farmacodinamica

Corso di Laurea in INFERMIERISTICA
C.I Scienze Medico Chirurgiche
Insegnamento: FARMACOLOGIA-BIO/14, (n.1 CFU)
I anno, II semestre
Docente: Letteria Minutoli (1 e 2 canale)
A.A. 2009/10
Programma
Farmacocinetica
Principi di diffusione dei farmaci attraverso le cellule
Assorbimento, biodisponibilità e vie di somministrazione dei farmaci
Distribuzione dei farmaci nell’organismo
Metabolismo dei farmaci, il sistema del citocromo P450
Eliminazione dei farmaci. Circolo enteroepatico
Farmacodinamica
Teoria recettoriale e bersagli d’azione dei farmaci
Agonisti e tipo di antagonismo
Meccanismi di trasduzione del segnale
Farmaci antinfiammatori
Farmaci chemioterapici
Antibatterici: betalattamine, macrolidi, chinoloni, tetracicline, sulfamidici
Farmaci del sistema endocrino
Antidiabetici
TESTO CONSIGLIATO
Rang, Dale, Ritter. Farmacologia. Casa editrice Ambrosiana
FARMACODINAMICA
La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e il
meccanismo d’azione dei farmaci.
FARMACO:
qualunque sostanza di sintesi o naturale capace di indurre
cambiamenti in un sistema fisiologico
FARMACODINAMICA
• Gli effetti terapeutici e tossici dei farmaci traggono
origine dalle loro interazioni con molecole presenti
nell’organismo.
• Per lo più i farmaci agiscono combinandosi con
macromolecole specifiche in modo tale da alterarne
le proprietà biochimiche e biofisiche.
• Si definisce RECETTORE il componente di una cellula
che interagisce con un farmaco dando inizio alla
catena di eventi biochimici che portano agli effetti
farmacologici osservati.
Le molecole segnale possono essere:
Idrosolubili: tutti i neurotrasmettitori, la maggior parte
degli ormoni e dei mediatori chimici locali.
Sono idrofilici per cui non possono attraversare la
membrana plasmatica e interagiscono quindi con le
cellule rimanendo all’esterno.
Liposolubili: gli ormoni steroidei e tiroidei. Sono
idrofobici ed attraversano il doppio strato lipidico.
AGONISTI ED ANTAGONISTI
AGONISTI: Farmaci che si legano ai recettori e danno inizio a risposte biologiche.
• Agonisti completi
• Agonisti parziali: attiva il recettore e produce una risposta massimale inferiore
rispetto ad un agonista completo.
ANTAGONISTI: Farmaci che si legano ai recettori senza iniziare tali risposte.
• Antagonismo competitivo reversibile: la dissociazione dell’antagonista dal
recettore e’ alta.
• Antagonismo competitivo irreversibile: antagonista si dissocia dal recettore molto
lentamente o affatto.
• Antagonismo non compepitivo: previene il legame dell’agonista al recettore o
l’attivazione (verapamil previene l’influsso di ioni calcio e blocca contrazione del
muscolo liscio indotta da altri farmaci).
Affinità (capacità di legare il recettore).
Attività (capacità di indurre una risposta biologica)
Antagonisti non competitivi
Gli antagonisti non competitivi competono con l’agonista per lo stesso
recettore ma non per lo stesso sito.
Antagonisti competitivi
L’antagonismo competitivo avviene quando l’agonista e l’antagonista
competono
per
lo
stesso
sito
di
legame
sul
recettore.
• Antagonismo farmacocinetico: antagonista riduce la
concentrazione del farmaco attivo (fenobarbitale aumenta il
metabolismo epatico del warfarin).
• Antagonismo fisiologico: due farmaci che producono effetti
opposti (omeprazolo ed istamina sulla secrezione gastrica).
