Sepsi e shock settico, C. Franchi

SEPSI
E
SHOCK SETTICO
Per la Prof. Gloria Taliani
Dott. Cristiana Franchi
Clinica Malattie Tropicali
Sapienza, Università di Roma
Bone et al,
Chest 1992,
101: 1644-55
SEPSIS
DEFINING A DISEASE CONTINUUM
Infection/
Trauma
SIRS
A clinical response arising
from a nonspecific insult,
including 2 of the
following:
– Temperature ≥38oC or
≤36oC
– HR ≥90 beats/min
– Respirations ≥20/min
– WBC count ≥12,000/mm3
or
≤4,000/mm3 or >10%
immature neutrophils
Sepsis
SIRS with a presumed or
confirmed infectious
process
Severe Sepsis
(Shock)
Sepsis with ≥1 sign of organ failure
– Cardiovascular (refractory
hypotension)
– Renal
– Respiratory
– Hepatic
– Hematologic
– CNS
– Unexplained metabolic
acidosis$
Bone Chest. 1992
S.I.R.S.
Alterazioni emodinamiche
- Ipotensione arteriosa (SBP < 90 mmHg. o MAP < 70
mmHg. o riduzione della SBP > 40 mmHg. negli adulti o <
2SD al di sotto dei normali valori per età).
- C.I. > 3.5 L.min.
- Elevata SvO2 (SvO2 > 70%)*.
- Riduzione delle resistenze vascolari Sistemiche.
- Alterazione della perfusione cutanea.
- Riduzione dell’output urinario.
- Inesplicabile lattacidemia e/o aumento del deficit di basi.
Variabili di perfusione tissutale
• Iperlattacidemia (> 4 mmol.l.)
• Ridotto riempimento capillare o
marezzatura della cute.
Levy et Al. – 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS: International Sepsis
Definitions Conference. Intensive Care Med. (2003) 29: 530 – 538.
Sepsi: Epidemiologia
240
83
Sepsi: Epidemiologia
Nosocomiali
27,2
tasso
x 1000
ricoveri
73%
Comunitarie
27%
15,1
1985
1998
Gram+
52,6%
Gram-
41,1%
Funghi
4,9%
Anaerobi 1,3%
EUROPE (ESGNI 1999)
Sepsi: Epidemiologia
Casi di sepsi negli USA secondo eziologia 1979-2000
Martin e Al. NEJM 2003; 348; 16:1546
Trend eziologico delle batteriemie
negli studi dell’ IATCG-EORTC
80
Gram-positivi
70
60
%
50
40
30
Gram-negativi
20
10
0
73-78
78-80
80-83
83-86
86-88
Anni: 1973-1994
88-91
91-93
93-94
Rodríguez-Créixems et al, Medicine 2008, 87: 234-49
Overall In-Hospital Mortality rate among patients
hospitalized for sepsis : 1979-2000
Pressure, <90
mmHg
Altered mental
status
Guidelines for management of
severe sepsis/septic shock
A. Rianimazione iniziale.
B. Diagnosi.
C. Terapia antibiotica.
D. Controllo della fonte.
E. Fluidoterapia.
F. Uso dei vasopressori.
G. Uso di inotropi.
H. Steroidi.
I. Drotrecogin Alfa (attivato).
J. Somministrazione di
emoderivati.
K. Ventilazione meccanica nel
contesto di ALI/ARDS sepsi
indotti.
L. Sedazione, analgesia, e
blocco neuromusculare
nella sepsi.
M. Controllo glicemico.
N. Sostituzione renale.
O. Bicarbonato.
P. Profilassi della trombosi
venosa profonda.
Q. Profilassi delle ulcere da
stress.
R. Considerazioni sulla
limitazione del supporto.
Dellinger et Al. SCCM/ESICM Critical Care Medicine & Intensive Care Medicine - 2004
MANAGEMENT OF A PATIENT WITH
SEVERE SEPSIS
Diagnose the infection
Collect samples immediately after diagnosis
Initiate promptly empiric broad-spectrum antibiotic treatment
•Host characteristics
•Site of infection
•Local ecology
•Pharmacokinetics/pharmacodynamics of the antibiotics
•Use of a combination of antibiotics
After results of cultures are obtained, treatment should be reevaluated to either de-escalate or escalate the antibiotics
Textoris J Crit Care 2011
B. La Diagnosi
Colture appropriate devono essere sempre ottenute prima di
