137 pazienti su 359 (38,2%) hanno ricevuto terapia adiuvante
– La prevalenza del profilo micropapillare/solido (rispetto al lepidico/acinoso/papillare) era un
fattore prognostico significativo di peggiore OS (p=0,027) e DFS (p=0,001) nei pazienti con sola
chirurgia
– La chemioterapia adiuvante con platino tendeva ad essere un fattore prognostico significativo di
OS (p=0,055) e di una migliore DFS (p=0,011) in pazienti con profilo micropapillare/solido, ma
non in quelli con profilo lepidico/acinoso/papillare
 Conclusioni
– La classificazione delle caratteristiche clinico-patologiche ha un valore predittivo significativo
– Il profilo micropapillare/solido appare un fattore prognostico rilevante di beneficio della
chemioterapia adiuvante nell’adenocarcinoma polmonare in stadio IB
– È necessaria una validazione prospettica di questi risultati
Jung-Jyh et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3002
3014: Analisi completa delle fusioni oncogeniche driver mediante NanoString
nCounter dell’adenocarcinoma polmonare in pazienti giapponesi mai fumatori o
fumatori leggeri – Takamochi K et al
• Obiettivo dello studio
–
•
•
•
Stabilire un efficiente sistema di screening per le fusioni oncogeniche driver mediante NanoString
nCounter
Disegno dello studio
– Mediante NanoString nCounter sono state analizzate 90 fusioni di RTK (receptor tyrosine kinase in 233
campioni di adenocarcinoma polmonare senza mutazioni di EGFR o KRAS
– È stato progettato un test basato su NanoString per valutare i trascritti in due punti: 5′ al dominio
chinasico (KD) ed entro il KD o 3′ ad esso
– Tutti i casi con residui standardizzati (SR) >2,0 nelle fusioni oncogeniche driver note, incluse ALK,
ROS1, RET e NTRK1, sono stati analizzati mediante RT-PCT, FISH e IHC per confermare i partner di
fusione
Principali risultati
– Sono stati identificati 18 tumori candidati per fusioni di ALK, 8 di ROS1, 10 di RET, 0 di NTRK1, i quali
mostravano un’espressione aberrante 5′ - 3′ con SR >2,0 in base al test NanoSting
– Di questi, 11 erano tumori candidati di ALK, 4 di ROS1, 5 di RET con SR >3,0, tutti confermati
mediante RT-PCR, FISH o IHC; dei tumori con SR 2,0-3,0, il 57% con fusioni di ALK venivano
confermati per ciascun gene di fusione, ma nessuno ha potuto essere confermato per ROS1 o RET
– Fusioni di ALK, ROS1, RET e NTRK1 sono state identificate rispettivamente in 6%, 1,7%, 2,1% e 0%
dei campioni tumorali
Conclusione
– Il sistema NanoString nCounter consente lo screening delle fusioni oncogeniche driver, incluse quelle
di ALK, ROS e RET
Takamochi et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3014
3016: Mutazioni del recettore della tirosin chinasi nel carcinoma polmonare non
a piccole cellule – Hayashi H et al
• Obiettivo dello studio
– Studiare il ruolo di nuove mutazioni dei geni sequenziati per il recettore della tirosin
chinasi (receptor tyrosine kinase, RTK) nella progressione tumorale
• Disegno dello studio
– I campioni di DNA genomico da carcinomi polmonari non a piccole cellule sono stati
sequenziati utilizzando lo Ion AmpliSeq Colon and Lung Cancer Panel
– Sono stati creati vettori di espressione di nuove mutazioni dei geni RTK sequenziati
(EGFR, ERBB2, ERBB4, MET, ALK, DDR2, FGFR1, FGFR2 e FGFR3)
• Principali risultati
– In 50 campioni prelevati da pazienti giapponesi con NSCLC:
• mutazioni di RTK sono state rilevate in 20 casi (EGFR, 15; ERBB4, 1; ALK, 1; DDR2, 2;
FGFR1, 1)
• in 10 campioni sono state riscontrate mutazioni del pathway MAPK (KRAS, 7; NRAS, 1;
BRAF, 2)
• mutazioni del pathway PI3K sono state riscontrate in 4 campioni (PIK3CA, 1; PTEN, 3)
– La funzione di 5 mutazioni di RTK è rimasta poco chiara (ERBB4 A245G, ALK R1192G,
FGFR1 A263V, DDR2 H246R e E655K)
Hayashi et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3016
3016: Mutazioni del recettore della tirosin chinasi nel carcinoma polmonare non
a piccole cellule – Hayashi H et al
• Principali risultati (cont.)
–
–
La mutazione di ALK induce la fosforilazione della proteina ALK che potenzia la capacità di
trasformazione e l’oncogenicità. La linea cellulare Ba/F3 con sovraespressione di ALK R1192G si è
rivelata sensibile agli ALK-inibitori
Le linee cellulari con sovraespressione di DDR2 E655K mostravano una minore espressione della
proteina DDR2 rispetto alle linee cellulari con sovraespressione di DDR2 wild-type. L’arresto del ciclo
cellulare indotto dal collagene attraverso DDR2 andava perduto nelle linee cellulari con
sovraespressione mutazionale
La fosforilazione o i livelli di espressione proteica non venivano modificati dalle altre mutazioni di RTK;
risultarono inalterati anche i fenotipi delle altre linee cellulari con sovraespressione mutazionale
Sensibilità all’inibizione di ALK
di Ba/F3-ALK R1192G in vivo
Alectinib
2000
Volume tumorale (mm3)
–
1500
Veicolo
1000
Alectinib 20 mg/kg
Alectinib 60 mg/kg
500
0
1
4
8
11
Giorni
Hayashi et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3016
3016: Mutazioni del recettore della tirosin chinasi nel carcinoma polmonare non
a piccole cellule – Hayashi H et al
• Conclusioni
– Delle cinque nuove mutazioni di RTK identificate, una si associava a progressione tumorale
e una mutazione di ALK attivante risultava sensibile agli ALK-inibitori
– Le rimanenti mutazioni non svolgono alcun ruolo nella progressione tumorale; ciò
suggerisce che non tutte le mutazioni di RTK partecipino alla progressione della malattia e
che i farmaci a bersaglio molecolare potrebbero non essere sempre efficaci su questi
tumori
Hayashi et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3016
3017: NSCLC ad elevata espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali o nelle
cellule immunitarie infiltranti il tumore rappresentano sottotipi distinti di
carcinoma – Schmid P et al
•
•
•
•
Obiettivo dello studio
– Valutare l’espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali (TC, tumor cells) e nelle cellule immunitarie (IC, immune
cells) infiltranti il tumore ed esaminare la correlazione con l’efficacia clinica di atezolizumab in pazienti con
NSCLC
Disegno dello studio
– Sono stati prelevati campioni pre-trattamento da pazienti con NSCLC partecipanti a studi su atezolizumab
(n=498) e da pazienti di una coorte non partecipante ad alcuno studio (n=706)
– Per valutare l’espressione di PD-L1 in TC e IC è stato utilizzato il test IHC SP142
– Un sottogruppo di campioni è stato anche sottoposto a esami istologici, per l’espressione genica, il carico
mutazionale e l’analisi epigenetica
Principali risultati
– I NSCLC TC3 e IC3 rappresentano 2 distinte popolazioni, con sovrapposizione <1%:
• I tumori IC3 hanno un microambiente immunitario ricco, con alta frequenza di infiltrati immunitari (localizzati
nello stroma, nel tumore e all’interfaccia tumore/stroma), un’espressione più alta delle firme dei linfociti T
effettori (Teff) rispetto ai tumori TC3, suggerendo che PD-L1 nelle IC rifletta una pre-esistente immunità
basata su linfociti T attivi
• I tumori TC3 avevano un denso microambiente tumorale desmoplastico e sclerotico, una minore frequenza
di infiltrati immunitari rispetto ai tumori IC3 (soprattutto localizzati nello stroma circostante) e un’aumentata
espressione di geni associati alla transizione epitelio-mesenchimale (Snail1, ZEB1 e vimentin)
– L’espressione di PD-L1 sembra essere regolata da differenti meccanismi nelleTC e nelle IC
– Nonostante le differenze di microambiente tumorale, l’espressione di PD-L1 sulle TC e sulle IC appare un
fattore predittivo indipendente di risposta ad atezolizumab e di miglioramento della OS
Conclusione
– L’espressione di PD-L1 sulle TC/IC è associata alla sensibilità ad atezolizumab; è possibile che l’espressione
di PD-L1 abbia un ruolo non ridondante nella regolazione dell’immunità tumorale e nella risposta alla terapia
Schmid et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3017
3025: Valore prognostico dell’espressione di PDL1 nel NSCLC in stadio III
trattato con chemio-radioterapia (CRT) – Boros A et al
• Obiettivo dello studio
–
•
•
•
Indagare il valore prognostico e predittivo dell’espressione di PD-L1 in pazienti con NSCLC in stadio III
trattati con CRT o radioterapia
Disegno dello studio
– È stato eseguito un esame immunoistochimico su piattaforma Ventana Benchmark Ultra utilizzando il
clone E1L3N
– Per l’analisi della sopravvivenza sono stati utilizzati i metodi di Kaplan–Meier, il log-rank test e i modelli
del rischio proporzionale di Cox, con aggiustamenti per performance status (0, ≥1), stadio (IIIA, IIIB) ed
eventuale intervento di chirurgia toracica (sì, no)
– Il follow-up mediano è stato stimato con metodo di Schemper
Principali risultati
– Erano disponibili dati per 190 pazienti, di cui 50 con NSCLC erano valutabili per l’espressione di PD-L1
– Nessuna caratteristica clinica o patologica né il follow-up globale erano correlabili allo stato di PD-L1
– Non vi era alcuna associazione tra lo stato di PD-L1 e l’incidenza di esofagite e polmonite da chemioradioterapia
– La PFS mediana era significativamente maggiore nei pazienti PD-L1 negativi rispetto a quelli PD-L1
positivi (1,0 vs. 0,7 anni, HR 2,1 [IC95% 1,1; 4,0]; p=0,03); così pure, l’OS mediana era superiore nei
pazienti PD-L1 negativi rispetto a quelli PD-L1 positivi (2,0 vs 1,1 anni, HR 2,3 [IC95% 1,2; 4,5]; p=0,01)
Conclusioni
– La presenza di PD-L1 nel NSCLC in stadio III è associata ad una minore sopravvivenza nei pazienti che
ricevono radio- e chemioterapia associate
– Il valore prognostico e/o predittivo di PD-L1 dovrebbe essere valutato in una coorte più ampia
Boros et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3025
18LBA: Espressione di PD-L2 nei tumori umani: rilevanza per la terapia
anti-PD-1 – Yearley J et al
• Obiettivo dello studio
– Esaminare la prevalenza e le proprietà della distribuzione di PD-L2, un ligando di PD-1, in
coorti multiple di tumori umani, per determinare la potenziale rilevanza di PD-L2 nella
responsività dei pazienti alle terapie anti-PD-1
• Disegno dello studio
– Dopo aver sviluppato un nuovo test IHC per PD-L2, questo è stato applicato a campioni
archiviati di tessuto da 7 tipi di tumori umani:
• carcinoma a cellule renali (n=71)
• carcinoma della vescica (n=34)
• melanoma (n=83)
• carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC; n=94)
• carcinoma squamoso testa/collo (n=40)
• carcinoma mammario triplo-negativo (TNBC; n=22)
• carcinoma gastrico (n=73)
– I risultati della colorazione IHC di PD-L2 sono stati confrontati con quelli di PD-L1 (Merck
clone 22C3) e con i livelli di mRNA di PD-L2, determinati utilizzando la piattaforma
Nanostring
Yearley et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 18LBA
18LBA: Espressione di PD-L2 nei tumori umani: rilevanza per la terapia
anti-PD-1 – Yearley J et al
• Principali risultati
– In tutti i tipi di tumore vi era una significativa correlazione tra l’entità e la distribuzione del
labelling di PD-L2 e PD-L1 (range p=0,012–p<0,0001) e anche la quantificazione di PD-L2
mediante Nanostring (range p=0,0037–p<0,0001)
– Una colorazione discordante era presente in molti singoli campioni: alcuni presentavano
espressione di PD-L1 in assenza di espressione di PD-L2 (e viceversa)
– I risultati nei campioni di NSCLC sono qui riportati
R2 = 0,3930
p<0.0001
Espressione di PD-L2
per tipo di cellula
Percentuale dei campioni
Concordanza e discordanza di PD-L2 e PD-L1
Percentuale dei campioni
Espressione globale di PD-L2
Punteggio IHC
Cellule tumorali
Yearley et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 18LBA
18LBA: Espressione di PD-L2 nei tumori umani: rilevanza per la terapia
anti-PD-1 – Yearley J et al
• Principali risultati (cont.)