• Antagonismo chimico: un farmaco si combina in soluzione
con un farmaco attivo annullandone l’effetto (inattivazione di
metalli pesanti, tossicita’ ridotta da agenti chelanti;
dimercaprolo).
Principali tipi recettoriali
Elenco dei principali recettori-canale
e delle loro subunità
recettore
trasmettitore
Subunità clonate
Nicotinico
Acetilcolina
AMPA
Glutammato
GluR1-7
Kainato
Glutammato
KA1-2
NMDA
Glutammato
NR1 , NR2A-D
5-HT3
Serotonina
GABA-A
GABA
α1-9, β1-4, γ, δ, ε
α, β, γ, δ
Recettore nicotinico dell’Ach
Recettore GABAA
Struttura molecolare del complesso glicoproteico
del recettore GABAA che si assembla a formare
un canale permeabile allo ione cloro
Recettore per la glicina
Recettori ionotropici del glutammato
AMPA
KAINATO
NMDA
Recettori metabotropi
• Il recettore metabotropo non è un canale. E’ una proteina con 7 a-eliche
transmembranali, attiva una proteina G che a sua volta attiva altri effettori
(canali e/o secondi messaggeri)
• Sono recettori metabotropi: mAChR, GABAB, - e - adrenergici,
glutammato, neuropeptidi, dopamina (D1-D5), …
• Azione lenta (100 ms-100 s)
La proteina G, attivata
dal recettore, attiva
(o chiude) direttamente i
canali ionici.
La proteina G, attivata
dal recettore, attiva (o
inibisce) enzimi che
producono secondi
messaggeri che, a loro volta
attivano o chiudono canali
ionici.
Sinapsi_4
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Un recettore tipo a 7 domini transmembrana
associato alle proteine G:
non ha proprietà enzimatiche, si modifica in risposta
al ligando, attivando le proteine G eterotrimeriche.
Le proteine G eterotrimeriche: 3 subunità ,  e . La subunità 
è dotata di attività GTPasica. Quando sono legate al GDP sono
inattive.
Il legame della molecola segnale con il recettore attiva la
proteina G, la subunità a si lega al GTP ed attiva enzimi a valle
Una delle vie attivate è l’attivazione dell’adenilato ciclasi e la
produzione di AMP ciclico. L’idrolisi del GTP a GDP ripristina lo
stato inattivo della proteina G e spegne il segnale
L’ AMP ciclico
A) L’attivazione dell’adenilato ciclasi e la
produzione di AMP ciclico porta all’attivazione
della PROTEINA CHINASI A.
B) L’attivazione della fosfolipasi e la produzione
di diacil glicerolo, inositol-tri-fosfato e
rilascio di ioni Ca2+ porta all’attivazione della
PROTEINA CHINASI C
C) AMP ciclico, ioni Ca2+ sono definiti messaggeri
secondari
L’AMP ciclico attiva la proteina chinasi A
Le proteine G e gli ioni Ca2+ come secondi messaggeri.
La fosfolipasi C taglia il IP3 a DAG ed inositolo trifosfato, che a
sua volta rilascia ioni Ca2+ dai depositi intracellulari: attivazione
della proteina chinasi C.
Meccanismi di trasduzione del
segnale
Recettori ad attività enzimatica intrinseca
Sono proteine di membrana che posseggono un
dominio catalitico, in particolare sono delle tirosinchinasi, cioè in grado di fosforilare l’aminoacido
tirosina.
Sono recettori per fattori di crescita, mitogeni ed
ormoni quali:
PDGF (platelet-derived growth factor) fattore di
crescita
Insulina: rimozione del glucosio dal sangue
I recettori tirosin chinasi
Caratteristiche strutturali di alcuni fattori di crescita
Recettore del fattore di crescita epidermico
(EGF)
Meccanismo di attivazione di
recettori intracellulari.