iniziare la terapia antibiotica.
Per ottimizzare l'identificazione degli organismi che causano
l'infezione, devono essere prelevate almeno due emocolture di cui
una per via percutanea ed una prelevata attraverso ciascun catetere
vascolare, a meno che il catetere non sia stato introdotto di recente
(< 48 ore). E’ raccomandato il prelievo prima della terapia
antibiotica e secondo quanto richiesto dalla clinica, di colture da
altri siti come urina, fluido cerebrospinale, ferite, secrezioni delle
vie respiratorie o altri fluidi corporei.
PCR
PCT
La presepsina, un peptide di circa 13 kDa, si è dimostrata essere una
proteina i cui livelli aumentano specificamente nel sangue dei
pazienti settici. Inoltre, la misurazione delle concentrazioni di
presepsina è utile nella valutazione della gravità della sepsi e nel
monitoraggio della risposta clinica agli interventi terapeutici.
Molte citochine pro ed anti-infiammatorie e molecole di superficie sono
state indagate per migliorare sensibilità e specificità della diagnosi di
sepsi. Tra queste, dati preliminari ottenuti sulla popolazione adulta,
indicano come promettenti l’IL 33 ed il suo recettore solubile sST2
SINGOLA EMOCOLTURA
% vera positività per microrganismi vari
S.epidermidis, Bacillus sp.
Corynebacterium sp.
S.aureus
P.acnes
Clostridia
C.tropicalis
C.glabrata
0
25
50
75
Midha & Stratton, Crit Care Clin 1998, 14: 15-34
100
C. La terapia antibiotica
La terapia antibiotica endovenosa deve
essere iniziata possibilmente entro la prima
ora dal riconoscimento della sepsi grave,
dopo il prelievo delle colture appropriate.
Terapia antibiotica inappropriata e
rischio di mortalità in ICU
Hospital mortality (%)
60
p<0.001
Terapia inappropriata
Terapia appropriata
p<0.001
50
40
30
20
10
0
All causes
Correlata all’infezione
Mortality type
Kollef et al. Chest 1999;115:462–474
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalità nei pazienti con
sospetta VAP
Mortality (%)
40
p<0.05
30
• Excess mortality caused
by inappropriate initial
therapy was estimated
to be 21.4%
(95% CI, 43.2 to -0.03)
20
10
0
Terapia appropriata
Terapia iniziale
inappropriata
Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196–200
Terapia antibiotica appropriata e tempestiva
riduce il rischio di mortalità nei pazienti con
batteriemia
Mortality (%)
70
p<0.001
60
50
40
30
20
10
0
T.iniziale appropriata
Terapia iniziale
inappropriata
Ibrahim et al. Chest 2000;118:146–155
C. La terapia antibiotica
Il regime antimicrobico iniziale deve sempre
essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei
dati microbiologici e clinici, con lo scopo di
impiegare antibiotici a spettro più stretto per
limitare lo sviluppo di resistenze, ridurre la
tossicità, ridurre i costi. (DE-ESCALATION)
Grado E
LETALITA’ DI SEPSI E SHOCK SETTICO E
TIMING DI SOMMINISTRAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
In patients with severe sepsis or septic shock the
administration of antibiotics within the first hour
Ogni diagnosis
ora di ritardo
nell’inizio with
della terapia
after
is associated
improved
antibiotica empirica è associata ad un
survival
aumento
della
mortalità
di
circa
il
7,6
%
 Each hour of delay in antibiotic administration
after diagnosis is associated with an average
decrease in survival of 7.6%, thus, every 10 min,
survival is decreased by 1%