– Per esaminare la rilevanza clinica dello stato di PD-L2 è stata applicata la regressione
logistica ai dati di 144 pazienti con carcinoma squamoso testa/collo che avevano ricevuto
pembrolizumab 200 mg q3w
• L’espressione di PD-L2 era associata ad una ORR più elevata dopo aggiustamento per
l’espressione di PD-L1 (p=0,072)
• L’espressione di PD-L2 era significativamente associata ad una maggiore PFS dopo
aggiustamento per lo stato di PD-L1 (p=0,031)
• Conclusioni
– PD-L2 può essere espresso nei tumori umani in assenza di PD-L1
• Ciò può parzialmente spiegare il riscontro di una positiva risposta clinica alle terapie
mirate anti-PD-1 in pazienti PD-L1 negativi
– Inoltre, ciò suggerisce l’esistenza di popolazioni di pazienti che potrebbero beneficiare di
terapie mirate anti-PD-1, che blocchino ad esempio l’interazione di PD-1 sia con PD-L1
che con PD-L2, ma che al contempo potrebbero non beneficiare di specifiche terapie
mirate anti-PD-L1
– Lo stato di PD-L2 è associato ai risultati clinici nei pazienti trattati con pembrolizumab
Yearley et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 18LBA
3007: La profilazione genomica completa caratterizza lo spettro delle alterazioni
attivanti di BRAF non V600E, incluse le fusioni di BRAF, nel carcinoma
polmonare – Ali S et al
• Obiettivo dello studio
– Studiare le alterazioni di BRAF nel carcinoma polmonare avanzato
• Disegno dello studio
– Profilazione genomica completa di tessuto polmonare neoplastico per rilevare
4 classi di alterazioni genomiche per 315 geni:
• Sostituzioni di basi
• Inserzioni/delezioni brevi
• Alterazioni del numero di copie
• Fusioni
– I profili genomici sono stati analizzati per:
• Tipo istologico
• Alterazioni di BRAF
• Altre alterazioni co-segreganti
Ali et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3007
3007: La profilazione genomica completa caratterizza lo spettro delle alterazioni
attivanti di BRAF non V600E, incluse le fusioni di BRAF, nel carcinoma
polmonare – Ali S et al
• Principali risultati
– Complessivamente, sono stati profilati durante il trattamento clinico 3300 casi di
carcinoma polmonare avanzato; approssimativamente il 50% dei campioni è
stato prelevato da siti metastatici
– Le diagnosi istologiche stabilite dai clinici erano:
• Adenocarcinoma 66%
• NSCLC-NOS
16%
• Squamoso
11%
• SCLC
6%
– 154 (4,6%) casi mostravano alterazioni di BRAF
• Età media: 65 anni (range 42−88)
• L’impatto del tabagismo sarà valutato in futuro
Ali et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3007
3007: La profilazione genomica completa caratterizza lo spettro delle alterazioni
attivanti di BRAF non V600E, incluse le fusioni di BRAF, nel carcinoma
polmonare – Ali S et al
• Principali risultati (cont.)
– La tabella qui sotto mostra l’incidenza delle alterazioni di BRAF nei casi di
adenocarcinoma e di NSCLC
– Nei 2179 casi di adenocarcinoma, il 6,1% mostrava alterazioni di BRAF, di cui
>50% era rappresentato da BRAF non-V600E
– Nei 535 casi di NSCLC NOS, il 3,2% evidenziava alterazioni di BRAF, di cui
l’85% era rappresentato da BRAF non-V600E
Prevalenza di alterazioni di BRAF nell’adenocarcinoma, %
(n=2179)
Prevalenza di alterazioni di BRAF nel NSCLC, %
(n=535)
V600
2,5
K601
0,3
V600
0,4
K601
0
G469
0,8
G596
0,1
G469
1,3
G596
0,4
G466
0,5
Altre varianti
brevi
0,3
G466
0,6
Altre varianti
brevi
0
D594
0,6
Amplificazione
0,5
D594
0
Amplificazione
0,2
G464
0,2
Fusione di
BRAF
0,1
G464
0,4
Fusione di
BRAF
0
N581
0,3
TOTALE
6,1
N581
0
TOTALE
3,2
Ali et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3007
3007: La profilazione genomica completa caratterizza lo spettro delle alterazioni
attivanti di BRAF non V600E, incluse le fusioni di BRAF, nel carcinoma
polmonare – Ali S et al
• Principali risultati (cont.)
– La tabella qui sotto mostra l’incidenza delle alterazioni di BRAF nei casi di SCC
e SCLC
– Nessuno dei 201 casi di SCLC evidenziava alterazioni di BRAF
– Nei 385 casi di SCC, lo 0,8% mostrava alterazioni di BRAF, sebbene nessuna
fosse BRAF V600E
Prevalenza di alterazioni di BRAF nel SCC, %
(n=385)
Prevalenza di alterazioni di BRAF nel SCLC, %
(n=201)
V600
0
K601
0
V600
0
K601
0
G469
0,3
G596
0
G469
0
G596
0
G466
0
Altre varianti
brevi
0
G466
0
Altre varianti
brevi
0
D594
0
Amplificazione
0
D594
0
Amplificazione
0
G464
0,3
Fusione di
BRAF
0
G464
0
Fusione di
BRAF
0
N581
0
TOTALE
0,8
N581
0
TOTALE
0
Ali et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3007
3007: La profilazione genomica completa caratterizza lo spettro delle alterazioni
attivanti di BRAF non V600E, incluse le fusioni di BRAF, nel carcinoma
polmonare – Ali S et al
• Principali risultati (cont.)
– Le più frequenti co-alterazioni con BRAF erano a carico di TP53, SETD2 e
STK11
– I casi con alterazioni di SETD2 apparivano associati a BRAF V600E
– Dei 27 casi con mutazioni di STK11, solo uno presentava BRAF V600E
(p<0,0001)
– Sono state osservate solo 2 fusioni di BRAF, con breakpoint tra gli introni 9 e10
• Conclusioni
– Nei casi di carcinoma polmonare, le alterazioni di BRAF erano più comuni
nell’adenocarcinoma, mentre non sono state riscontrate nel SCC
– La diversità delle alterazioni di BRAF nel carcinoma polmonare può essere
identificata in corso di trattamento
– Vi può essere co-segregazione di altre alterazioni genomiche (soprattutto di
geni oncosoppressori) specifiche per V600E vs. altre alterazioni di BRAF
Ali et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3007
NSCLC in stadio precoce e
localmente avanzato
Stadi I, II e III
3003: Volume di casi della struttura sanitaria e sopravvivenza in pazienti con
NSCLC in stadio III trattati con chemio-radioterapia – Damhuis R et al
• Obiettivo dello studio
– Verificare la correlazione positiva, precedentemente riportata, tra volume di casi del centro
oncologico e sopravvivenza in pazienti con NSCLC in stadio III trattati con chemioradioterapia
• Disegno dello studio
– Analisi retrospettiva sui pazienti (n=3802) del Netherlands National Cancer Registry
sottoposti a una qualsiasi associazione di chemio-radioterapia toracica (non chirurgia) per
NSCLC in stadio III tra il 2010 e il 2013
– I centri sono stati suddivisi in base al numero annuo di pazienti trattati, come segue:
basso, <24 pazienti/anno; medio, 24–47 pazienti/anno; alto, ≥48 pazienti/anno
 Principali risultati
– Rispettivamente, il 69%, 24% e 9% dei pazienti sono stati trattati in centri con volume di
casi alto, medio e basso
– L’OS mediana di tutti i pazienti era 20,3 mesi, con OS a 2 e a 4 anni pari al 44,0% e al
25,7% rispettivamente
– L’OS a 4 anni era addirittura migliore nel gruppo a basso volume (34%) in confronto al
medio (23%) e all’alto volume (25%) (p=0,03)
– All’analisi multivariata, l’impatto prognostico del volume di casi del centro non era
significativo (p=0,07)
• Conclusione
– Quest’analisi nazionale non conferma l’associazione proposta tra volume di casi del
centro e sopravvivenza, giacché gli outcome di sopravvivenza si sono rivelati migliori nei
centri a basso volume
Damhuis et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3003
3004: Scelta della resezione sublobare in base all’HRCT e alla FDG-PET/CT nel
NSCLC in stadio clinico IA – Tsutani Y et al
• Obiettivo dello studio
– Identificare i fattori predittivi di NSCLC in stadio clinico IA con linfonodi negativi
per la scelta di candidati ottimali alla resezione sublobare senza dissezione
linfonodale sistematica
• Disegno dello studio
– Analisi retrospettiva dei dati di adenocarcinomi polmonari in stadio IA
completamente resecati (n=502) e di carcinomi squamosi (n=100)
– Dati raccolti in 4 centri
– I dati sono stati analizzati per rilevare eventuali rapporti tra stato linfonodale e
fattori pre-operatori, inclusa la dimensione tumorale all’HRCT e il SUVmax alla
FDG-PET/CT
HRCT, TC ad alta risoluzione; SUVmax, valore di uptake
massimo standardizzato
Tsutani et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3004
3004: Scelta della resezione sublobare in base all’HRCT e alla FDG-PET/CT nel
NSCLC in stadio clinico IA – Tsutani Y et al
• Principali risultati
–
Nelle analisi multivariate, la dimensione del tumore solido (OR, 2,44; p<0,001) o il SUVmax
tumorale (OR, 1,04; p=0,049) risultavano predittivi di metastasi linfonodali nell’adenocarcinoma
polmonare
–
Criteri di negatività linfonodale: dimensione della componente tumorale solida <0,8 cm;
SUVmax <1,5
SUVmax
Dimensione componente tumorale solida
0,8 cm
1,00
0,75
Sensibilità
0,75
Sensibilità
1,5 cm
1,00
0,50
AUC = 0,761
(IC95% 0,703; 0,819)
0,25
0,50
AUC = 0,761
(IC95% 0,708; 0,814)
0,25
p<0,001
p<0,001
0,00
0,00
0
–
25
50
75
1 - Specificità
100
0
25
50
75
1 - Specificità
100
Nei pazienti che rispondevano ai criteri di negatività linfonodale, l’OS e la RFS non differivano tra
lobectomia e resezione sublobare
Tsutani et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3004
3004: Scelta della resezione sublobare in base all’HRCT e alla FDG-PET/CT nel
NSCLC in stadio clinico IA – Tsutani Y et al
• Principali risultati (cont.)
– Nei pazienti con carcinoma squamoso non è stato rilevato alcun fattore
predittivo indipendente per metastasi linfonodali
• Conclusioni
– La dimensione tumorale all’HRCT e il SUVmax alla FDG-PET/CT possono
essere utili per prevedere gli adenocarcinomi in stadio IA con negatività
linfonodale
– I criteri di negatività linfonodale definiti come volume tumorale solido <0,8 cm e
SUVmax <1,5 possono essere utili a selezionare i candidati alla resezione
sublobare senza linfadenectomia sistematica
Tsutani et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3004
NSCLC avanzato
Stadi III e IV, non trattabile radicalmente
Prima linea
12LBA: Accesso a crizotinib guidato da biomarcatori nei tumori ALK, MET o
ROS1 positivi (+) in adulti e bambini: programma nazionale francese AcSé
– Vassal G et al
• Obiettivo dello studio
– Valutare efficacia e tollerabilità di crizotinib in monoterapia reso disponibile ai
pazienti con neoplasie avanzate attraverso il programma AcSé
– Il programma AcSé consente un equo accesso alla diagnosi oncologica
molecolare per ottenere conoscenze di elevata qualità basate sulle evidenze e
per prevenire utilizzi off-label
• Disegno dello studio
– Programma biomarcatori: Pazienti di età ≥1 anno con malattia avanzata
(>15 tipi di tumore maligno) sono stati sottoposti a un singolo test molecolare sui
biomarcatori per crizotinib ROS1, ALK e MET; i biomarcatori sono stati
identificati con IHC e confermati con FISH
– Trial di fase 2: trattamento con crizotinib (250 mg bid negli adulti; 280 mg/m2
bid nei bambini); la risposta tumorale è stata valutata ogni 2 mesi; endpoint
primario: migliore risposta definita come CR o PR a 2 mesi
Vassal et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 12LBA
12LBA: Accesso a crizotinib guidato da biomarcatori nei tumori ALK, MET o
ROS1 positivi (+) in adulti e bambini: programma nazionale francese AcSé
– Vassal G et al
• Principali risultati
– Programma biomarcatori
– 12.586 test in 5592 pazienti
• Amplificazione di MET (soglia 6 copie) è stata rilevata in 196 di 4011 pazienti
– 6,6% NSCLC; 7,3% glioblastoma; 10,6% colon; 16% gastrico; 1,4%
ovarico e 1,6% renale
• Traslocazione di ROS1 è stata rilevata in 54 di 2072 pazienti
– NSCLC, colangiocarcinoma e tumore miofibroblastico infiammatorio
• ALK è stata rilevata in 6 di 488 pazienti con carcinoma mammario
- 1 traslocazione e 5 amplificazioni
– Trial di fase 2
• 131 pazienti inclusi; 53% maschi; 51% fumatori o ex-fumatori; 6% <18 anni
d’età; età mediana 59 anni
Vassal et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 12LBA
12LBA: Accesso a crizotinib guidato da biomarcatori nei tumori ALK, MET o
ROS1 positivi (+) in adulti e bambini: programma nazionale francese AcSé
– Vassal G et al
• Principali risultati (cont.)
– Nei 36 pazienti con NSCLC ROS1+, crizotinib ha prodotto una ORR del 72%
(barre sotto la linea) e una PFS del 44% a 12 mesi (barre sopra la linea)
Riduzione tumorale alla migliore risposta
20
50
10
0
0
–50
Migliore variazione
Riveduto
PFS
Pazienti (n=37)
–100
*
Migliori risposte
PFS (mesi)
Migliore variazione dal basale (%)
**
100
–10
ORR = 26/36
72% (55, 86)
DCR = 32/36
89% (74, 97)
44% PFS
a 12 mesi
–20
Nessuna valutazione RECIST, ma decesso causato dalla PD
Decesso precoce, non correlato alla PD senza valutazione RECIST
Vassal et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 12LBA
12LBA: Accesso a crizotinib guidato da biomarcatori nei tumori ALK, MET o
ROS1 positivi (+) in adulti e bambini: programma nazionale francese AcSé
– Vassal G et al
• Principali risultati (cont.)
– Nei 25 pazienti con NSCLC METAMP, crizotinib ha prodotto una ORR del 28%
(barre sotto la linea); non vi era correlazione tra il numero di copie di MET
osservate e la migliore risposta
100
20
50
10
0
0
–50
Migliore variazione
Riveduto
PFS
Pazienti (n=37)
–100
*
Migliori risposte
PFS (mesi)
Migliore variazione dal basale (%)
Riduzione tumorale alla migliore risposta
* *
ORR = 7/25
28% (12, 49)
DCR = 15/25
60% (41, 79)
–10
–20
Nessuna valutazione RECIST, ma decesso causato dalla PD
Decesso precoce, non correlato alla PD senza valutazione RECIST
Vassal et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 12LBA
12LBA: Accesso a crizotinib guidato da biomarcatori nei tumori ALK, MET o
ROS1 positivi (+) in adulti e bambini: programma nazionale francese AcSé
– Vassal G et al
• Principali risultati (cont.)