RAS/RAF prodotto
protoncogene che funziona
come prot G
JAK/STAT
Jak= tirosinchinasi
citosolica
STAT= famiglia di fattori
della trascrizione
Vie di trasduzione associate a recettori per i fattori di crescita
Il recettore del PDGF
(fattore di crescita piastrinica)
in risposta al ligando:
Due recettori si associano (dimerizzazione) ed avviene la
transfosforilazione, cioè ogni recettore fosforila le tirosine
presenti sul recettore associato
Il recettore del PDGF: Il recettore fosforila se stesso e altre
proteine citoplasmatiche , che sono suoi substrati. Le tirosine
fosforilate servono da punti di attacco per domini particolari,
chiamati SH2 (da Src homology 2).
La via delle chinasi MAP e l’attivazione dei fattori
trascrizionali.
Le MAP chinasi sono una famiglia di enzimi che si fosforilano
e si attivano in cascata in risposta a proteine G/PKC o alla via
di Ras, tipica dei recettori ad attività enzimatica intrinseca.
L’ultimo elemento della catena, dopo fosforilazione, entra nel
nucleo, e fosforila fattori trascrizionali, attivandoli, cioè
rendendoli capaci di legare il DNA e di montare l’apparato di
trascrizione.
Recettori intracellulari
I recettori intracellulari rappresentano il bersaglio molecolare degli
effetti degli ormoni steroidei e tiroidei, dei retinoidi e delle vitamine D
ed A. Questi recettori sono proteine citoplasmatiche o nucleari che in
seguito all’interazione con i rispettivi ligandi sono in grado di
controllare l’espressione genica.
I recettori intracellulari degli ormoni steroidei: legano l’ormone nel
citoplasma, subiscono una transizione allosterica e si spostano nel
nucleo dove mediano la trascrizione genica.
I recettori intracellulari degli ormoni steroidei attivano
risposte primarie e risposte secondarie: ad una prima ondata
di trascrizione segue una risposta più tardiva, indotta dai
prodotti della prima risposta.
Meccanismo di attivazione dei recettori intracellulari
TOLLERANZA
Stato di diminuita reattività ad un dato effetto farmacologico che
risulta da una previa esposizione dell’organismo al farmaco.
Caratteri:
 Si manifesta solo per alcuni farmaci
 Nell’ambito di uno stesso farmaco non tutti gli effetti vanno
necessariamente incontro a tolleranza
 Può essere crociata
 Può insorgere gradualmente (tolleranza cronica) o rapidamente
(tachifilassi)
DESENSIBILIZZAZIONE O TACHIFILASSI
TOLLERANZA
RESISTENZA AI FARMACI
•
Alterazioni a carico dei recettori: la fosforilazione del recettore (betaadrenergico dopo isoprotenerolo) lo rende incapace ad attivare l’adenilato
ciclasi
•
Perdita di recettori: esposizione prolungata ad agonisti (agonista dell’ormone
rilasciante la gonadotropina).
•
Esaurimento dei mediatori: deplezione di un prodotto intermedio
(amfetamina provoca tachifilassi; deplezione della noradrenalina dai depositi
presinaptici).
•
Aumento della degradazione metabolica: tolleranza per riduzione della
concentrazione plasmatica, per aumentata degradazione del farmaco
(barbiturici ed etanolo).
•
Adattamento fisiologico: riduzione effetto (diuretici tiazidici) determinata da
risposta omeostatica per controbilanciare o cambiare gli effetti del farmaco.
RESISTENZA
• Il termine si applica quasi esclusivamente al settore della
Chemioterapia e si riferisce al mancato effetto della terapia
contro un agente infettante, infestante o tumorale.
• Una resistenza innata denota insensibilità dell’agente
patogeno al farmaco, cioè mancanza o scarsa rilevanza dei
meccanismi di azione del farmaco per la biochimica del
patogeno.
• La resistenza acquisita si ha quando il patogeno in origine
sensibile alla terapia effettua una mutazione genetica e ha la
possibilità di dare origine a ulteriori ceppi resistenti.