Textoris J Crit Care 2011
Antibioticoterapia empirica della sepsi
Farmaci battericidi  alte concentrazioni sieriche
 Via parenterale (endovenosa)
 Alte dosi

non aumentato rilascio di endotossina
non timore di reazioni collaterali (monitorare!)

Impiego di associazioni antibiotiche
 effetto
sinergico
maggior spettro d’azione
possibilità d’infezione polimicrobica
prevenzione dell’emergenza di resistenze
Potential bacteria responsible for sepsis depending on the site of
infection and suggested antibiotics for use in severe infections
2
Textoris J Crit Care 2011
EMPIRICAL ANTIBIOTIC OPTIONS FOR PATIENTS
WITH SEVERE SEPSIS OR SEPTIC SHOCK
Resistenze batteriche
nella terapia delle sepsi
·
·
·
·
·
·
Pneumococchi: penicillino-resistenza
Stafilococchi: meticillino-resistenza, GISA
Enterococchi: vancomicino-resistenza, resistenza ad alti
livelli di aminoglucosidi
Pseudomonas aeruginosa: multiresistenza
Acinetobacter baumannii carbapenem resistenza
Enterobacteriaceae: resistenze mediate dalle ESβL
(cefalosporine), resistenza ai chinoloni, resistenze a
carbapenem --- Klebsiella pneumoniae carbapenem
resistente KPC
Proportion of Penicillins Resistant (R) Streptococcus pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
VISA
•Olanda (2)
•Francia (1)
•Irlanda (1)
Proportion of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Isolates in Participating Countries in 2010
Proportion of Vancomycin Resistant (R) Enterococcus faecalis
Isolates in Participating Countries in 2010
In Italia:
Aminoglucosidi e
cefalosporine 3^: 10-25%
Proportion of
Fluoroquinolones
Resistant (R)
Escherichia coli
Proportion of 3rd gen.
cephalosporins
Resistant (R)
Escherichia coli
In Italia:
Aminoglucosidi,
cefalosporine 3^ e
ciprofloxacina: 25-50%
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Klebsiella pneumoniae Isolates
in Participating Countries in 2010
In Italia:
•Aminoglucosidi,
ceftazidime e
ciprofloxacina: 25-50%
•Piperacillina: 10-25%
Proportion of Carbapenems Resistant (R) Pseudomonas aeruginosa
Isolates in Participating Countries in 2010
Colistina
Indicazione per uso i.m.
 Nefrotossicità

– Necrosi tubulare reversibile
– Frequenza sconosciuta

Neurotossicità
– Vertigini, parestesie faciali, atassia, disturbi
visivi, confusione, blocco neuromuscolare
– Frequente (<30%)
Localizzazione di 1226 infezioni
invasive da CA-MRSA (%)
8,1
3,8
12,6
14
65,1
22,7
Batteriemia
Cellulite
Polmonite
Endocardite
Osteomielite
Shock settico
Klevens et al, JAMA 2007, 298: 1763-71
Fattori di rischio di batteriemia da
MRSA al momento del ricovero
Diabete mellito (p<0,03)
 Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti (p<0,02)
 Terapia chinolonica nel mese precedente (p<0,02)
 Cellulite od ulcera cutanea al ricovero (p<0,0065)
 Infezione/colonizzazione da MRSA nei 3 mesi
precedenti (p<0,001)
 Presenza di CVC (p<0,001)

Tacconelli et al, JAC 2004, 53: 474-9
ALGORITHM FOR TREATING PATIENTS WITH LIFE-THREATING
INFECTIONS IN ICU, MRP, MULTIRESISTANT PATHOGEN, MRSA
2
Textoris J Crit Care 2011
Fattori di rischio per sepsi fungina





Colonizzazione
da
Candida sp.
Precedenti antibiotici
CVC
NPT
Insufficienza
renale
(emodialisi)





Gravità della patologia
preesistente
Neutropenia
Ventilazione meccanica
Chirurgia
maggiore
(gastrointestinale)
Terapia steroidea o
immunosoppressiva
Zilberberg & Shorr, Infect Dis Clin N Am 2009, 23: 625-42
D. Il controllo del focus infettivo
In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se
è presente un focus infettivo suscettibile alle misure
di controllo, nello specifico il drenaggio di un
ascesso o di un focus locale di infezione,
l'asportazione di tessuto necrotico infetto, la
rimozione di un presidio potenzialmente infetto o
del controllo definitivo di un focus che si sta
infettando per contaminazione microbica .
Source control
ricerca ed eliminazione del focolaio settico