– In 13 pazienti con carcinoma del colon METAMP non sono stati osservati benefici
– La tollerabilità di crizotinib non è stata diversa dall’atteso
• Sono stati riportati 55 EA di grado ≥3 o EAS in 40 di 122 pazienti valutabili
• I più comuni EA, per lo più di grado 1, erano: disturbi visivi (50%), nausea
(47%), aumento di ALT/AST (entrambi 40%), diarrea (36%) e fatigue (34%)
• Conclusioni
– L’accesso equo e sicuro ai test ALK, ROS e MET e a crizotinib, al di fuori delle
indicazioni registrate, è fattibile
– Crizotinib è risultato attivo sul NSCLC ROS1+ e METAMP, ma non sul carcinoma
del colon METAMP
– Il reclutamento sta proseguendo in altri tumori rari
SAE, eventi avversi gravi
Vassal et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 12LBA
1037: Mortalità a 1 anno in 6101 pazienti con carcinoma polmonare non a
piccole cellule (NSCLC) in funzione dell’istologia – Molinier O et al
Obiettivo dello studio
• In pazienti con NSCLC, valutare la mortalità a 1 anno e identificare differenze nei
fattori di rischio di mortalità in base all’istologia (ADC, SCC, LCC)
Principali criteri di inclusione
ADC
(n=3199)
PD
• NSCLC diagnosticato
istologicamente o
citologicamente
SCC
(n=1852)
PD
LCC
(n=754)
PD
• Età ≥18 anni
(n=6101)
Endpoint primario
• Mortalità a 1 anno
Molinier et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 1037
1037: Mortalità a 1 anno in 6101 pazienti con carcinoma polmonare non a
piccole cellule (NSCLC) in funzione dell’istologia – Molinier O et al
• Principali risultati
Mortalità a 1 anno, %
Mortalità 50%, mesi
ADC
SCC
LCC
55
53
68
10,3
11,0
6,6
– L’analisi multivariata ha identificato fattori di rischio indipendenti e fattori protettivi per la
mortalità
• Fattori di rischio:
– PS in aumento, stadio ≥III e perdita di peso per tutte le istologie
– Età >70 anni per ADC; tabagismo passato o attuale per ADC e LCC
• Fattori protettivi:
– Sesso femminile per ADC; tabagismo passato o attuale per SCC; BMI 25−30 kg/m2
per LCC
• Conclusioni
– La mortalità a 1 anno rimane elevata in tutti i pazienti con NSCLC
– I fattori di rischio di mortalità variano in base all’istologia
Molinier et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 1037
513: Tollerabilità, attività e biomarcatori di atezolizumab (MPDL3280A) +
chemioterapia a base di platino nel carcinoma polmonare non a piccole cellule
(NSCLC): studio di fase Ib – Giaccone G et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’efficacia e la tollerabilità di atezolizumab (PD-L1-inibitore) associato alla
chemioterapia a base di platino in pazienti con NSCLC avanzato
Principali criteri di inclusione
• NSCLC localmente avanzato o
metastatico
• Nessuna precedente CT per
malattia avanzata
R
• ECOG PS 0–1
(n=58)
Endpoint primario
• Tollerabilità, incluse le tossicità dose-limitanti
*Carboplatino AUC6 q3w; †paclitaxel 200 mg/m2 q3w;
‡pemetrexed 500 mg/m2 q3w; #nab-paclitaxel 100 mg/m2 q1w
Atezolizumab 15 mg/kg q3w
+ carboplatino*/paclitaxel†
(n=14)
PD
Atezolizumab 15 mg/kg q3w
+ carboplatino*/pemetrexed‡
(n=24)
PD
Atezolizumab 15 mg/kg q3w
+ carboplatino*/nab-paclitaxel#
(n=20)
PD
Endpoint secondari
• PK, BOR, ORR, DOR, PFS
Giaccone et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 513
513: Tollerabilità, attività e biomarcatori di atezolizumab (MPDL3280A) +
chemioterapia a base di platino nel carcinoma polmonare non a piccole cellule
(NSCLC): studio di fase Ib – Giaccone G et al
• Principali risultati
– Atezolizumab è risultato ben tollerato senza nuovi segnali di sicurezza; solo 2
dei 58 pazienti (3,4%) hanno abbandonato per EA
EA di grado 3–4
(in ≥3%), n (%)
A + cb/pac
(n=14)
A + cb/pem
(n=24)
A + cb/nab
(n=20)
Tutti i pazienti
(n=58)
Neutropenia
5 (35,7)
9 (37,5)
9 (45,0)
23 (39,7)
Anemia
2 (14,3)
2 (8,3)
4 (20,0)
8 (13,8)
0
5 (20,8)
2 (10,0)
7 (12,1)
1 (7,1)
2 (8,3)
2 (10,0)
5 (8,6)
Aumento di ALT
0
1 (4,2)
2 (10,0)
3 (5,2)
Aumento di AST
0
1 (4,2)
2 (10,0)
3 (5,2)
Disidratazione
1 (7,1)
2 (8,3)
0
3 (5,2)
Ipopotassiemia
0
1 (4,2)
1 (5,0)
2 (3,4)
Leucopenia
0
2 (8,3)
0
2 (3,4)
Nausea
0
0
2 (10,0)
2 (3,4)
Piastrinopenia
Fatigue
A, atezolizumab; cb/pac, carboplatino/paclitaxel; cb/pem,
carboplatino/pemetrexed; cb/nab, carboplatino/nab-paclitaxel
Giaccone et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 513
513 Tollerabilità, attività e biomarcatori di atezolizumab (MPDL3280A) +
chemioterapia a base di platino nel carcinoma polmonare non a piccole cellule
(NSCLC): studio di fase Ib – Giaccone G et al
• Principali risultati (cont.)
– Sono stati valutati i dati di 58 pazienti con NSCLC, 59% dei quali erano maschi;
il 79% dei tumori era NSCLC non squamoso; il 67% aveva ECOG PS 1; il 71%
era ex fumatore e l’età mediana era di 65 anni (range 40–83)
– Il follow-up mediano per l’analisi della tollerabilità era di 4,2 mesi
– I dati sulle risposte erano disponibili per 41 pazienti, con ORR globale del 63,4%
ORR, n (%)
A + cb/pac
(n=14)
A + cb/pem
(n=24)
A + cb/nab
(n=20)
4 (50,0)
13 (76,5)
9 (56,3)
• Conclusioni
– Atezolizumab associato a differenti regimi di chemioterapia è risultato ben
tollerato in pazienti con NSCLC avanzato
– I dati preliminari sull’attività clinica di queste associazioni sono promettenti
Giaccone et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 513
16LBA: Studio di fase II, a singolo braccio (BIRCH), di atezolizumab quale
terapia di prima linea o linee successive in pazienti con NSCLC localmente
avanzato o metastatico PD-L1-selezionato – Besse B et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’efficacia e la tollerabilità di atezolizumab in coorti di pazienti con NSCLC
localmente avanzato o metastatico che avevano o non avevano ricevuto un precedente
trattamento
Principali criteri di inclusione
•
NSCLC localmente
avanzato o metastatico
•
Espressione tumorale di
PD-L1 mediante IHC (TC2/3
e/o IC2/3)
•
ECOG PS 0–1
•
Nessuna metastasi
cerebrale
(n=667)
Endpoint primario
• ORR
Coorte 1 (prima linea)
Nessuna precedente chemioterapia
(n=142)
Coorte 2 (seconda linea)
1 precedente chemioterapia a base di
platino (n=271)
Coorte3 (≥terza linea)
≥2 precedenti chemioterapie
(inclusa 1 con platino) (n=39)
PD
Fino a
perdita del
benficio
clinico
Endpoint secondari
• PFS, DOR, OS, tollerabilità
Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16LBA
16LBA: Studio di fase II, a singolo braccio (BIRCH), di atezolizumab quale
terapia di prima linea o linee successive in pazienti con NSCLC localmente
avanzato o metastatico PD-L1-selezionato – Besse B et al
• Principali risultati
– La maggior parte delle risposte è in corso
– La DOR mediana è stata di 7 mesi per ≥3a linea e non è stata raggiunta per la
prima e seconda linea in TC3 o IC3
30
27
26
24
ORR, %
20
17
17
TC2/3 o IC2/3
TC3 o IC3
19
10
0
Prima linea
Seconda ≥Terza linea
linea
Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16LBA
16LBA: Studio di fase II, a singolo braccio (BIRCH), di atezolizumab quale
terapia di prima linea o linee successive in pazienti con NSCLC localmente
avanzato o metastatico PD-L1-selezionato – Besse B et al
• Principali risultati (cont.)
OS mediana, mesi (IC95%)
TC2/3 o IC2/3
TC3 o IC3
OS a 6 mesi, %
TC2/3 o IC2/3
TC3 o IC3
PFS mediana, mesi (IC95%)
TC2/3 o IC2/3
TC3 o IC3
PFS a 6 mesi, %
TC2/3 o IC2/3
TC3 o IC3
NV, non valutabile
Prima linea
(n=139)
Seconda linea
(n=267)
≥Terza linea
(n=253)
14,0 (14,0; NV)
NV (10,4; NV)
NV (11,2; NV)
NV (10,6; NV)
NV (8,4; NV)
NV (NV; NV)
82
79
76
80
71
75
5,5 (3,0; 6,9)
5,5 (2,7; 8,3)
2,8 (1,5; 3,5)
4,1 (1,8; 5,5)
2,8 (2,7; 3,7)
4,2 (2,8; 5,6)
46
48
29
34
31
39
Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16LBA
16LBA: Studio di fase II, a singolo braccio (BIRCH), di atezolizumab quale
terapia di prima linea o linee successive in pazienti con NSCLC localmente
avanzato o metastatico PD-L1-selezionato – Besse B et al
• Principali risultati (cont.)
– Gli EA di qualsiasi grado più comunemente riportati sono stati: fatigue, diarrea e
nausea
– La maggior parte degli EA (80%) era di grado 1–2
– Gli EA di grado 3–4 più frequenti sono stati: polmonite (1,5%), aumento delle
AST (0,8%), colite (0,5%), ipotiroidismo e rash (entrambi 0,3%)
Prima linea
(n=139)
91
40
57
9
Seconda linea
(n=267)
92
37
63
12
≥Terza linea
(n=253)
96
39
69
11
EA con abbandono della terapia con atezolizumab
6
6
4
EA di speciale interesse
20
28
28
EA trattamento-correlati % Grado 5 (polmonite)
0
0
0,4
Tutti gli EA, %
Grado 3–4
EA trattamento-correlati, %
Grado 3–4
Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16LBA
16LBA: Studio di fase II, a singolo braccio (BIRCH), di atezolizumab quale
terapia di prima linea o linee successive in pazienti con NSCLC localmente
avanzato o metastatico PD-L1-selezionato – Besse B et al
• Conclusioni
– In pazienti PD-L1-selezionati con NSCLC avanzato, atezolizumab in
monoterapia ha evidenziato un’efficacia clinicamente significativa, sebbene i
dati non siano ancora maturi
– Il profilo di tollerabilità di atezolizumab si è rivelato coerente con i precedenti
studi, senza eventi inaspettati o differenze di tossicità
– La più elevata espressione di PD-L1 rilevata mediante IC e TC era correlata a
una risposta superiore; per valutare se in questo modo si possano selezionare
pazienti con NSCLC in grado di beneficiare maggiormente del trattamento con
atezolizumab, saranno necessarie ulteriori verifiche prospettiche
Besse et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 16LBA
1328: Carcinoma polmonare in adulti molto anziani: outcome dei soggetti
ultraottantenni nel nostro centro – Ortega Granados AL et al
• Obiettivo dello studio
–
Esaminare le caratteristiche e gli outcome di pazienti anziani con carcinoma polmonare
• Disegno dello studio
–
Studio osservazionale retrospettivo su pazienti con carcinoma polmonare afferenti al Centro di
oncologia medica (Jaén, Spagna) dal 2010 al 2013 e seguiti fino ad aprile 2015
• I pazienti dovevano avere ≥80 anni d’età ed essere affetti da carcinoma polmonare
• Principali risultati
–
Dei 672 pazienti seguiti dal 2010 al 2013, 41 (6,1%) avevano ≥80 anni; il 78% era di sesso
maschile e l’88% era affetto da NSCLC
–
Il 34% non riceveva alcun trattamento oncologico, mentre il 7,3% riceveva un trattamento con
intento curativo. Nel gruppo in prima linea, il 68% riceveva chemioterapia (48% doppietta con
platino, 20% monoterapia), mentre il 24% riceveva inibitori della tirosina chinasi
–
Il tempo di sopravvivenza mediano era di 11,2 mesi e l’OS mediana era di 8 mesi; la
sopravvivenza era significativamente maggiore nei mai fumatori rispetto ai fumatori (p=0,035)
• Conclusione
–
La sopravvivenza nei pazienti anziani con carcinoma polmonare era superiore nei casi con
trattamento antitumorale attivo associato alla terapia ottimale di supporto, rispetto alla sola cura
palliativa; il fumo incideva sulla sopravvivenza
Ortega Granados et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 1328
3BA: Studio di fase II di erlotinib (E) e bevacizumab (B) in pazienti con NSCLC avanzato e
mutazioni attivanti di EGFR con o senza mutazione T790M. Studio BELIEF dello Spanish
Lung Cancer Group (SLCG) e dell’European Thoracic Oncology Platform (ETOP)
– Stahel RA et al
Obiettivo dello studio
• Valutare la PFS in pazienti con NSCLC non squamoso, con o senza mutazione di
EGFR T790M, sottoposti a trattamento di prima linea con bevacizumab + erlotinib
Principali criteri di inclusione
• NSCLC non squamoso
localmente avanzato o
metastatico
• Mutazioni di EGFR
confermate centralmente
(delezione esone19 o L858R)
• Inadatto all’intervento
chirurgico o alla radioterapia
(n=1135 valutati)
Endpoint primario
• PFS
Erlotinib 150 mg/g +
bevacizumab
15 mg/kg q3w
PD/
tossicità
Sottogruppo 1: T790M
presente (n=37)
Sottogruppo 2: T790M
assente (n=72)
Endpoint secondari
• Tollerabilità, correlazione tra PFS e mutazioni
Stahel et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3BA
3BA: Studio di fase II di erlotinib (E) e bevacizumab (B) in pazienti con NSCLC avanzato e
mutazioni attivanti di EGFR con o senza mutazione T790M. Studio BELIEF dello Spanish
Lung Cancer Group (SLCG) e dell’European Thoracic Oncology Platform (ETOP)
– Stahel RA et al
• Principali risultati
– Complessivamente, il 38,5% dei pazienti era maschio; il 66,1% non aveva mai
fumato; il 5,5% era PS 2 e l’età mediana era di 66 anni
– La presenza alla diagnosi di T790M era documentata nel 34% dei pazienti con
classiche mutazioni attivanti di EGFR mediante il sensibile metodo di cut-off di
PC9 (e nel 54% dei casi con l’ultrasensibile metodo di cut-off di DLD1)
– Il follow-up mediano era di 16,0 mesi nel gruppo T790M+, di cui 13,1 mesi in
trattamento; il follow-up mediano della coorte T790M- era di 18,6 mesi, di cui
8,7 in trattamento
– La tossicità è risultata coerente con le previsioni, con la maggior parte degli EA
di grado 1 e 2
Stahel et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3BA
3BA: Studio di fase II di erlotinib (E) e bevacizumab (B) in pazienti con NSCLC avanzato e
mutazioni attivanti di EGFR con o senza mutazione T790M. Studio BELIEF dello Spanish
Lung Cancer Group (SLCG) e dell’European Thoracic Oncology Platform (ETOP)
– Stahel RA et al
• Principali risultati (cont.)
Sopravvivenza libera da progressione (%)
– Con erlotinib + bevacizumab la PFS a 1 anno in tutti i pazienti è stata del 56,7%,
la PFS mediana di 13,8 mesi, rispetto al 72,4% e a 16,0 mesi, rispettivamente,
nei pazienti T790M+
100 +
+
++
+
+ +
+
Eventi/N
+
+
+
++
+ ++++
++
+
80
60
40
+
20
Tutti
+
57/109
PFS mediana, mesi
(IC95%)
13,8 (10,3; 21,3)
PFS a 12 mesi, %
(IC95%)
56,7 (46,0; 66,0)
16,0 (13,1, NE)
72,4 (53,4; 84,7)
10,5 (9,2; 16,2)
49,4 (36,6; 61,0)
T790M+ 15/37
+
++
+++
T790M+++ + + +
+
+++
++
+ + + + + ++
+ +
+
+
+ + + +++ +
+ + ++ +
Censurato
Tutti i pazienti
T790M+
T790M-
42/72
++
+
+++++
++
+
+
+
+
+
++ +
+ +
++
+ ++
+
0
0
N. a rischio
Tutti i pz. 109
T790M+ 37
T790M- 72
2
4
6
8
10
12
14
16 18
Mesi
20
22
24
26
28
30
32
34
102
36
66
95
32
63
86
29
57
75
25
50
54
21
33
43
19
24
35
16
19
25
9
16
18
7
11
12
5
7
11
5
6
7
3
4
5
2
3
4
2
2
2
1
1
0
0
0
21
8
13
Stahel et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3BA
3BA: Studio di fase II di erlotinib (E) e bevacizumab (B) in pazienti con NSCLC avanzato e
mutazioni attivanti di EGFR con o senza mutazione T790M. Studio BELIEF dello Spanish
Lung Cancer Group (SLCG) e dell’European Thoracic Oncology Platform (ETOP)
– Stahel RA et al
• Principali risultati (cont.)
–
Ad eccezione di un paziente, la riduzione della massa tumorale è stata osservata in tutti i casi
–
Una CR è stata osservata nel 8,1% dei pazienti T790M+ e nel 5,6% di quelli T790M-; una PR è
stata riscontrata, rispettivamente, nel 62,2% e nel 73,6%,
100
80
Variazione vs. basale (%)
60
40
20
PD
SD
PR
CR
Tutti
T790M+
T790M-
CR
7 (6,4)
3 (8,1)
4 (5,6)
PR
76 (69,7)
23 (62,2)
53 (73,6)
SD
18 (16,5)
9 (24,3)
9 (12,5)
PD
3 (2,8)
0 (0,0)
3 (4,2)
NE
5 (4,6)
2 (5,4)
3 (4,2)
0
-20
-30
-40
-60
-80
-100
Stahel et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3BA
3BA: Studio di fase II di erlotinib (E) e bevacizumab (B) in pazienti con NSCLC avanzato e
mutazioni attivanti di EGFR con o senza mutazione T790M. Studio BELIEF dello Spanish
Lung Cancer Group (SLCG) e dell’European Thoracic Oncology Platform (ETOP)
– Stahel RA et al
• Conclusioni
– L’associaizione erlotinib + bevacizumab comporta un grado di tossicità gestibile
e le PFS osservate globalmente e nei pazienti T790M+ sono risultate simili e
promettenti
– Questi risultati globali sono in accordo con i risultati dello studio JO25567 che
ha dimostrato un significativo beneficio sulla PFS dell’associazione
bevacizumab + erlotinib in pazienti asiatici con NSCLC e mutazione di EGFR
– I risultati supportano l’utilizzo di bevacizumab in associazione a erlotinib quale
trattamento di prima linea in pazienti caucasici con NSCLC e mutazioni attivanti
di EGFR
Stahel et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3BA
NSCLC avanzato
Stadi III e IV, non trattabile radicalmente
Linee successive
516: Linfociti T modificati con recettori chimerici antigene-specifici
nell’immunoterapia di pazienti con NSCLC avanzato refrattario/in recidiva con
espressione di Her-1 – Feng K-C et al
• Obiettivo dello studio
– Valutare tollerabilità, efficacia e fattibilità dell’uso di linfociti CART mirati contro Her-1
nel NSCLC Her-1+ in stadio avanzato, in recidiva o multiresistenti
• Disegno dello studio
– Studio clinico di fase 1 in pazienti con NSCLC istologamente confermato con
espressione di Her-1 (>50%), ECOG PS 0−2 e almeno 2 cicli falliti di chemioterapia
o terapia mirata
– I pazienti con NSCLC Her-1 positivo avanzato, refrattario o in recidiva ricevevano
cellule CART-Her-1 con o senza chemioterapia di condizionamento
– Le cellule CART-Her-1 autologhe erano derivate da 50−80 ml di sangue periferico
dopo espansione in vitro per 10–12 giorni, e il numero totale di linfociti T esprimenti
CAR di 1x106/kg era considerato il controllo di output
– Le risposte cliniche sono state valutate con criteri RECIST 1.1
– Per calcolare la frequenza di cellule Her-1 positive è stata utilizzata una colorazione
IHC
CART, linfociti T modificati con recettori chimerici antigene-specifici
Feng et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 516
516: Linfociti T modificati con recettori chimerici antigene-specifici
nell’immunoterapia di pazienti con NSCLC avanzato refrattario/in recidiva con
espressione di Her-1 – Feng K-C et al
• Principali risultati
– Degli 11 pazienti valutabili, 2 mostravano PR e 5 SD per 2–8 mesi
– Nei tessuti tumorali bioptici di 2 pazienti veniva osservata eradicazione delle
cellule tumorali Her-1 positive dopo trattamento con linfociti CART (qui sotto
sono riportate le immagini relative a 1 paziente)
1 mese dopo l'infusione
3,5 mesi dopo l'infusione
Feng et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 516
516: Linfociti T modificati con recettori chimerici antigene-specifici
nell’immunoterapia di pazienti con NSCLC avanzato refrattario/in recidiva con
espressione di Her-1 – Feng K-C et al
• Principali risultati (cont.)
– L’infusione di cellule CART-Her-1 è stata ben tollerata, senza tossicità severa
Grado 1−2
Grado 3−4
Evento avverso
n
%
n
%
Rash/acne/secchezza cutanea
2
18,2
0
0
Nausea
1
9,1
0
0
Vomito
1
9,1
0
0
Dispnea
4
36,4
0
0
Ipotensione
1
9,1
0
0
Aumento dell’amilasi sierica
1
9,1
0
0
Aumento della lipasi sierica
0
0
1
9,1
• Conclusione
– L’utilizzo del protocollo di trasferimento di cellule immunitarie CART dirette contro
Her-1 è sicuro, fattibile e dimostra un’interessante attività nel NSCLC Her-1-positivo
avanzato, in recidiva/refrattario
Feng et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 516
3015: Chemioterapia e resezione chirurgica completa sono fattori prognostici di
sopravvivenza nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV con
metastasi isolata sincrona – Toffart AC et al
• Obiettivo dello studio
– Valutare la sopravvivenza dei pazienti con NSCLC in stadio IV e metastasi isolata
sincrona (SIM, synchronous isolated metastasis) in funzione delle terapie ricevute
• Disegno dello studio
– Quest’analisi retrospettiva ha esaminato i pazienti con NSCLC in stadio IV e SIM, trattati
dopo il 1993, utilizzando il database del Multidisciplinary Thoracic Oncology Group del
Grenoble Teaching Hospital; i dati sono stati selezionati sul periodo1980–2012
– Sono stati raccolti dati riguardo alle caratteristiche prognostiche più rilevanti alla diagnosi
(sesso, età, performance status, diagnosi istologica), stadio TNM con dettagli del sito
metastatico, caratteristiche e dati del trattamento, nonché follow-up di sopravvivenza
– Le curve di OS sono state ottenute con metodo di Kaplan-Meier e confrontate nei vari
gruppi utilizzando il log-rank test. Per le analisi multivariate sono stati usati modelli di Cox
• Principali risultati
– Dei 6760 pazienti con NSCLC nel database, sono stati identificati 109 pazienti con SIM
• Il 96,3% aveva ECOG PS 0–2
• Il 57,8% era affetto da adenocarcinoma
• La maggior parte aveva classificazione clinica T e N ≤2
Toffart et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3015
3015: Chemioterapia e resezione chirurgica completa sono fattori prognostici di
sopravvivenza nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV con
metastasi isolata sincrona – Toffart AC et al
• Principali risultati (cont.)
– L’OS mediana era di 18 mesi (range interquartile 9–33)
– I fattori prognostici demografici sono riportati qui sotto
Analisi univariata
Età >63 anni
HR (IC95%)
Valore di p
1,96 (1,27; 3,01)
2,10-3
HR (IC95%)
2,10-3
PS ECOG
0–1
Analisi multivariata
Valore di p
6,10-3
1
1
2
1,38 (0,89; 2,13)
1,25 (0,77; 2,03)
3–4
5,58 (1,93; 16,14)
7,91 (2,23; 28,03)
Toffart et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3015
3015: Chemioterapia e resezione chirurgica completa sono fattori prognostici di
sopravvivenza nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV con
metastasi isolata sincrona – Toffart AC et al
• Principali risultati (cont.)