Drenaggio




Asportazione




Rimozione presidi




Controllo definitivo



Ascesso intra-addominale
Empiema pleurico
Pielonefrite, colangite
Infarto intestinale
Fascite necrotizzante
Necrosi pancreratica infetta
Catetere vascolare infetto
Catetere vescicale
Tubo endotracheale colonizzato
Resezione sigma per diverticolite
Colecistectomia per colecistite
Amputazione per mionecrosi
E. La fluidoterapia
La
rianimazione
fluidica
consiste
nell’infusione di cristalloidi o di colloidi
naturali o artificiali; non c’è evidenza che
supporti la superiorità degli uni sugli altri.
Grado C
E. La fluidoterapia
Il “challenge” con i fluidi in pazienti con
sospetta ipovolemia (sospetto inadeguato
circolo arterioso) deve essere eseguito con
500-1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml
di colloidi in 30’, ripetuti sulla base della
risposta (aumento della pressione arteriosa
e della diuresi) e della tolleranza (evidenza
di "overload" del volume intravascolare)
F. I vasopressori
Sia la noradrenalina che la dopamina
(attraverso un catetere centrale da
posizionare al più presto) rappresentano gli
agenti vasopressori di prima scelta per
correggere l’ipotensione nello shock settico.
F. I vasopressori
Alla luce di recenti evidenze la
noradrenalina rappresenta il vasopressore
di prima scelta nei pazienti con shock
settico.
F. I vasopressori
Basse dosi di dopamina non devono essere
usate per la protezione renale come parte
del trattamento della sepsi grave, perché
non efficaci.
Grado B
H. Gli steroidi
I Corticosteroidi endovenosi (idrocortisone 200300 mg/die per 7 giorni in 3-4 somministrazioni o
in infusione continua) sono raccomandati in
pazienti con shock settico che, nonostante
un’adeguata rianimazione con i fluidi, richiedano
terapia con vasopressori per mantenere
un’adeguata pressione arteriosa.
Grado C
Dellinger, Crit Care
Med 2008, 36: 1987-9
Sprung et al, Crit Care Med 2011; 39:571-574
H. Gli steroidi
H. Gli steroidi
Dosi di idrocortisone > di 300 mg
giornalieri non devono essere usate nella
sepsi grave e nello shock settico.
Grado A
I.La Proteina C attivata
ricombinante umana (rhAPC)



Proteina endogena con effetti antinfiammatorio,
anticoagulante, fibrinolitico ed antiapoptosico
Trial PROWESS (PCA ricombinante): ↓ mortalità
assoluta per sepsi grave del 6,1% e di quella a 28 giorni
del 19,4%
Bernard et al, NEJM 2001, 10:
699-709
I successivi trial ADDRESS (adulti) e RESOLVE
(bambini) hanno riscontrato pochi benefici e significativi
rischi di sanguinamento (p=0,02)
Abraham et al, NEJM 2005, 353: 1332-41; Nadel t al,
Lancet 2007, 369: 836-43
Raccomandazioni FDA-EMEA per l’uso
di PCA nella sepsi grave

Uso solo in adulti con alto rischio di morte
APACHE II >25 (FDA)
Presenza di MOF (EMEA)