–
I fattori prognostici correlati al trattamento sono riportati qui sotto
Analisi univariata
trattamento-correlati sono sottoriportati
HR (IC95%)
Valore di p
Trattamento curativo in entrambi i siti
4,10-3
Nessuno
1
Chirugia in entrambi i siti
0,39 (0,22; 0,70)
–
Analisi multivariata
HR (IC95%)
Valore di p
3,10-3
1
0,35 (0,19; 0,65)
Radioterapia in un sito, chirurgia
nell’altro
0,75 (0,41; 1,37)
0,80 (0,42; 1,53)
Radioterapia in entrambi i siti
0,43 (0,12; 1,46)
0,64 (0,18; 2,26)
–
Sesso, diagnosi istologica, classe T e N e sito metastatico non sono risultati significativi all’analisi
univariata
• Conclusioni
– L’OS dei pazienti in stadio IV con SIM è apparsa incoraggiante, soprattutto per i pazienti trattati
chirurgicamente in entrambi i siti; la chemioterapia è risultata fondamentale per la gestione dello stadio
IV con SIM
– Nei pazienti con SIM, previa valutazione esperta della commissione oncologica multidisciplinare,
dovrebbe essere privilegiato l’approccio terapeutico aggressivo multimodale perché ha un impatto sulla
prognosi dei pazienti
– Sono vivamente auspicate valutazioni prospettiche e raccolte di dati
Toffart et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3015
3069: Impatto di alectinib sulla sopravvivenza dopo fallimento di crizotinib in
pazienti con NSCLC ALK-positivo – Yoshida T et al
Obiettivo dello studio
• Analizzare i tipi di progressione e i risultati clinici dopo fallimento di crizotinib, nonché l’impatto
di alectinib sulla sopravvivenza dopo fallimento di crizotinib
Principali criteri di inclusione
• NSCLC ALK-positivo
• Trattamento con crizotinib
come primo ALK-inibitore
Alectinib
PD
(n=49)
Outcome
• ORR, PFS e sopravvivenza dopo la progressione (PPS, post progression survival)
Yoshida et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3069
3069: Impatto di alectinib sulla sopravvivenza dopo fallimento di crizotinib in
pazienti con NSCLC ALK-positivo – Yoshida T et al
• Principali risultati
– Dopo trattamento con crizotinib, l’ORR era del 65%, la PFS mediana di 9,9 mesi; 32 dei
49 pazienti erano responder (CR + PR), 8 pazienti avevano SD e 8 PD
• Le analisi multivariate hanno mostrato che un punteggio PS ≥2 e la risposta a crizotinib
erano significativi fattori predittivi di PPS (p=0,0238 e p=0,0325, rispettivamente)
– Dei 35 pazienti in progressione, 12 sono stati trattati con alectinib
• La PPS mediana era di 10,5 mesi
• I pazienti che ricevevano alectinib avevano una PPS significativamente superiore
rispetto a quelli che non lo ricevevano (4,5 mesi vs. NR, p=0,0003)
• 10 dei 12 pazienti (83%) mostravano PR (p<0,0001) e 2 SD
• L’analisi multivariata ha dimostrato che il trattamento con alectinib dopo fallimento di
crizotinib migliorava significativamente la PPS (HR 0,021 [IC95% 0,0001; 0,1394];
p<0,0001)
• Conclusione
– Dopo fallimento di crizotinib, alectinib si associava a un controllo più prolungato della
malattia e a un interessante livello di sopravvivenza in pazienti con NSCLC ALK+
Yoshida et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3069
3082: Tepotinib, inibitore di c-Met altamente selettivo, associato a gefitinib è
attivo in pazienti asiatici con NSCLC c-Met positivo e mutazioni di EGFR
– Soo RA et al
Obiettivo dello studio
• Riportare dati di fase 1b di uno studio che valuta tepotinib associato a gefitinib in pazienti con
NSCLC Met+ avanzato
Principali criteri di inclusione
• Pazienti asiatici con NSCLC
localmente avanzato/metastatico
• Fallimento di precedente terapia
con gefitinib
• Stato Met+ confermato
• ECOG PS 0–1
Fase di incremento
della dose
Fase di conferma
della dose
Tepotinib
300 mg po +
gefitinib
250 mg/die q3w
(n=3)
Tepotinib
500 mg po +
gefitinib
250 mg/die q3w
(n=12)
PD
(n=15)
Endpoint primario
• Dose raccomandata per la fase 2 (RP2D)
di tepotinib associato a gefitinib
Endpoint secondari
• Parametri di PK, tollerabilità ed attività
antitumorale
• Stato Met+ confermato, definito come sovraespressione della proteina c-Met, determinata
con IHC mediante CONFIRM anti-total c-MET [SP44] rabbit MAb (Ventana) (intensità della
colorazione moderata [2+] o forte [3+] per c-Met nella maggior parte [≥50%] delle cellule
tumorali)
Soo et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3082
3082: Tepotinib, inibitore di c-Met altamente selettivo, associato a gefitinib è
attivo in pazienti asiatici con NSCLC c-Met positivo e mutazioni di EGFR
– Soo RA et al
• Principali risultati
– Dei 15 pazienti arruolati, 12 avevano interrotto il trattamento al 1 giugno 2015, per lo
più a causa di progressione della malattia
– Nessuna tossicità dose-limitante è stata osservata con entrambe le dosi di tepotinib
– È stata confermata la dose di 500 mg/die come RP2D
– In genere gli EA sono stati lievi
– 11 pazienti in totale (73,3%) hanno evidenziato un EA correlato a tepotinib (3 nel
gruppo 300 mg e 8 nel gruppo 500 mg)
• ≥20% dei pazienti ha mostrato aumento dell’amilasi, diarrea, inappetenza e
dispepsia
– La probabilità di risposta al trattamento è stata maggiore all’aumento
dell’espressione tumorale di c-Met (per IHC 2+, 1 PR, 5 SD e 2 PD; IHC 3+, 4 PR, 1
SD e 1 PD)
• Conclusioni
– Il dosaggio di tepotinib, associato a gefitinib, da utilizzare in pazienti asiatici con
NSCLC avanzato è 500 mg/die
– La risposta antitumorale è apparsa maggiore nei pazienti con espressione di c-Met
elevata, ma sono necessarie ulteriori verifiche
Soo et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3082
3105: Ottimizzazione della dose di rociletinib nei carcinomi polmonari non a
piccole cellule con mutazione di EGFR: analisi rischi/benefici dello
studioTIGER-X – Soria JC et al
Obiettivo dello studio
• Studio di fase 1/2 per valutare l’efficacia e la tollerabilità di rociletinib in pazienti con NSCLC
avanzato
Principali criteri di inclusione
• NSCLC avanzato o in
recidiva
• Mutazione attivante di EGFR
R
• Precedente terapia EGFRmirata
(n=450)
Rociletinib 500 mg bid
(n=119)
PD
Rociletinib 625 mg bid
(n=236)
PD
Rociletinib 750 mg bid
(n=95)
PD
Risultati
• ORR, sicurezza, tollerabilità e profilo di PK
Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3105
3105: Ottimizzazione della dose di rociletinib nei carcinomi polmonari non a
piccole cellule con mutazione di EGFR: analisi rischi/benefici dello
studioTIGER-X – Soria JC et al
• Principali risultati
–
L’aumento della dose non si associava a un miglioramento delle risposte RECIST
500 mg bida
(n=48)
625 mg bid
(n=114)
750 mg bid
(n=77)
Totale
(n=239)
Tasso di risposte obiettive, % (IC95%)
60 (45; 74)
54 (44; 63)
46 (34; 57)
52 (46; 59)
Tasso di controllo malattia, % (IC95%)
90 (77; 97)
84 (76; 90)
82 (71; 90)
85 (79; 89)
–
L’iperglicemia era l’EA più comune, insorgente nel 35%, 45% e 59% dei pazienti trattati con rociletinib
500, 625 e750 mg bid, rispettivamente; i valori corrispondenti per l’iperglicemia di grado ≥3 erano
rispettivamente 17%, 24% e 36%
•
–
Gli altri quattro EA più comuni erano diarrea, nausea, fatigue e prolungamento dell’intervallo QT
La concentrazione del metabolita M502 era associato a iperglicemia indotta da rociletinib
• Conclusioni
–
Tutti e tre i dosaggi di rociletinib erano ben tollerati e mostravano attività in pazienti con NSCLC
avanzato
–
Non è stato rilevato alcun effetto dose-risposta per l’attività antitumorale
–
Rociletinib 500 mg bid si associava al miglior profilo rischio/beneficio
ainclude
pazienti che hanno effettuato lo switch da 900 mg bid
formulazione free-base
Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3105
14LBA: Atezolizumab in monoterapia vs. docetaxel nel carcinoma non a piccole
cellule 2L/3L: analisi primarie di efficacia, tollerabilità e biomarcatori predittivi
in uno studio randomizzato di fase II (POPLAR) – Vansteenkiste J et al
Obiettivo dello studio
• Studio di fase 2 per valutare l’efficacia e la tollerabilità di atezolizumab in pazienti con NSCLC
avanzato
Atezolizumab
1200 mg e.v. q3w
(n=144)
Principali criteri di inclusione
• NSCLC metastatico o
localmente avanzato
• Seconda o terza linea
• Progressione di malattia in
corso di precedente terapia a
base di platino
Fino a
perdita del
beneficio
clinico
Stratificazione
R
1:1
(n=287)
Endpoint primario
• OS nei sottogruppi ITT ed espressione di
PD-L1
• Espressione di PD-L1 IC (0 vs. 1 vs. 2 vs. 3)
• Istologia (squamoso vs. non squamoso)
• Precedenti regimi di chemioterapia (1 vs. 2)
Docetaxel
75 mg/m2 e.v. q3w
(n=143)
PD
Endpoint secondari
• PFS, ORR e DOR nei sottogruppi ITT ed
espressione di PD-L1
• Tollerabilità
Vansteenkiste et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 14LBA
14LBA: Atezolizumab in monoterapia vs. docetaxel nel carcinoma non a piccole
cellule 2L/3L: analisi primarie di efficacia, tollerabilità e biomarcatori predittivi
in uno studio randomizzato di fase II (POPLAR) – Vansteenkiste J et al
• Principali risultati
– Atezolizumab si associava a sigificativi miglioramenti dell’OS nella popolazione ITT
• L’OS mediana per atezolizumab era di 12,6 mesi, rispetto ai 9,7 mesi per docetaxel
(HR 0,73 [IC95% 0,53; 0,99], p=0,040)
• L’OS era maggiore nei pazienti con espressione di PD-L1 più elevata
OS mediana (IC95%), mesi
Sottogruppo
TC3 o IC3
TC2/3 o IC2/3
TC1/2/3 o IC1/2/3
TC0 e IC0
A favore di atezolizumab
A favore di docetaxel
Vansteenkiste et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 14LBA
14LBA: Atezolizumab in monoterapia vs. docetaxel nel carcinoma non a piccole
cellule 2L/3L: analisi primarie di efficacia, tollerabilità e biomarcatori predittivi
in uno studio randomizzato di fase II (POPLAR) – Vansteenkiste J et al
• Principali risultati (cont.)
–
–
–
La PFS era maggiore nei pazienti
con espressione più elevata
di PD-L1
EA (per qualsiasi causa) si sono
verificati nel 96% dei pazienti in
entrambi i gruppi di trattamento
TC3 o IC3
TC2/3 o IC2/3
TC1/2/3 o IC1/2/3
EA di grado 3–4 correlati alla terapia
erano meno frequenti nel gruppo
atezolizumab (11%) rispetto al gruppo
docetaxel (39%)
–
PFS mediana (IC95%), mesi
Sottogruppo
TC0 e IC0
A favore di atezolizumab
A favore di docetaxel
• Conclusioni
–
Rispetto a docetaxel, atezolizumab si associava a significativi miglioramenti dell’OS in pazienti non
selezionati con NSCLC
–
I pazienti con espressione di PD-L1 più elevata risportavano un’OS maggiore con atezolizumab
•
–
Con atezolizumab, le cellule tumorali e le cellule immunitarie infiltranti il tumore erano entrambe
predittori indipendenti di miglioramento della sopravvivenza
Atezolizumab mostrava attività nel NSCLC sia squamoso, sia non squamoso; è risultato ben tollerato,
mostrando un profilo di sicurezza distinto da quello della chemioterapia
Vansteenkiste et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 14LBA
15LBA: L’elevata espressione tumorale di IFNγ mRNA, di proteina PD-L1 e della
combinazione IFNγ mRNA/proteina PD-L1 si associa alla risposta a durvalumab
(anti-PD-L1) in monoterapia in pazienti con NSCLC – Higgs B et al
• Obiettivo dello studio
– Eseguire analisi post-hoc sui risultati di uno studio di fase 1/2 per determinare fattori
predittivi di risposta a durvalumab (MEDI4736)
• Disegno dello studio
– Lo studio 1108 è uno studio multicentrico, di fase 1/2, non randomizzato, in aperto, che ha
arruolato pazienti con NSCLC squamoso e non squamoso in stadio IIIB/IV
– In totale, 228 pazienti con NSCLC (n=102 squamoso; n=126 non squamoso) sono stati
trattati con durvalumab 10 mg/kg q2w; la maggior parte (n=201) era stata trattata in
precedenza
• Di questi, 200 pazienti erano valutabili per la risposta
– Sono stati valutati biomarcatori predittivi
• Su biopsie pretrattamento fresche o d’archivio è stata effettuata l’IHC per la PD-L1
tumorale (saggio SP263; n=176)
• Campioni tumorali congelati con sufficiente qualità di mRNA sono stati profilati (n=122)
con 100 geni preselezionati utilizzando il metodo Fluidigm Biomark™
• Dati appaiati di IHC per PD-L1 e mRNA erano disponibili per 112 biopsie
Higgs et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 15LBA
15LBA: L’elevata espressione tumorale di IFNγ mRNA, di proteina PD-L1 e della
combinazione IFNγ mRNA/proteina PD-L1 si associa alla risposta a durvalumab
(anti-PD-L1) in monoterapia in pazienti con NSCLC – Higgs B et al
• Disegno dello studio (cont.)
– L’IHC di PD-L1 si basava su test validato (SP263)a
• Positivo: ≥25% di cellule tumorali PD-L1+, qualunque intensità
• Negativo: <25% di cellule tumorali PD-L1+, qualunque intensità
- Analisi dell’espressione di 100 geni notoriamente immuno-correlati
• Fluidigm Biomark
• Gene(+): Ct<25, Gene(-): Ct≥25
– L’espressione genica di IFNγ correlava meglio con i responder (p=0,004)b
• Valutando le combinazioni di geni appaiati, non è emerso alcun potere predittivo
addizionale
– ORR (risposta RECIST: CR o PR confermata/non confermata)
aJ
Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr 8033
di p grezzo dei test proporzionale per il confronto di PR o CR
+
(gene /gene++gene-) con PD o SD (gene+/gene++gene-)
bValore
Higgs et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 15LBA
15LBA: L’elevata espressione tumorale di IFNγ mRNA, di proteina PD-L1 e della
combinazione IFNγ mRNA/proteina PD-L1 si associa alla risposta a durvalumab
(anti-PD-L1) in monoterapia in pazienti con NSCLC – Higgs B et al
• Principali risultati
–
L’ORR era del 16% [32/300] (IC95% 11; 22) e lo stato pre-trattamento di PD-L1 influenzava la
risposta: i pazienti PD-L1 positivi avevano un’ORR del 27% [23/84] (IC95% 18; 38), rispetto al
5% [5/92] (IC95% 2; 12) dei pazienti PD-L1 negativi
–
La figura rappresenta l’ORR in funzione dello stato di PD-L1 e IFNγ
100
ORR (%)
80
60
46
40
27
33
20
11
13
3
0
PD-L1
+vo
-vo
+vo
-vo
+vo
-vo
IFNγ
-vo
+vo
+vo
+vo
-vo
-vo
37%
35%
18%
19%
22%
41%
Prevalenza
Higgs et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 15LBA
15LBA: L’elevata espressione tumorale di IFNγ mRNA, di proteina PD-L1 e della
combinazione IFNγ mRNA/proteina PD-L1 si associa alla risposta a durvalumab
(anti-PD-L1) in monoterapia in pazienti con NSCLC – Higgs B et al
• Principali risultati (cont.)
– Nella figura è riportata la variazione dal basale delle dimensioni del tumore in funzione
dello stato pre-trattamento di IFNγ mRNA/PD-L1
Miglior cambiamento medio
dal basale (%)
Negativo (-)
Miglior cambiamento dal basale (%)
Positivo (+)
n=tutti i pazienti con TC basale e ≥1 TC di follow-up; n-=numero
di pazienti con riduzione del tumore
Higgs et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 15LBA
15LBA: L’elevata espressione tumorale di IFNγ mRNA, di proteina PD-L1 e della
combinazione IFNγ mRNA/proteina PD-L1 si associa alla risposta a durvalumab
(anti-PD-L1) in monoterapia in pazienti con NSCLC – Higgs B et al
• Conclusioni
– Le analisi post-hoc hanno indicato che in pazienti con NSCLC, lo stato/espressione di
IFNγ e PD-L1 sono predittivi di risposta a durvalumab
• I pazienti PD-L1 positivi avevano una risposta migliore rispetto ai pazienti PD-L1
negativi
• In misura analoga, i pazienti che erano IFNγ mRNA positivi avevano una risposta
globale migliore rispetto a quelli IFNγ mRNA negativi
• I pazienti positivi sia per IFNγ che per PD-L1 avevano maggiori probabilità di
beneficiare del trattamento con durvalumab rispetto ai pazienti che risultavano negativi
per questi biomarcatori
– Per confermare tali osservazioni saranno necessari ulteriori studi prospettici
Higgs et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 15LBA
3010: Studio randomizzato di fase 3 (CheckMate 057) di nivolumab (NIVO) vs
docetaxel (DOC) nel NSCLC non squamoso (non-SQ) avanzato: analisi per
sottogruppi e outcome riportati dai pazienti (PRO, patient reported outcome)
– Horn L et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’efficacia e la tollerabilità di nivolumab vs. docetaxel in pazienti con
NSCLC non squamoso avanzato
Principali criteri di inclusione
Nivolumab 3 mg/kg q2w
(n=292)
• NSCLC non squamoso in stadio IIIB/IV
• ECOG PS 0−1
• Fallimento di ≥1 precedente
chemioterapia a base di platino
• Consentita precedente terapia di
mantenimento
• Consentita precedente terapia con TKI
per note traslocazioni di ALK o
mutazioni di EGFR
(n=582)
Endpoint primario
• OS
R
PD/
tossicità
Stratificazione
• Precedente terapia di mantenimento
• Linea terapeutica (seconda vs. terza)
Docetaxel 75 mg/m2 q3w
(n=290)
PD/
tossicità
Endpoint secondari
• ORR, PFS, tollerabilità, efficacia in
funzione dell’espressione di PD-L1, PRO
Horn et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3010
3010: Studio randomizzato di fase 3 (CheckMate 057) di nivolumab (NIVO) vs
docetaxel (DOC) nel NSCLC non squamoso (non-SQ) avanzato: analisi per
sottogruppi e outcome riportati dai pazienti (PRO, patient reported outcome)
– Horn L et al
• Principali risultati
– I dati aggiornati a 18 mesi hanno evidenziato una sopravvivenza mediana
invariata (12,2 mesi con nivolumab vs. 9,4 mesi con docetaxel)
– L’OS a 18 mesi era superiore con nivolumab rispetto a docetaxel (39% vs. 23%,
HR 0,72 [IC95% 0,60; 0,88]; p=0,0009)
100
mOS, mesi
OS a 12 mesi, %
OS a 18 mesi, %
HR (IC95%)
OS (%)
80
60
OS a 12 mesi
Nivo (n=292)
Doc (n=290)
12,2
9,4
51
39
0,73 (0,59; 0,89)
p=0,0015
OS a 18 mesi
Nivo (n=292) Doc (n=290)
12,2
9,4
51
39
39
23
0,72 (0,60; 0,88)
Post-hoc p=0,0009
OS a 12 mesi = 51%
OS a 18 mesi = 39%
40
OS a 12 mesi = 39%
20
OS a 18 mesi
= 23%
Nivolumab
Docetaxel
0
0
3
6
9
12
15
18
Tempo (mesi)
21
24
27
30
Horn et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3010
3010: Studio randomizzato di fase 3 (CheckMate 057) di nivolumab (NIVO) vs
docetaxel (DOC) nel NSCLC non squamoso (non-SQ) avanzato: analisi per
sottogruppi e outcome riportati dai pazienti (PRO, patient reported outcome)
– Horn L et al
• Principali risultati (cont.)
– Le risposte obiettive favorivano nivolumab nella maggior parte dei sottogruppi
stratificati per differenti parametri al basale, tra cui età, sesso e PS ECOG; i tassi di
risposta erano superiori con docetaxel solo nei gruppi stratificati per tabagismo e
mutazione di EGFR
– Nivolumab ha ottenuto benefici clinici indipendentemente dall’espressione di PD-L1;
l’entità del beneficio era superiore nei pazienti in cui il tumore esprimeva PD-L1
(OS 17,7−19,9 mesi con nivolumab, rispetto a 8,0−9,0 mesi con docetaxel)
– Il profilo di tollerabilità di nivolumab era favorevole rispetto a docetaxel (il 10% dei
pazienti ha riportato EA di grado 3–4 correlati al trattamento con nivolumab vs. il
54% con docetaxel) ed era coerente con i precedenti studi
• Conclusioni
– Nel follow-up a 18 mesi di pazienti pretrattati con NSCLC non squamoso avanzato,
nivolumab continua ad associarsi a un’OS superiore rispetto a docetaxel
– Il profilo di tollerabilità di nivolumab è favorevole rispetto a docetaxel e coerente con
i precedenti studi
Horn et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3010
3011: Valutazione dello stato di salute globale in pazienti con NSCLC squamoso
avanzato trattati con nivolumab o docetaxel nello studio CheckMate 017
– Reck M et al
• Obiettivo dello studio
– Esaminare gli effetti di nivolumab vs. docetaxel sulla qualità di vita in pazienti
con NSCLC squamoso
• Disegno dello studio
– CheckMate 017, studio randomizzato, di fase 3, in aperto, ha valutato l’efficacia
e la tollerabilità del trattamento di seconda linea con nivolumab 3 mg/kg q2w
(n=135) vs. docetaxel 75 mg/m2 q3w (n=137) nel NSCLC squamoso avanzato
– Lo stato di salute in corso di trattamento è stato valutato q4w per nivolumab e
q3w per docetaxel per 6 mesi e q6w successivamente, nonché in 2 visite dopo
la fine del trattamento
– La qualità di vita è stata valutata utilizzando l’EQ-index (scala 0−1) e l’EQ-VAS
(scala 1−100); i punteggi più elevati indicano un migliore stato di salute
– Le differenze minime rilevanti sono di ≥0,08 punti per l’EQ-5D e ≥7 punti per
l’EQ-5D VAS
EQ-5D index, parametro di valutazione dello stato di salute secondo
EuroQOL Group; EQ-VAS, scala visuo-analogica EuroQOL
Reck et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3011
3011: Valutazione dello stato di salute globale in pazienti con NSCLC squamoso
avanzato trattati con nivolumab o docetaxel nello studio CheckMate 017
– Reck M et al
• Principali risultati
L’EQ-5D ha indicato uno stato di salute stabile o migliorato nei pazienti trattati con nivolumab, mentre le
variazioni medie nei pazienti trattati con docetaxel indicavano uno stato di salute stabile o in declino
–
I pazienti rimasti in trattamento con nivolumab sono tornati ad uno stato di salute normale
Punteggio medio dell’indice EQ-5D
–
1,0
0,9
Norma per la popolazione
generalea
0,8
0,7
Norma per il carcinoma
polmonare (UK): 0,67b
0,6
Nivolumab
Docetaxel
0,5
0,4
0
Nivolumab (n = 97)
Docetaxel (n = 89)
97
88
12
50
32
24
32
9
30
42
48
54
60
Settimana
32
21
18
5
5
4
36
13
4
13
2
8
1
aBharmal
bPickard
M, Thomas J 3rd. Value Health 2006; 9: 262–71;
AS, et al. Health Qual Life Outcomes 2007; 5: 70
Reck et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3011
3011: Valutazione dello stato di salute globale in pazienti con NSCLC squamoso
avanzato trattati con nivolumab o docetaxel nello studio CheckMate 017
– Reck M et al
• Principali risultati (cont.)
– Le variazioni dal basale dei punteggi dell’indice EQ-5D eccedevano le MID, indicando un
miglioramento con nivolumab oltre le 42 settimane e un peggioramento con docetaxel a
36 settimane
– Il tempo al primo peggioramento malattia-correlato era più prolungato con nivolumab
rispetto a docetaxel, con HR (IC95%) di 0,55 (0,36; 0,84) per l’indice EQ-5D e 0,59 (0,40;
0,87) per la EQ-VAS
– Utilizzando l’LCSS Symptom Burden Index, alla settimana 12 il 20,0% dei pazienti che
ricevevano nivolumab dimostrava un miglioramento clinicamente significativo, rispetto al
21,9% di quelli trattati con docetaxel
• Conclusioni
– Le variazioni medie dal basale dello stato di salute generale indicavano una stabilità o un
miglioramento nei pazienti riceventi nivolumab, rispetto ad una stabilità o a un
peggioramento nei pazienti trattati con docetaxel
– Il ritorno allo stato di salute nella norma osservato con nivolumab suggerisce che la
sopravvivenza prolungata si accompagna alla ripresa di una vita normale
– Lo stato di salute dei pazienti trattati con nivolumab peggiora ad una velocità
significativamente minore rispetto ai pazienti riceventi docetaxel
MID, differenza minima rilevante
Reck et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3011
33LBA: Efficacia e tollerabilità di pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in pazienti
con NSCLC avanzato precedentemente trattato, arruolati nello studio
KEYNOTE-001 – Soria JC et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’efficacia e la tollerabilità di pembrolizumab in pazienti con NSCLC precedentemente
trattato arruolati nello studio KEYNOTE-001
Pembrolizumab
10 mg/kg q3w
PD
Pembrolizumab
10 mg/kg q2w
PD
PD-L1e ≥1 precedente
terapia (n=43)
Pembrolizumab
10 mg/kg q2w
PD
PD-L1+ o PD-L1e ≥2 precedenti
terapie (n=38)
Pembrolizumab
10 mg/kg q3w
PD
PD-L1+
e ≥2 precedenti
terapie (n=33)
Pembrolizumab
10 mg/kg q3w
PD
PD-L1+
e ≥1 precedente
terapia (n=55)
Pembrolizumab
2 mg/kg q3w
PD
PD-L1+
e ≥1 precedente
terapia (n=280)
Principali criteri di
inclusione
• NSCLC
precedentemente
trattato
(n=449)
R
3:2
Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 33LBA
33LBA: Efficacia e tollerabilità di pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in pazienti
con NSCLC avanzato precedentemente trattato, arruolati nello studio
KEYNOTE-001 – Soria JC et al
• Principali risultati
– 55 pazienti in totale hanno ricevuto pembrolizumab 2 mg/kg q3w, 238 hanno ricevuto la
dose di 10 mg/kg q3w e 156 quella di 10 mg/kg q2w; i pazienti del gruppo 2 mg/kg hanno
avuto un follow-up mediano di 7,7 mesi (range 6,4–9,7) rispetto ai 16,2 mesi (10,9–32,3)
del gruppo 10 mg/kg
– Gli eventi avversi sono riassunti nella tabella
2 mg/kg (n=55)
10 mg/kg (n=394)
26 (47,3)
270 (68,5)
Grado 3–5
5 (9,1)
42 (10,7)
Correlati ad interruzione della terapia
3 (5,5)
15 (3,8)
Causa di decesso
1 (1,8)a
1 (0,3)b
Di qualsiasi grado
8 (14,5)
53 (13,5)
Di grado 3–5
4 (7,3)
13 (3,3)
Correlati ad interruzione della terapia
2 (3,6)
11 (2,8)
0
1 (0,3)b
EA trattamento-correlati, n (%)
Di qualsiasi grado
EA immuno-correlatic n (%)
Causa di decesso
aArresto
cardiorespiratorio; bPolmonite cIndipendentemente dall’attribuzione al trattamento da parte dello sperimentatore
Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 33LBA
33LBA: Efficacia e tollerabilità di pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in pazienti
con NSCLC avanzato precedentemente trattato, arruolati nello studio
KEYNOTE-001 – Soria JC et al
• Principali risultati (cont.)
–
L’ORR era simile nei pazienti dei gruppi 2 mg/kg e 10 mg/kg
100
ORR, % (IC95%)
PD-L1 TPS ≥50%
PD-L1 TPS 1–49%
80
PD-L1 TPS <1%
Totale
60
40
20
0
2 mg/kg
10 mg/kg
–
Non vi erano differenze di ORR tra i pazienti con dimensione tumorale al basale inferiore
(18,5%) o superiore (18,9%) rispetto alla mediana
–
L’ORR era inferiore nei pazienti con metastasi epatiche (13,6%), rispetto a quelli senza (21,2%)
TPS, tumour proportion score
Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 33LBA
33LBA: Efficacia e tollerabilità di pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in pazienti
con NSCLC avanzato precedentemente trattato, arruolati nello studio
KEYNOTE-001 – Soria JC et al
• Principali risultati (cont.)