Controindicazione in
bambini
adulti con basso rischio di morte, insufficienza
mono-organo o recente chirurgia maggiore (<1 mese)
Houston & Cuthbertson, Clin Microbiol Infect 2009, 15: 319-24
M. Il controllo della glicemia
Dopo l’iniziale stabilizzazione dei pazienti con sepsi
grave si deve mantenere una glicemia < 150 mg/dl (8.3
mmol/l).
Gli studi che supportano il ruolo del controllo glicemico
hanno usato insulina in infusione continua e glucosio.
Con questo protocollo la glicemia si deve monitorare
frequentemente dopo l’inizio dell’infusione (da
protocollo ogni 30-60’) e regolarmente (ogni 4 h) finché
la glicemia non si è stabilizzata.
N. Sostituzione renale
Intermittent haemodialysis and CVVH
are considered equivalent.
CVVH offer easier management in
haemodynamically unstable patients.
O. La terapia con bicarbonato
La terapia con bicarbonato allo scopo di migliorare
l’emodinamica o di ridurre le richieste di vasopressori
non
è
raccomandata
per
il
trattamento
dell’ipoperfusione con iperlattacidemia con pH > 7.15.
L’effetto della somministrazione di bicarbonato
sull’emodinamica e sulle richieste di vasopressori ad un
basso pH così come gli effetti sull’esito, non sono stati
studiati.
Grado C
P. Profilassi della trombosi venosa
profonda
Tutti i pazienti con sepsi severa dovrebbero
ricevere la profilassi per la Trombosi Venosa
Profonda (TVP), indifferentemente o con piccole
dosi d’eparina non frazionata o con eparine a basso
peso molecolare.
Grado A
P. Profilassi della trombosi venosa
profonda
Per i pazienti settici, che hanno delle
controindicazioni
all’uso
dell’eparina
è
raccomandato l’impiego di sistemi profilattici
meccanici (calze a compressione graduata o
sistemi di compressione intermittente) a meno che
non coesistano vasculopatie periferiche. In pazienti
ad alto rischio, come quelli in sepsi grave e con
storia di TVP è raccomandata una terapia combinata
farmacologia e meccanica.
Grado A
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Antiendotossina
Antimediatori della flogosi
IgM umane HA-1A
Anti-IL 1, 6 e 8, anti-TNF
IgM murine E5
Recettori solubili anti-TNF
Anti-CD14 (recettore)
Antagonista recettore IL-1
Antagonisti degli effettori di Antagonisti bradichinine
danno tissutale
Antagonista recettore PAF
Antiossidanti
(glutatione Inibitori prostaglandine e
ridotto, N-acetilcisteina)
proteinchinasi
Inibitori NO-sintetasi
Pentossifillina
G-CSF, IL-10 e IL-13
Terapia antinfiammatoria della
sepsi grave
Risultati inconcludenti di studi sull’uomo: perché?
1. Il momento per somministrare la terapia è critico
2. Le citochine hanno effetti che si sovrappongono tra
loro, l’endotossinemia è probabilmente transitoria
3. Il blocco della produzione di citochine può inibire
le funzioni immunitarie dell’ospite
4. Pazienti con sistema immunitario integro possono
non beneficiare della terapia antinfiammatoria
5. Nessuno studio su pazienti immunocompromessi
Nuove strategie antinfiammatorie
 Anti-endotossina
(toll-like receptors, eritoran, BPI, rhlattoferrina e rh-ALP, TAK-242, sistemi HELP, vaccini)
 Anti-esotossina (antagonisti dei superantigeni)
 Anti-flogosi (sistemi di filtrazione renale, stimolazione
elettrica n. vago, CytoFab, GTS21, anti-HMGB1, SOCS,
anti-RAGE, agonisti recettore per adenosin-A2A, PPAR-γ
agonisti, tetracicline chimicamente modificate, statine)
 Anti-endotossina ed anti-flogosi: Ig policlonali
 Anti-cascata coagulativa (rTFPI, r-antitrombina, rtrombomodulina) e complementare (anti-C3,anti-C5a-b)
 Anti-apoptosi (inibitori delle caspasi, HAART)
 Agonisti del recettore β per gli estrogeni
LaRosa & Opal, Clin
Chest Med 2008, 29: 735-47
Le statine, mediante il blocco
della sintesi di mevalonato:
riducono l’attività proinfiammatoria dei leucociti
 aumentano la funzionalità delle cellule T-helper
 sopprimono l’espressione degli antigeni maggiori
di istocompatibilità di classe II
 riducono la liberazione di citochine e chemochine
 alterano l’espressione delle molecole d’adesione
 limitano l’attivazione delle cellule endoteliali e
migliorano la funzione endoteliale
 modulano la cascata coagulativa
 mostrano proprietà antiossidanti e antiapoptosiche

Grazie per
l’attenzione!!