–
I risultati di sopravvivenza nei pazienti trattati con pembrolizumab 10 mg/kg sono:
OS
PFS
Mediana, mesi
(IC95%)
Tasso a 6 mesi,
%
Mediana, mesi
(IC95%)
Tasso a 6 mesi,
%
TPS ≥50% (n=99)
15,5 (10,0; NR)
71,6
5,8 (2,1; 10,3)
49,9
TPS 1–49% (n=127)
7,8 (5,8; 12,4)
57,3
2,3 (2,1; 3,4)
25,3
TPS <1% (n=68)
8,6 (5,5; 12,0)
57,1
2,1 (2,0; 4,0)
23,2
Totale (n=394)
11,3 (8,8; 14,0)
63,0
3,0 (2,2; 4,0)
34,0
–
Nei pazienti trattati con 10 mg/kg, la durata mediana della risposta era maggiore per quelli con
punteggio TPS ≥50% (23,3 mesi; range 2,1–23,3), rispetto a quelli con TPS 1–49% (12,5; 1,9–
12,5) e TPS <1% (NR; 1,0–15,6)
• Conclusioni
–
Il trattamento con pembrolizumab si è associato a una risposta antitumorale marcata e
prolungata in pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattati
• I pazienti con PD-L1 TPS ≥50% mostravano la risposta migliore e il tempo alla risposta più
breve
–
Dati gli outcome di efficacia e tollerabilità sovrapponibili delle dosi di 2 e 10 mg/kg, la dose
ottimale nel NSCLC risulta essere 2 mg/kg q3w
Soria et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 33LBA
Altre neoplasie maligne
SCLC e mesotelioma
515: CRS-207, immunoterapia mirata verso la mesotelina, associato a
chemioterapia standard, nel trattamento del mesotelioma pleurico maligno
(MPM) – Hassan R et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’efficacia e la tollerabilità di ciclofosfamide a bassa dose + CRS-207
(Listeria monocytogenes attenuato vivo, ingegnerizzato per esprimere l’antigene
tumorale mesotelina) in pazienti con MPM non resecabile
Principali criteri di inclusione
Coorte 1: CRS-207* +
pemetrexed/cisplatino†
PD
Coorte 2: CRS-207* +
ciclofosfamide‡
PD
• MPM non resecabile
• Naïve a chemioterapia
• Età ≥18 anni
• ECOG PS 0–1
(n=38)
Endpoint primario
• Tollerabilità
Endpoint secondari
• Risposta, TTP, OS
*2 vaccinazioni primarie (1×109 CFU) q2w + 2 vaccinazioni di richiamo
q3w; †6 cicli di pemetrexed (500 mg/m2) + cisplatino (75 mg/m2) q3w;
‡200 mg/m2 1 giorno prima di ciascuna somministrazione di CRS-207
Hassan et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 515
515: CRS-207, immunoterapia mirata verso la mesotelina, associato a
chemioterapia standard, nel trattamento del mesotelioma pleurico maligno
(MPM) – Hassan R et al
• Principali risultati
– 38 pazienti sono stati inclusi nell’analisi: 89% maschi; 58% ECOG PS 1;
87% MPM epitelioide; età mediana 71 anni (range 51–82)
– Con CRS-207 associato alla chemioterapia standard (pemetrexed e cisplatino)
non è stata riportata alcuna tossicità aggiuntiva
– Dati valutabili sulle risposte erano disponibili per 34 pazienti su 38
– L’associazione CRS-207 + pemetrexed/cisplatino ha ottenuto un controllo della
malattia (PR, SD e CR) >90% e un’ORR del 59%
CRS-207 + chemioterapia (n=34)
PR, n (%)
SD, n (%)
PD, n (%)
ORR, n (%)
20 (59)
12 (35)
2 (6)
32 (94)
• Conclusioni
– CRS-207 è ben tollerato in associazione alla chemioterapia
– L’attività antitumorale appare considerevolmente migliore rispetto a quella
attesa con la sola chemioterapia (25–40% ORR con solo pemetrexed/cisplatino)
Hassan et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 515
3026: Tossicità polmonare da radioterapia post-operatoria dopo EPP per
mesotelioma e dopo pneumonectomia per carcinoma polmonare non a piccole
cellule – Botticella A et al
•
Obiettivo dello studio
–
•
•
•
Valutare se i pazienti con MPM trattati con RT post-operatoria dopo pneumonectomia extrapleurica (EPP) siano
più a rischio di tossicità polmonare vs. pazienti con NCSLC trattati con RT post-operatoria dopo pneumonectomia
Disegno dello studio
–
Sono stati analizzati retrospettivamente pazienti con MPM trattati con RT post-operatoria dopo EPP (n=39) e
trattati con RT post-operatoria dopo pneumonectomia (n=10)
–
Nei pazienti con MPM e NSCLC, le dosi di RT erano rispettivamente 54 Gy e 54–66 Gy in 2 frazioni mirate al
volume tumorale target
–
Endpoint primario: tossicità polmonare. La dispnea è stata graduata con CTCAE v.4.03 e registrata prima della
RT, 45 giorni dopo la fine della RT e in seguito ogni 3 mesi fino al termine del follow-up
–
È stata analizzata la correlazione tra i parametri dosimetrici e la tossicità (punteggio di dispnea)
Principali risultati
–
Dei 32 pazienti con MPM valutabili per tossicità acuta, 11 avevano dispnea di grado ≥2 vs. 0 pazienti con NSCLC
–
Dei 28 pazienti con MPM valutabili per tossicità ritardata, 10 avevano dispnea di grado ≥2 vs. 0 pazienti con
NSCLC
–
La dose polmonare media era 7,56 Gy (range 1,6–14,8) nei pazienti con MPM vs. 5,96 (3,2–14,5) nei pazienti con
NSCLC
Conclusioni
–
In confronto al NSCLC, più pazienti con MPM riportano tossicità di grado ≥2 dopo radioterapia post-operatoria; se
impiegata nel trattamento multimodale, la radioterapia deve essere effettuata a dosi fortemente ridotte nel MPM
Botticella et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3026
3052: Irradiazione cranica profilattica per il carcinoma polmonare a piccole
cellule (SCLC) in stadio esteso – Matutino ARB et al
• Obiettivo dello studio
–
Valutare il beneficio dell’irradiazione cranica profilattica (PCI) nel trattamento di pazienti con SCLC in
stadio esteso (esSCLC)
• Disegno dello studio
–
Sono state analizzate retrospettivamente le cartelle elettroniche di pazienti con esSCLC (2008–2014)
–
Al basale, tutti i pazienti avevano una valutazione di negatività per il SNC e hanno ricevuto ≥4 cicli di
chemioterapia con platino, senza progressione. Sono stati esclusi i pazienti con interruzione precoce
della chemioterapia per tossicità
–
Le analisi si sono basate su statistiche descrittive e le curve di sopravvivenza sono state calcolate con
il metodo di Kaplan–Meier
• Principali risultati
–
Nei 48 pazienti eligibili, il numero mediano di cicli di chemioterapia era 6 e il 31% ha riportato tossicità
di grado ≥3
–
Il 37,5% ha ricevuto PCI; il tasso di risposta alla chemioterapia era maggiore nei pazienti trattati con
PCI (100%) vs. i non trattati (87%), mentre le recidive a carico del SNC erano minori (17% vs. 53%,
rispettivamente). L’89% dei trattati con PCI ha ricevuto una seconda linea di terapia vs. il 77% di quelli
non trattati con PCI
• Conclusione
–
Lo screening e l’attenta selezione dei pazienti per la PCI può migliorare l’OS e il controllo della malattia
a livello del SNC, aumentando anche l’esposizione dei pazienti alla terapia di seconda linea
Matutino et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3052
7LBA: Tollerabilità, attività, e durata della risposta associate alla monoterapia con
rovalpituzumab tesirine, un coniugato farmaco-anticorpo (ADC) mirato alla proteina
3 delta-like (DLL3), nel SCLC – Pietanza MC et al
• Obiettivo dello studio
– Valutare la tollerabilità e l’attività di rovalpituzumab tesirine in pazienti con SCLC in
recidiva
• Disegno dello studio
– Primo studio nell’uomo, di fase 1, in pazienti con SCLC in recidiva dopo una o due
precedenti linee di trattamento
– Rovalpituzumab tesirine è stato somministrato alle dosi di 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 e
0,8 mg/kg q3w in gruppi di 1–3 pazienti fino a tossicità dose-limitante (DLT):
• Un’analisi PK iniziale ha rivelato un’emivita dell’ADC superiore a quella attesa
(~11 giorni) e pertanto è stato introdotto un regime q6w
– È stato sviluppato un anticorpo anti-DLL3 per valutare l’espressione antigenica in
campioni tumorali conservati. I tumori DLL3 positivi (DLL3+) erano definiti da un H-score
all’IHC di membrana ≥180 su una scala di 300
• Principali risultati
– I dati a luglio 2015 comprendevano 79 pazienti (34 q3w e 45 q6w) con età mediana di
62 anni (range 44–81)
Pietanza et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 7LBA
7LBA: Tollerabilità, attività, e durata della risposta associate alla monoterapia con
rovalpituzumab tesirine, un coniugato farmaco-anticorpo (ADC) mirato alla proteina
3 delta-like (DLL3), nel SCLC – Pietanza MC et al
• Principali risultati (cont.)
– Le massime dosi tollerate (MTD) di 0,2 mg/kg q3w x 3 cicli e di 0,3 mg/kg q6w x 2 cicli
sono state ulteriormente valutate in coorti d’espansione
– Gli EA occorsi in >10% dei pazienti sono riportati nella tabella
0,2 mg/kg q3w
0,3 mg/kg q6w
0,2 mg/kg q3w + 0,2 mg/kg q6w
EA, %
Tutti
Grado 3/4
Tutti
Grado 3/4
Tutti
Grado 3/4
Fatigue
24
4
30
7
28
6
Edema periferico
16
–
18
2
17
1
Rash maculopapulare
12
–
16
7
14
4
Piastrinopenia
4
–
20
14
14
9
Effusione pleurica
16
12
11
–
13
4
Nausea
20
–
9
–
13
–
Anemia
12
–
11
2
12
1
Inappetenza
–
–
18
–
12
–
Eritema
8
–
14
–
12
–
Reazione di fotosensibilità
8
4
14
–
12
1
– La dose di 0,3 mg/kg q6w è stata scelta quale dose raccomandata per la fase 2
Pietanza et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 7LBA
7LBA: Tollerabilità, attività, e durata della risposta associate alla monoterapia con
rovalpituzumab tesirine, un coniugato farmaco-anticorpo (ADC) mirato alla proteina
3 delta-like (DLL3), nel SCLC – Pietanza MC et al
• Principali risultati (cont.)
–
Le analisi dei biomarcatori hanno rivelato un rapporto tra espressione di DLL3 e ORR (tabella)
Rovalpituzumab tesirine
ORR, %
Tutti i pazienti con SCLC e livelli di dose
Coorti con SCLC in fase 1b DLL3+
Totale
23
44
Espressione H-score
Alta (180+)
Intermedia (90–180)
Bassa (0–90)
70
11
19
Seconda linea
24
44
Terza linea
20
45
‘Sensibile’* a C/E
28
64
Refrattario o ‘resistente’* a C/E
16
23
*Beneficio clinico in 1L; inizio 2L dopo ≥90 giorni; **Beneficio clinico in 1L; inizio 2L dopo <90 giorni
– Il follow-up medio senza progressione con la dose di 0,3 mg/kg q6w era di 189+ giorni
• Conclusioni
– Il trattamento con rovalpituzumab tesirine ha mostrato un’attività antitumorale e una
tossicità maneggevole in pazienti con SCLC in recidiva DLL3+
– DLL3 è il primo marcatore predittivo di efficacia nel SCLC
– I risultati supportano futuri studi di fase 2 guidati da biomarcatori
Pietanza et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 7LBA
Altre neoplasie maligne
Tumori rari
3023: Survey pan-europea sulle neoplasie timiche: una collaborazione tra
l’EORTC Lung Cancer Group (LCG) e il RYTHMIC network – Menis J et al
• Obiettivo dello studio
– Fornire un’overview delle attuali strategie di trattamento nei tumori timici
• Disegno dello studio
– È stata avviata un’indagine, con questionario a 25 domande, nei network EORTC LCG e
RYTHMIC
• Principali risultati
– Hanno completato la survey 52 clinici di 11 Paesi
– Il campione chirurgico è il metodo più comune per la diagnosi (45,4%), seguito dalla
biopsia con ago (33,6%) e dalla biopsia a cielo aperto (15,8%)
– La CAP è la chemioterapia di prima linea preferita per il timoma e il carcinoma timico
– Il c-kit e lo stato mutazionale di EGFR non sono regolarmente analizzati
– Nel timoma, ORR, PFS e OS medi con la terapia di prima linea sono 50,1%, 13,9 mesi e
27,3 mesi, mentre nel carcinoma timico sono 41,4%, 7,9 mesi e 16,2 mesi
• Anche i valori medi per la terapia di seconda linea sono migliori per il timoma
• Conclusione
– Questa survey pan-europea fornisce informazioni sull’attuale pratica terapeutica e potrà
aiutare a sviluppare nuovi studi collaborativi
CAP, cisplatino + doxorubicina + ciclofosfamide
Menis et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3023
5LBA: Everolimus nei tumori neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di
origine polmonare o gastrointestinale (GI): risultati d’efficacia e tollerabilità
dello studio RADIANT-4, multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo,
di fase 3 – Yao J et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’efficacia e la tollerabilità di everolimus in pazienti con tumori
neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di origine polmonare o
gastrointestinale (GI)
Everolimus 10 mg/die
(n=205)
Principali criteri di inclusione
• NET non funzionali polmonari o GI ben
differenziati (G1/G2), avanzati
(confermati con isto-citologia), in
progressione
• Senza sindrome da carcinoide
PD/
tossicità/
ritiro del
consenso
Stratificazione
R
2:1
• Arruolati entro 6 mesi dalla
progressione radiologica
(n=302)
Endpoint primario
• PFS
*Strato A (prognosi migliore) – appendice, cieco, digiuno, ileo e
NET di origine non nota; strato B (prognosi peggiore) – polmone,
stomaco, retto e colon (tranne il cieco)
• Precedente terapia SSA (sì vs. no)
• Origine del tumore (strato A vs. B)*
• OMS PS (0 vs. 1)
Placebo
(n=97)
PD/
tossicità/
ritiro del
consenso
Endpoint secondari
• OS, ORR, DCR, tollerabilità
Yao et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 5LBA
5LBA: Everolimus nei tumori neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di
origine polmonare o gastrointestinale (GI): risultati d’efficacia e tollerabilità
dello studio RADIANT-4, multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo,
di fase 3 – Yao J et al
• Principali risultati
OS (prima analisi ad interim)
Everolimus: 11,0 mesi (IC95% 9,23; 13,31)
100
Probabilità di sopravvivenza
globale (%)
Probabilità di sopravvivenza libera
da progressione (%)
PFS
Placebo: 3,9 mesi (IC95% 3,58; 7,43)
HR 0,48 (IC95% 0,35; 0,67); p<0,00001
80
60
40
Tempi di censura
20
Everolimus (n/N=113/205)
Placebo (n/N=65/97)
0
0
2
4
6
8
10
12
15
18
21
24
27
Everolimus vs. placebo
HR 0,64 (IC95% 0,40; 1,05); p=0,037 (NS)*
100
80
60
40
Tempi di censura
20
Everolimus (n/N=42/205)
Placebo (n/N=28/97)
0
30
0
2
4
6
8
10
12
Mesi
Placebo
97
18
21
24
27
30
Mesi
N° pazienti a rischio
Everolimus 205
15
N° pazienti a rischio
168
145
124
101
81
65
52
26
10
3
0
0
65
39
30
24
21
17
15
11
6
5
1
0
*valore limite di p per la significatività = 0,0002
Everolimus 205
Placebo
97
195
184
179
172
170
158
143
100
59
31
5
0
94
86
80
75
70
67
61
42
21
13
5
0
Yao et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 5LBA
5LBA: Everolimus nei tumori neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di
origine polmonare o gastrointestinale (GI): risultati d’efficacia e tollerabilità
dello studio RADIANT-4, multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo,
di fase 3 – Yao J et al
• Principali risultati (cont.)
– Everolimus ha migliorato la PFS vs. placebo in tutti i sottogruppi predefiniti, per
tutti i livelli di coinvolgimento epatico e per tutte le sedi primitive
Sottogruppi
Precedente terapia SSA
Sì
No
Origine tumorale
Strato A
Strato B
Polmone
GI
NET di origine non nota
OMS PS
0
1
Coinvolgimento epatico
Nessuno
≤10%
>10–25%
>25%
n
HR (IC95%)
157
145
0,52 (0,34; 0,81)
0,60 (0,39; 0,94)
153
149
90
175
36
0,63 (0,40; 1,02)
0,43 (0,28; 0,66)
0,50 (0,28; 0,88)
0,56 (0,37; 0,84)
0,60 (0,24; 1,51)
216
86
0,58 (0,41; 0,84)
0,50 (0,28; 0,91)
48
180
37
35
0,49 (0,20; 1,20)
0,67 (0,45; 1,00)
0,62 (0,20; 1,93)
0,18 (0,06; 0,50)
*Strato A (prognosi migliore) – appendice, cieco, digiuno, ileo e
NET di origine non nota; strato B (prognosi peggiore) – polmone,
stomaco, retto e colon (tranne il cieco)
Yao et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 5LBA
5LBA: Everolimus nei tumori neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di
origine polmonare o gastrointestinale (GI): risultati d’efficacia e tollerabilità
dello studio multicentrico in doppio cjeco, controllato con placebo, di fase 3,
RADIANT-4 – Yao J et al
• Principali risultati (cont.)
EA farmaco-correlati (di
qualunque grado, in ≥15% dei
pazienti), %
Stomatite
Diarrea
Fatigue
Infezioni
Rash
Edema periferico
Nausea
Anemia
Inappetenza
Astenia
Polmonite non infettiva
Disgeusia
Everolimus (n=202)
Tutti i gradi
63
31
31
29
27
26
17
16
16
16
16
15
Gradi 3–4
9
7
3
7
1
2
1
4
1
1
1
1
Placebo (n=98)
Tutti i gradi
19
16
24
4
8
4
10
2
6
5
1
4
Gradi 3–4
0
2
1
0
0
1
0
1
0
0
0
0
Yao et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 5LBA
5LBA: Everolimus nei tumori neuroendocrini (NET) non funzionali avanzati di
origine polmonare o gastrointestinale (GI): risultati d’efficacia e tollerabilità
dello studio RADIANT-4, multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo,
di fase 3 – Yao J et al
• Conclusioni
– Everolimus ha determinato un prolungamento statisticamente e clinicamente
significativo della PFS in pazienti con tumori neuroendocrini (NET) non
funzionali, avanzati, ben differenziati, di origine polmonare o
gastrointestinale (GI)
– Il suo profilo di tollerabilità si è dimostrato coerente con quello già noto
– Everolimus è il primo farmaco per la targeted therapy che dimostra una notevole
attività antitumorale con tollerabilità accettabile in un’ampia gamma di NET, tra
cui quelli di origine pancreatica, polmonare e gastrointestinale
Yao et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 5LBA
Altre neoplasie maligne
Metastasi cerebrali
3061: Valutazione dell’attività nel SNC di brigatinib (AP26113) in pazienti con
NSCLC ALK+ e metastasi intracraniche in uno studio di fase 1/2
– Camidge DR et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’efficacia e la tolerabilità di brigatinib in pazienti con NSCLC ALK+ e metastasi
intracraniche in uno studio di fase 1/2, a singolo braccio, multicentrico
Principali criteri di inclusione
• NSCLC ALK+
• Stadio avanzato
Brigatinib
(dose totale
30–300 mg/die)
PD
(n=137)
Endpoint primari
• ORR durante la parte di fase 2 dello studio
• RR
Endpoint secondari
• Sicurezza, tollerabilità, migliore risposta
della lesione target, TTP, PFS, DCR, OS
Camidge et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3061
3061: Valutazione dell’attività nel SNC di brigatinib (AP26113) in pazienti con
NSCLC ALK+ e metastasi intracraniche in uno studio di fase 1/2
– Camidge DR et al
• Principali risultati
– Dei 137 pazienti arruolati, 79 erano ALK+, di cui 50 con metastasi intracraniche
Pz (n=15) con metastasi
intracraniche misurabili (≥10 mm)
Pz (n=31) con sole metastasi
intracraniche non misurabili
8 (53)
11 (35)
CR, n (%)
1 (7)
11 (35)
PR, n (%)
7 (47)
NA
DCR (CR + PR + SDa)
13 (87)
29 (94)
SDa di durata >6 mesi, n (%)
3 (20)
15 (48)
PD, n (%)
2 (13)
2 (6)
ORR (CR + PR), n (%)
aSD
per metastasi misurabili e non-CR/non-PD per metastasi intracraniche non misurabili
– Gli EA di grado ≥3 correlati al trattamento riportati in ≥4% dei pazienti NSCLC ALK+ con
metastasi intracraniche al basale sono stati: innalzamento delle lipasi (14%), ipertensione
(10%), innalzamento dell’amilasi (6%), dispnea (6%) e fatigue (4%)
• Conclusioni
– Brigatinib ha dimostato attività antitumorale e una risposta durevole, associate a ORR e
PFS favorevoli, in pazienti con NSCLC ALK+ e metastasi intracraniche
– È in corso una valutazione prospettica di brigatinib in pazienti con NSCLC ALK+ con
metastasi intracraniche
Camidge et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3061
3008: Nessun beneficio da temozolomide aggiunto alla radioterapia whole brain
per le metastasi del carcinoma polmonare non a piccole cellule – Rajer M et al
Obiettivo dello studio
• Valutare l’efficacia e la tollerabilità di temozolomide aggiunto alla radioterapia
whole brain (WBRT) per le metastasi cerebrali del NSCLC
Principali criteri di inclusione
• NSCLC citologicamente o
istologicamente confermato
• Metastasi cerebrali multiple
• PS 0−2
Temozolomide 75 mg/m2 +
WBRT 35 Gy*
(n=51)
PD
WBRT 35 Gy*
(n=52)
PD
R
• Non candidabile a chirurgia
o SRS
(n=103)
Endpoint
• PFS, OS, controllo dei sintomi, tollerabilità
*in 14 frazioni
Rajer et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3008
3008: Nessun beneficio da temozolomide aggiunto alla radioterapia whole brain
per le metastasi del carcinoma polmonare non a piccole cellule – Rajer M et al
• Principali risultati
– Dei 103 pazienti studiati, 66 (64%) erano maschi; età mediana, 60 anni
(range 39–77)
– La tossicità di temozolomide era quella attesa:
• Piastrinopenia in 5 pazienti
• Linfocitopenia in 8 pazienti
• Pancitopenia in un paziente
• Nessuno di questi EA era di grado 3 o 4
Rajer et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3008
3008: Nessun beneficio da temozolomide aggiunto alla radioterapia whole brain
per le metastasi del carcinoma polmonare non a piccole cellule – Rajer M et al
• Principali risultati (cont.)
– La PFS mediana era di 3 mesi nel gruppo temozolomide + WBRT e di 4 mesi
nel gruppo con sola WBRT (p=0,91)
Sopravvivenza cumulativa
1,0
++
+
0,8
0,6
PFS
+
++
+
+ ++
++ ++
+
RT + temozolomide
RT
RT + temozolomide-censurato
RT-censurato
+ +
p=0,91
++
0,4
+ +
+
+
++
0,2
0,0
0
10
20
30
PFS (settimane)
40
50
60
Rajer et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3008
3008: Nessun beneficio da temozolomide aggiunto alla radioterapia whole brain
per le metastasi del carcinoma polmonare non a piccole cellule – Rajer M et al
• Principali risultati (cont.)
– La OS mediana era 4 mesi nel gruppo temozolomide + WBRT e di 9 mesi
nel gruppo con sola WBRT (p=0,61)
Sopravvivenza cumulativa
1,0
RT + temozolomide
RT
RT + temozolomide-censurato
RT-censurato
OS
0,8
0,6
+
0,4
+
+
0,2
+ +
++
+ +
+
p=0,61
+
+
+
0,0
0
10
20
30
OS (mesi)
40
50
60
Rajer et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3008
3008: Nessun beneficio da temozolomide aggiunto alla radioterapia whole brain
per le metastasi del carcinoma polmonare non a piccole cellule – Rajer M et al
• Conclusioni
– L’aggiunta di temozolomide alla WBRT non è associata ad alcun beneficio di
sopravvivenza in pazienti con NSCLC e multiple metastasi cerebrali
– Sebbene la terapia sia stata ben tollerata, l’associazione non ha dimostrato di
migliorare l’efficacia
– Il trattamento ottimale di questi pazienti rimane incerto
– Sono necessari ulteriori studi clinici per identificare un trattamento che migliori la
prognosi e la QoL dei pazienti con NSCLC e metastasi cerebrali
Rajer et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3008
3009: Attività di rociletinib in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR con
storia di interessamento del SNC – Varga A et al
Obiettivo dello studio
• Studio di fase 1/2 che analizza l’efficacia e la tollerabilità di rociletinib in pazienti
con NSCLC EGFR+ avanzato e storia di interessamento del SNC
Principali criteri di inclusione
• NSCLC EGFR+ avanzato o
in recidiva
• PD in corso di terapia
EGFR-mirata
• Biopsia T790M-positiva
all’arruolamento
• Consentite metastasi
asintomatiche trattate al SNC
Coorti di espansione di fase 2
Rociletinib 500 mg bid
(n=119)
PD*
Rociletinib 625 mg bid
(n=236)
PD*
Rociletinib 750 mg bid
(n=95)
PD*
(n=450)
Endpoint primario
• ORR
*Consentito proseguimento di rociletinib in caso di beneficio clinico
Varga et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3009
3009: Attività di rociletinib in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR con
storia di interessamento del SNC – Varga A et al
• Principali risultati
– Ad oggi, 450 pazienti sono entrati nella fase 2 dello studio TIGER-X; il 66% è costituito da
donne; il 28% ha ECOG PS 0; l’82% ha ricevuto un TKI subito prima dell’arruolamento; il
41% aveva storia di interessamento del SNC; età mediana, 63 anni
EA (in >10% dei casi), %
500 mg bid (n=119)
625 mg bid (236)
750 mg bid (n=95)
Iperglicemia
35
45
59
Diarrea
33
40
30
Nausea
19
34
37
Fatigue
19
28
30
Prolungamento QT
13
23
26
Inappetenza
15
16
25
Spasmi muscolari
14
13
21
Vomito
8
16
14
Perdita di peso
10
9
17
– L’iperglicemia era l’unico EA di grado ≥3 osservato in >10% dei pazienti (17%)
Varga et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3009
3009: Attività di rociletinib in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR con
storia di interessamento del SNC – Varga A et al
• Principali risultati (cont.)
– L’ORR con rociletinib era simile indipendentemente dalla storia di
interessamento del SNC (45% con e 58% senza), ma la raccolta dei dati è in
corso
T790M-positivi confermati
con interessamento del SNC
80
60
40
20
0
–20
–40
–60
–80
–100
100
Totale (n=107)
Storia di metastasi del SNC
In corso
Variazione di SLD dal basale (%)
Variazione di SLD dal basale (%)
100
T790M-positivi confermati
senza interessamento del SNC
Totale (n=107)
80
60
40
20
0
–20
–40
–60
–80
–100
Non storia di metastasi del SNC
In corso
Varga et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3009
3009: Attività di rociletinib in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR con
storia di interessamento del SNC – Varga A et al
• Principali risultati (cont.)
– Il proseguimento della terapia con rociletinib ≥14 giorni dopo la progressione si associava
a una prolungata durata mediana del trattamento in coloro che avevano ricevuto
radioterapia cerebrale vs. quelli che non l’avevano ricevuta (93 giorni vs. 69 giorni)
Pazienti senza radioterapia cerebrale dopo PD
(n=30; 500, 625 o 750 bid)
Pazienti con radioterapia cerebrale dopo PD
(n=19; 500, 625 o 750 bid)
Durata della terapia (settimane)
Durata della terapia (settimane)
0
3 (c2) 9 (c4) 15 (c6) 21 24 (c9) 30 33(c12)39 42(c15)48 51(c18)57 60
Durata mediana:
69 giorni dopo PD
Pre-PD
Post-PD
11/30 pazienti (36,6%) in corso dopo PD
0
3 (c2) 9 (c4) 15 (c6) 21 24 (c9) 30 33 (c12) 39 42(c15)48 51(c18) 57 60
Durata mediana:
93 giorni dopo PD
Pre-PD
Post-PD
6/19 pazienti (31,6%) in corso dopo PD
Varga et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3009
3009: Attività di rociletinib in pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR con
storia di interessamento del SNC – Varga A et al
• Conclusioni
– Sebbene non sia stato effettuato un confronto formale, la risposta a rociletinib
non appare influenzata da un’eventuale storia di interessamento del SNC
(fattore spesso associato a prognosi peggiore)
– I pazienti con storia di metastasi al SNC possono avere un più elevato tasso di
progressione al SNC rispetto a quelli senza tale fattore
– Rociletinib può offrire un duraturo controllo extracranico della malattia in pazienti
che hanno ricevuto radioterapia del SNC dopo progressione
– Rociletinib è stato generalmente ben tollerato
– Il ruolo di rociletinib in pazienti con NSCLC e interessamento del SNC viene
ulteriormente esplorato nel programma di sviluppo clinico TIGER, tuttora in
corso
Varga et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 3009